LATUDA 37 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x1x37 mg (blis.Al/Al-jednod.bal.)

antikoncepcie alebo na hladinu globulínu, ktorý sa viaže na pohlavné hormóny (SHBG). Lurazidon preto môže byť podávaný súčasne s perorálnou antikoncepciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie je, alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o
použití lurazidonu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinku na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod a postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko
pre ľudí nie je známe. Lurazidon sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné.

Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane lurazidonu) počas tretieho trimestra majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných symptómov, ktoré môžu mať po pôrode rôznu závažnosť a trvanie. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo poruchy prijímania potravy. Novorodenci musia byť preto pozorne monitorovaní.

Laktácia

Lurazidon sa počas laktácie vylučoval do mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa
lurazidon alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dojčenie u žien užívajúcich Latudu sa má zvážiť iba v prípade, že potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali niekoľko účinkov na fertilitu, najmä v súvislosti so zvýšenou hladinou
prolaktínu, ktorý sa nepovažuje za významný pre ľudskú reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lurazidon má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť varovaní v súvislosti s obsluhou nebezpečných strojov vrátane vedenia motorových vozidiel, ak si nie sú úplne istí, či ich lurazidon nežiaduco neovplyvňuje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti liečení na schizofréniu až 52 týždňov
a v postmarketinovom sledovaní sa hodnotila bezpečnosť lurazidonu v dávkach 18,5 - 148 mg. K
najčastejším nežiaducim reakciám (≥ 10 %) patrila akatízia a somnolencia, ktoré boli závislé od dávky až do 111 mg denne.

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie na liek na základe spoločných údajov podľa triedy orgánových
systémov a preferovaného výrazu. Výskyt nežiaducich reakcií na liek hlásených v rámci klinických skúšaní je uvedený v tabuľke podľa frekvencie výskytu. Sú použité tieto výrazy a frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 1

T rieda o rgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáma f rekvencia
Infekcie a nákazy			Nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému				Eozinofília	Leukopénia****, Neutropénia****, Anémia****
Poruchy metabolizmu a výživy		Prírastok hmotnosti	Znížená chuť do jedla, zvýšená hladina glukózy v krvi
Psychické poruchy		Insomnia, agitácia, úzkosť, nepokoj	Nočné mory, katatónia		Samovražedné správanie****, panický atak****, porucha spánku****
Poruchy nervového systému	Akatízia, somnolencia*	Parkinsonizmus**, závraty, dystónia***, dyskinéza	Letargia, dyzartria		Kŕče****
Poruchy oka			Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu					Závrat****
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Tachykardia		Angína****, AV blok prvého stupňa****, bradykardia****
Poruchy ciev			Hypertenzia, hypotenzia, ortostatická hypotenzia, návaly horúčavy, zvýšený krvný tlak
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Nauzea, vracanie, dyspepsia, hypersekrécia slín, sucho v ústach, bolesť v hornej časti brucha, žalúdočný diskomfort	Flatulencia		hnačka****, dysfágia****, gastritída****
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšená hladina alanínaminotransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Hyperhidróza		Vyrážka****, pruritus****, angioedém****
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Stuhnutosť svalov a kostí, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi	Stuhnutosť kĺbov, myalgia, bolesť krku, bolesť chrbta	Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		Zvýšenie kreatinínu v sére	Dyzúria		Zlyhávanie obličiek****

T rieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáma frekvencia
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období					Novorodenenecký syndróm z vysadenia lieku (pozri časť 4.6)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Zvýšená hladina prolaktínu v krvi		Zväčšenie prsníkov****, bolesť prsníkov****, galaktorea****, erektilná dysfunkcia****, amenorea****, dysmenorea****
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava	Porucha chôdze		Náhla smrť zapríčinená základným kardiovaskulárnym ochorením pozorovaná počas klinického vývojového programu****

*Somnolencia zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: hypersomnia, hypersomnolencia, sedácia a somnolencia
**Parkinsonizmus zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: bradykinézia, fenomén ozubeného kolesa, slintanie, extrapyramídová porucha, hypokinézia, stuhnutosť svalov, parkinsonizmus, psychomotorická retardácia a tremor
***Dystónia zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: dystónia, okulogyrická kríza, oromandibulárna dystónia, spazmus
jazyka, tortikolis a trizmus.
****Nežiaduce reakcie na liek v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách fázy 2 a 3; výskyt týchto nežiaducich reakcií je však príliš nízky na odhadnutie frekvencií.

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Udalosti typické pre danú skupinu liekov
Extrapyramídové symptómy (EPS): Výskyt hlásených udalostí spojených s EPS, okrem akatízie a nepokoja v krátkodobých štúdiách kontrolovaných placebom, bol 13,5 % pre jedincov liečených lurazidonom v porovnaní s 5,8 % u jedincov liečených placebom. Výskyt akatízie u jedincov liečených lurazidonom bol 12,9 % v porovnaní s 3,0 % u jedincov liečených placebom.

Dystónia: U citlivých jedincov sa môžu v prvých dňoch liečby vyskytnúť symptómy dystónie a predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín. K dystonickým symptómom patrí: spazmus krčných svalov, ktorý niekedy prechádza do stiahnutia hrdla, ťažkosti pri prehĺtaní, ťažkosti pri dýchaní a/alebo protrúzia jazyka. Zatiaľ čo tieto symptómy sa môžu vyskytnúť pri nízkych dávkach, vyskytujú sa častejšie a s väčšou závažnosťou a silou pri vyšších dávkach antipsychotických liekov prvej generácie. Zvýšené riziko akútnej dystónie sa pozoruje u mužov a v mladších vekových skupinách.

Venózny tromboembolizmus: Pri použití antipsychotických liekov boli hlásené prípady venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov trombózy hlbokých žíl neznámej frekvencie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Manažment predávkovania

Pre lurazidon nie je k dispozícii žiadne špecifické  antidotum, preto sa má použiť vhodná podporná
liečba a vyžaduje sa pozorný lekársky dohľad a monitorovanie až do zotavenia pacienta. Ihneď je potrebné  začať s kardiovaskulárnym monitorovaním vrátane pokračujúceho
elektrokardiografického monitorovania na možné arytmie. Ak sa podáva antiarytmická liečba, disopyramid, prokaínamid a chinidín, je spojená s teoretickým rizikom predĺženia intervalu QT u pacientov s akútnym predávkovaním lurazidonom. Alfa-blokačné vlastnosti bretýlia by mohli posilniť
účinok lurazidonu, čo by viedlo k problematickej hypotenzii.

Hypotenzia a cirkulačný kolaps sa majú liečiť vhodnými opatreniami. Nemá sa používať adrenalín alebo dopamín, ani iné sympatomimetiká s beta-agonistickým účinkom, keďže beta-stimulácia môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej lurazidonom. V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholinergické lieky.

Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak pacient nie je pri vedomí) a podávanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom.

Možná otupenosť, záchvaty alebo dystonická reakcia hlavy a krku po predávkovaní môžu pri indukovanej eméze spôsobiť riziko vdýchnutia zvratkov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, antipsychotiká. ATC kód: N05AE05

Mechanizmus účinku

Lurazidon je selektívny blokátor účinku dopamínu a monoamínu. Lurazidon sa silno viaže
na dopamínové D2-receptory a sérotonínové 5-HT2A- a 5-HT7-receptory s vysokou väzbovou
afinitou 0,994, 0,47, respektíve 0,495 nM. Blokuje tiež α2c-adrenergické receptory a α2a-adrenergické receptory s väzbovou afinitou 10,8, respektíve 40,7 nM. Lurazidon prejavuje tiež čiastočný agonizmus
na receptore 5HT-1A s väzbovou afinitou 6,38 nM. Lurazidon sa neviaže na cholinergické ani
muskarínové receptory.

Mechanizmus účinku vedľajšieho aktívneho metabolitu lurazidonu ID-14283 je podobný ako mechanizmus účinku lurazidonu.

Podávanie lurazidonu v rozsahu od 9 do 74 mg (10-80 mg lurazidóniumchloridu) zdravým jedincom viedlo v závislosti od dávky k zníženiu väzby 11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3 vo výbežku, putamene a prednej stene prúžkovaného telesa, zistenej pozitrónovou emisnou tomografiou.

Farmakodynamické účinky

V hlavných klinických štúdiách zameraných na účinnosť sa lurazidon podával v dávkach 37-148 mg
(čo zodpovedá 40 – 160 mg lurazidóniumchloridu).

Klinická účinnosť
Účinnosť lurazidonu pri liečbe schizofrénie sa preukázala v piatich multicentrických dvojito zaslepených 6-týždňových skúšaní kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili pacienti spĺňajúci
kritériá pre schizofréniu podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, štvrté vydanie
(DSM-IV). V týchto piatich skúšaniach sa použili rôzne dávky lurazidonu, od 37 do 148 mg lurazidonu (čo zodpovedá 40 až 160 mg lurazidóniumchloridu) raz denne. V krátkodobých skúšaniach

bol primárny koncový ukazovateľ účinnosti definovaný ako priemerná zmena v celkovom skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS) schváleného viaczložkového zoznamu zloženého z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych symptómov, negatívnych symptómov, dezorganizovaných myšlienok, nekontrolovanej hostility/excitácie a úzkosti/depresie od začiatku do 6. týždňa. V štúdiách fázy 3 sa preukázalo, že lurazidon je účinnejší ako placebo (pozri tabuľku 2). Lurazidon sa preukázal ako významne odlišný od placeba už od 4. dňa. Lurazidon bol tiež účinnejší ako placebo na definovanej stupnici klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S) pre sekundárny koncový ukazovateľ. Účinnosť sa potvrdila aj na základe sekundárnej analýzy rekcie na liečbu (definovanej ako ≥ 30 % pokles celkového skóre PANSS oproti začiatku).

Tabuľka2
Štúdie schizofrénie: Celkové skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu
(PANSS) – zmena od začiatku do 6. týždňa - MMRM pre štúdie D1050229, D1050231 a D1050233: Populácia celého analyzovaného súboru

Štatistika štúdie	Placebo	Dávka lurazidonu (b) (c)				Aktívna kontrola (a)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Štúdia D1050229 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=124 96,8 (11,1) -17,0 (1,8) -- --	N=121 96,5 (11,6) -19,2 (1,7) -2,1 (2,5) 0,591	N=118 96,0 (10,8) -23,4 (1,8) -6,4 (2,5) 0,034	N=123 96,0 (9,7) -20,5 (1,8) -3,5 (2,5) 0,391	-- -- -- -- --	-- -- -- -- --
Štúdia D1050231 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=114 95,8 (10,8) -16,0 (2,1) -- --	N=118 96,6 (10,7) -25,7 (2,0) -9,7 (2,9) 0,002	-- -- -- -- --	N=118 97,9 (11,3) -23,6 (2,1) -7,5 (3,0) 0,022	-- -- -- -- --	N=121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9) -12,6 (2,8) <0,001
Štúdia D1050233 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=120 96,6 (10,2) -10,3 (1,8) -- --	-- -- -- -- --	N=125 97,7 (9,7) -22,2 (1,8) -11,9 (2,6) <0,001	-- -- -- -- --	N=121 97,9 (11,8) -26,5 (1,8) -16,2 (2,5) <0,001	N=116 97,7 (10,2) -27,8 (1,8) -17,5 (2,6) <0,001

(a) Olanzapín 15 mg v štúdii D1050231, quetiapin s predĺženým uvoľňovaním (XR) 600 mg v štúdii D1050233.
N je počet jedincov na modelový odhad.
(b) p-hodnoty pre lurazidon v porovnaní s placebom boli upravené pre početné porovnania. p-hodnoty pre olanzapín a quetiapin XR v porovnaní s placebom neboli upravované.
(c) Dávky lurazidonu 37, 74, 111 a 148 mg sú ekvivalentné s dávkami 40, 80, 120 a 160 mg lurazidóniumchloridu
V krátkodobých štúdiách nebola pozorovaná žiadna konzistentná dávkovo závislá korelácia. Dlhodobá účinnosť lurazidonu pri udržiavacej liečbe (37 až 148 mg lurazidonu raz denne (čo
zodpovedá 40 - 120 mg lurazidóniumchloridu)) sa preukázala v 12-mesačnom skúšaní podobnej účinnosti s použitím quetiapinu s predĺženým uvoľňovaním (XR) (200 až 800 mg raz denne). Lurazidon bol noninferiórny ku quetiapínu XR, pokiaľ ide o čas do relapsu schizofrénie. Pokiaľ ide o telesnú hmotnosť a index telesnej hmotnosti (priemer (SD), lurazidón spôsobil od začiatku do 12. mesiaca malé zvýšenie: 0,73 (3,36) kg, respektíve 0,28 (1,17) kg/m2) v porovnaní s quetiapínom XR (1,23 (4,56) kg, respektíve 0,45 (1,63) kg/m2). Lurazidon mal celkovo zanedbateľný vplyv na hmotnosť a iné metabolické parametre vrátane hladiny celkového cholesterolu, triglyceridov a glukózy.

V dlhodobej bezpečnostnej štúdii boli klinicky stabilní pacienti liečení lurazidonom o dávke
37-111 mg (čo zodpovedá 40-120 mg lurazidóniumchloridu) alebo risperidónom 2-6 mg. V tejto štúdii bola miera recidívy po dobu 12 mesiacov 20 % pre lurazidon a 16 % pre risperidon. Tento rozdiel sa priblížil, ale nedosiahol štatistickú významnosť.

V dlhodobých štúdiách zameraných na zhodnotenie trvania účinku bol lurazidon pri udržiavacej liečbe symptómov a oddialenia relapsov schizofrénie účinnejší ako placebo. Po preliečení akútnych epizód
a stabilizácii minimálne po dobu 12 týždňov, boli pacienti následne randomizovaní v dvojito zaslepenej štúdii, pričom pokračovali buď v užívaní lurazidonu alebo placeba, až pokým sa u nich neobjavili príznaky relapsu schizofrénie. Primárne údaje o čase do objavenia relapsu, pri ktorom sa
u pacientov neobjavila recidíva boli cenzúrované v čase vyhodnotenia, pacienti užívajúci lurazidon vykazovali významne dlhší čas do objavenia sa relapsu v porovaní s pacientami, ktorí užívali placebo (p=0,039). Test pravdepodobnosti podľa Kaplan-Meiera preukázal výskyt relapsu pre lurazidon v 28
týždni 42,2 % a pre placebo 51,2 % . Pravdepodobnosť všetkých príčin prerušenia v 28-týždni bola
58,2 % pre lurazidon a 69,9 % pre placebo (p=0,072).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií lurazidonu v jednej
alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so schizofréniou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lurazidon dosahuje maximálnu sérovú koncentráciu približne do 1-3 hodín.

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla sa priemerné hodnoty Cmax a AUC lurazidonu zvýšili približne 2- až
3-násobne, respektíve 1,5- až 2-násobne, keď sa lurazidon podával spolu s jedlom v porovnaní s
hladinami pozorovanými v podmienkach užívania lieku nalačno.

Distribúcia

Po podaní 37 mg lurazidonu (čo zodpovedá 40 mg lurazidóniumchloridu) bol priemerný približný
distribučný objem 6000 l. Lurazidon sa silne viaže (~99 %) na sérové proteíny.

Biotransformácia

Lurazidon sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. K hlavným biotransformačným dráham
patrí oxidatívna N-dealkylácia, hydroxylácia norbornánového kruhu a S-oxidácia.

Lurazidon sa metabolizuje na dva aktívne metabolity (ID-14283 a ID-14326) a dva neaktívne metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurazidonu a jeho metabolitom ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 zodpovedá približne 11,4; 4,1; 0,4; 24, respektíve 11 % sérovej rádioaktivity.

Aktívny metabolit ID-14283 je metabolizovaný hlavne prostredníctvom enzýmov CYP 3A4. Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 vzhľadom na svoje farmakodynamické účinky ovplyvňujú dopamínové a serotonínové receptory.

Na základe štúdií in vitro lurazidon nie je substrátom enzýmov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1.

Lurazidon je in vitro substrátom.efluxných transportérov P-gp a BCRP. Lurazidon nepodlieha aktívnemu transportu a vychytávaniu prostredníctvom transportérov OATP1B1 alebo OATP1B3.

Lurazidon je inhibítorom P-gp, BCRP a OCT1 in vitro (pozri časť 4.5). Nepredpokladá sa, že lurazidon bude mať klinicky významný inhibičný vplyv na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K alebo BSEP založený na in vitro údajoch..

Eliminácia

Polčas eliminácie po podaní lurazidonu bol 20-40 hodín. Po perorálnom podaní rádioaktívne
označenej dávky sa približne 67 % dávky vylúčilo stolicou a 19 % močom. Moč obsahoval zvyčajne niekoľko metabolitov s minimálnou renálnou exkréciou materskej zlúčeniny.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lurazidonu je úmerná dávke v celkovom dennom dávkovom rozsahu 18,5 mg až
148 mg (čo zodpovedá 20 až 160 mg lurazidóniumchloridu). Koncentrácie lurazidonu v rovnovážnom stave sa dosiahnu do 7 dní po začatí liečby lurazidonom.

Farmakokinetika v osobitných skupináchpacientov:


Starší pacienti
Od zdravých ľudí ≥ 65rokov sa získali obmedzené údaje. Zo získaných údajov vyplýva podobná expozícia ako v prípade pacientov < 65 rokov. Zvýšenie expozície u starších pacientov sa však môže predpokladať u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Poškodenie pečene
Sérové koncentrácie lurazidonu sú zvýšené u zdravých ľudí s poruchou funkcie pečene triedy A, B a C
podľa Childa-Pugha so zvýšením expozície 1,5-násobne, 1,7-násobne, respektíve 3-násobne.

Poškodenie obličiek
Sérové koncentrácie lurazidonu sú zvýšené u zdravých ľudí s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek so zvýšením expozície 1,5-násobne, 1,9-násobne, respektíve 2,0-násobne.
Pacienti s ESRD (CrCl<15 ml/min.) sa neskúmali.

Pohlavie
U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidonu medzi pohlaviami na základe farmakokinetickej analýzy populácií.

Rasa
U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidonu na základe farmakokinetickej analýzy populácií. Zistilo sa, že jedinci z Ázie majú
1,5-násobne zvýšenú expozíciu lurazidonu v porovnaní s belochmi.

Fajčenie
Na základe štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové enzýmy, lurazidon nebol substrátom CYP1A2; fajčenie by preto nemalo ovplyvniť farmakokinetiku lurazidonu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavné zistenia v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní lurazidonu zahŕňali endokrinné zmeny sprostredkované centrálne, ktoré vyplývali zo zvýšenia sérovej hladiny prolaktínu u potkanov, psov a opíc. Vysoké sérové hladiny prolaktínu v dlhodobých štúdiách po opakovanom podávaní u potkaních samíc boli spojené s účinkom na kosti, nadobličky a tkanivá reprodukčného systému. V dlhodobých štúdiách po opakovanom podávaní lieku psom boli vysoké sérové hladiny prolaktínu spojené s účinkom na tkanivá reprodukčného systému samcov a samíc.

U potkanov nemal lurazidon žiadny vplyv na reprodukciu samcov ani samíc pri perorálnych dávkach
150 a 0,1 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, alebo na embryonálny vývin v rannom štádiu pri perorálnej dávke 15 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu.

Štúdia fertility na potkaních samiciach preukázala predĺžený estrálny cyklus a oneskorenú kopuláciu pri dávke ≥ 1,5 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, zatiaľ čo ukazovatele kopulácie a fertility a počet žltých teliesok, implantácií a živých plodov boli pri dávke 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu znížené. Tieto účinky boli zapríčinené hyperprolaktinémiou po liečbe lurazidonom ovplyvňujúcej estrálny cyklus a kopulačné správanie, ako aj zachovanie žltého telieska u potkaních samíc, čo viedlo k zníženému počtu implantácií a živých plodov. Tieto účinky spojené s prolaktínom sa nepovažujú za významné pre ľudskú reprodukciu.

Podanie jednej dávky 10 mg/kg lurazidóniumchloridu brezivým potkanom viedlo k fetálnej expozícii. V štúdii skúmajúcej rozsah dávok u brezivých potkanov dávka 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu zapríčinila spomalenie rastu plodu bez príznakov teratogenity. Lurazidon nebol teratogénny u potkanov ani králikov pri podobnej alebo nižšej expozícii ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí ( 148 mg lurazidonu, čo zodpovedá 160 mg lurazidóniumchloridu).

Lurazidon sa vylučoval počas laktácie do mlieka potkanov.

Lurazidon nebol genotoxický počas testovania. V štúdiách karcinogenity na myšiach a potkanoch sa pozorovali tumory v prsnej žľaze a/alebo hypofýze, ktoré boli s najväčšou pravdepodobnosťou zapríčinené zvýšenou hladinou prolaktínu v krvi. Tieto zistenia sú bežné u hlodavcov liečených antipsychotickými liekmi s účinkom zablokovania dopamínového receptora D2 a považujú sa za špecifické pre hlodavcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro
Manitol (E 421), Preželatinizovaný škrob,
Sodná soľ kroskarmelózy (E468), Hypromelóza 2910 (E 464), Magnéziumstearát (E 470b).

Obaltablety
Hypromelóza 2910 (E 464), Oxid titaničitý (E 171),
Makrogol 8000, Karnaubský vosk (E 903).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky obsahujú 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 alebo 98 x 1 tabliet v hliníkových blistroch/hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/913/001-007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Latuda 37 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje lurazidóniumchlorid, čo zodpovedá 37,2 mg lurazidonu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Latuda 37 mg: filmom obalené tablety: biele až sivobiele filmom obalené okrúhle 8 mm tablety s vyrazeným nápisom ‘LB’



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Latuda je indikovaná na liečbu schizofrénie u dospelých vo veku 18 rokov a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka lurazidonu je 37 mg raz denne. Nie je potrebná počiatočná titrácia dávky.
Liek je účinný v dávkovom rozsahu 37 až 148 mg raz denne. Zvýšenie dávky má byť založené na úsudku lekára a pozorovanej klinickej reakcii. Maximálna denná dávka nemá prekročiť 148 mg.

Pacienti, ktorí užívajú dávky vyššie ako 111 mg raz denne a prerušili svoju liečbu na dobu dlhšiu ako
3 dni, musia byť opätovne nastavení na užívanie dávky 111 mg raz denne a optimálna dávka musí byť u nich opätovne vytitrovaná. Pri všetkých ostatných dávkovaniach môžu pacienti začať užívať ich predchádzajúcu dávku bez opätovného nastavenia.

Starší pacienti
Odporúčania týkajúce sa dávkovania u starších pacientov s normálnou funkciou obličiek
(CrCl ≥ 80 ml/min.) sú rovnaké ako u dospelých s normálnou funkciou obličiek. Keďže však starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, môže byť potrebná úprava dávky podľa stavu funkcie obličiek (pozri nižšie Porucha funkcie obličiek).

U starších ľudí liečených vyššími dávkami lurazidonu sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u starších ľudí liečených Latudou 148 mg. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov vo veku 65 rokov a viac s vyššími dávkami Latudy.

Poškodenie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky lurazidonu.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) ≥ 30 a
< 50 ml/min.) so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL > 15 a < 30 ml/min.) a s ochorením obličiek v poslednom štádiu (ESRD) (CrCl < 15 ml/min.) sa odporúča úvodná dávka 18,5 mg a maximálna dávka nemá prekročiť 74 mg raz denne. Latuda sa nemá používať u pacientov s ESRD, ak potenciálne prínosy neprevyšujú potenciálne riziká. V prípade, že sa liek použije u pacientov s ESRD, je doporučené klinické monitorovanie.

Poškodenie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky lurazidonu.
Úprava dávky sa odporúča v prípade pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B
podľa Childa-Pugha) a so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Odporúčaná úvodná dávka je 18,5 mg. Maximálna denná dávka u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 74 mg a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 37 mg jedenkrát denne.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lurazidonu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Úprava dávky vzhľadom na interakcie
Odporúčaná úvodná dávka je 18,5 mg a maximálna dávka lurazidonu nemá prekročiť 74 mg jedenkrát denne v kombinácii so stredne silnými inhibítormi CYP3A4. Úprava dávky lurazidonu môže byť
potrebná, keď sa liek kombinuje s miernymi a stredne silnými induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5). Pre silné inhibítory a induktory CYP3A4, pozri časť 4.3.

Prechod na iný antipsychotický liek
Pri prechode na iný, vhodnejší  antipsychotický liek, je potrebný dohľad klinického lekára vzhľadom na odlišné farmakodynamické a farmakokinetické profily antipsychotických liekov.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety Latuda sú určené na perorálne použitie a užívajú sa raz denne spolu s jedlom.
Ak sa liek užíva bez jedla, predpokladá sa, že expozícia lurazidonu bude významne nižšia v porovnaní s užívaním lieku spolu s jedlom (pozri časť 5.2).

Tablety Latudy je potrebné prehltnúť celé, aby pacient necítil ich horkú chuť. Tablety Latudy sa majú užívať každý deň v rovnakom čase, čo pomôže k správnemu dodržiavaniu liečby .

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) a silných induktorov CYP3A4 (napr.kabamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) (pozri časť
4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zlepšenie klinického stavu pacienta počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až niekoľko týždňov. Pacienti musia byť počas tohto obdobia pozorne sledovaní.

Samovražednésprávanie
Pre psychotické choroby je typický výskyt samovražedného správania a v niektorých prípadoch často po začatí antipsychotickej liečby alebo pri prechode na iný antipsychotický liek. Pri antipsychotickej liečbe je potrebný pozorný dohľad nad vysokorizikovými pacientmi.

Parkinsonova choroba
U pacientov s Parkinsonovou chorobou  môžu predpísané antipsychotické lieky zhoršiť základné symptómy parkinsonizmu. Preto lekári musia pri predpisovaní Latudy pacientom s Parkinsonovou chorobou zvážiť riziká v porovnaní s prínosmi.

Extrapyramídovésymptómy(EPS)
Lieky s antagonistickými vlastnosťami na dopamínové receptory vyvolávajú extrapyramídové nežiaduce reakcie vrátane rigidity, tremoru, maskovitej tváre, dystónií, slintania, ovisnutého držania
tela a abnormálnej chôdze. V klinických štúdiách kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili
dospelí pacienti so schizofréniou, bol pozorovaný zvýšený výskyt EPS po liečbe lurazidonom v porovnaní s placebom.

Tardívnadyskinéza
Lieky s antagonistickými vlastnosťami na dopamínové receptory vyvolávajú indukciu tardívnej dyskinézy charakterizovanej rytmickými mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík vrátane lurazidónu.

Kardiovaskulárneporuchy/predĺženieintervaluQT
Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní lurazidonu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženia intervalu QT, hypokalémiou a pri súbežnom použití s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú interval QT.

Záchvaty
Lurazidon treba používať opatrne u pacientov s anamnézou záchvatov alebo s inými stavmi, ktoré potenciálne znižujú prah záchvatov.

Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
Bol hlásený výskyt neuroleptického malígneho syndróm pri používaní antipsychotík charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, zmenou vedomia a zvýšenou sérovou hladinou kreatínfosfokinázy. K ďalším príznakom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. V tomto prípade sa majú vysadiť všetky antipsychotiká vrátane lurazidonu.

Staršípacientisdemenciou
Lurazidon sa neskúmal u starších pacientov s demenciou.

Celkovámortalita
V metaanalýze zo 17 kontrolovaných klinických skúšaní mali starší pacienti s demenciou liečení
inými atypickými antipsychotikami vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a quetiapínu zvýšené riziko mortality v porovnaní s placebom.

Cerebrovaskulárnapríhoda
V randomizovaných klinických skúšaniach kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili pacienti s  demenciou sa používali niektoré atypické antipsychotiká vrátane risperidónu, aripiprazolu a
olanzapínu, bolo pozorované približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nemôže vylúčiť u iných antipsychotík alebo iných skupín pacientov. Lurazidon sa má používať opatrne u starších pacientov s
demenciou, u ktorých môže nastať zvýšené riziko mŕtvice.

Venóznytromboembolizmus
Pri antipsychotických liekoch boli hlásené prípady venózneho tromboembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často zvýšené riziko pre vznik VTE, všetky možné rizikové faktory pre vznik VTE musia byť identifikované pred liečbou a počas liečby lurazidonom a je potrebné zaviesť preventívne opatrenia.

Hyperprolaktinémia
Lurazidon zvyšuje hladinu prolaktínu antagonizmom dopamínových receptorov D2.

Prírastok hmotnosti
Pri používaní atypických antipsychotík bol pozorovaný prírastok hmotnosti. Odporúča sa klinické sledovanie hmotnosti.

Hyperglykémia
Počas  klinických skúšaní boli hlásené zriedkavé prípady nežiaducich reakcií súvisiacich s glukózou, napr. zvýšenie hladiny glukózy v krvi. U diabetických pacientov a pacientov s rizikom vzniku
ochorenia diabetes mellitus sa odporúča príslušné klinické monitorovanie.

Ortostatickáhypotenzia/synkopa
Lurazidon môže zapríčiniť ortostatickú hypotenziu pravdepodobne v dôsledku antagonizmu adrenergických receptorov α1. U pacientov so zvýšeným rizikom hypotenzie je potrebné zvážiť
monitorovanie ortostatických vitálnych funkcií.

Poškodenieobličiek
Úprava dávky sa odporúča u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s ESRD. Použitie lieku sa neskúmalo u pacientov s ESRD, a preto sa lurazidon nemá používať u týchto pacientov, ak potenciálne prínosy neprevyšujú potenciálne riziká. Ak sa liek použije u pacientov s ESRD, odporúča sa klinické monitorovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poškodeniepečene
U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B a C podľa Childa-Pugha) sa odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2 a 5.2). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Interakciasgrepfruitovoušťavou
Počas liečby lurazidonom sa neodporúča piť grapefruitový džús (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Vzhľadom na primárny účinok lurazidonu na centrálny nervový systém sa má lurazidon používať
opatrne v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a alkoholom.

Opatrnosť sa odporúča, keď sa lurazidon používa spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, ako sú napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré
antimalariká (napr. meflochin).

Farmakokinetické interakcie

Súčasné podávanie lurazidonu s grapefruitovým džúsom sa nehodnotilo. Grapefruitový džús inhibuje
enzýmy CYP 3A4 a môže zvýšiť sérovú koncentráciu lurazidonu. Počas liečby lurazidonom sa neodporúča piť grapefruitový džús.

Potenciál iných liekovovplyvňovaťlurazidon

Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 vzhľadom na svoje farmakodynamické účinky
ovplyvňujú dopamínové a serotonínové receptory. Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4.

Inhibítory CYP3A4
Lurazidon je kontraindikovaný so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir,
sachinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie lurazidonu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo k 6 až
9-násobnému zvýšeniu expozície lurazidonu a jeho aktívneho metabolitu ID-14283.

Súčasné podávanie lurazidonu s liekmi, ktoré stredne inhibujú CYP3A4 (napr. diltiazem, erytromycín, flukonazol, verapamil) môže zvýšiť expozíciu lurazidonu. U stredne silných inhibítorov CYP3A4 sa odhaduje 2 až 5-násobné zvýšenie expozície substrátov CYP3A4.

Súčasné podávanie lurazidonu a diltiazemu (lieková forma s postupným uvoľňovaním), stredne silného inhibítora enzýmov CYP3A4, vedie k 2,2 až 2,4 násobnému zvýšeniu expozície lurazidonu
aID-14283 (pozri časť 4.2) Použitie diltiazemu v liekovej forme s okamžitým ovoľňovaním môže mať za následok zvýšenie expozície lurazidonu.

Induktory CYP3A4
Lurazidon je kontraindikovaný so silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie lurazidonu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, môže 6-násobne znížiť expozíciu lurazidonu.

Dá sa predpokladať, že súčasné podávanie lurazidonu s miernymi (napr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizón, rufinamid) alebo so stredne silnými (napr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktormi CYP3A4 viac ako 2-násobne zníži expozíciu lurazidonu až na 2 týždne po vysadení miernych alebo stredne silných induktorov CYP3A4.

Pri súčasnom podávaní lurazidonu a miernych alebo stredne silných induktorov CYP3A4 je potrebné účinok lurazidonu starostlivo monitorovať a môže byť potrebná aj úprava dávkovania.

Transportéry
Lurazidon je substrátom P-gp a BCRP in vitro a in vivo je význam tohto javu nejasný. Súčasné podávanie lurazidonu s P-gp a BCRP inhibítormi môže zvýšiť expozíciu lurazidónu.

Potenciál lurazidonu ovplyvňovaťinélieky

Súčasné podávanie lurazidonu s midazolamom, citlivým substrátom CYP3A4, viedlo k viac
ako 1,5-násobnému zvýšeniu expozície midazolamu. Monitorovanie sa odporúča, keď sa lurazidon podáva súčasne so substrátmi CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. s astemizolom, terfenadínom, cisapridom, pimozidom, chinidínom, bepridilom alebo ergotovými
alkaloidmi [s ergotamínom, dihydroergotamínom]).

Súčasné podávanie lurazidonu s digoxínom (substrátom proteínu P-gp) nezvýšilo expozíciu digoxínu; len málo sa zvýšila hodnota Cmax (1,3-násobne), a preto sa predpokladá, že lurazidon môže byť súčasne podávaný s  digoxínom. Lurazidon je inhibítor in vitro efluxného transportéra P-gp a jeho klinický význam na inhibíciu črevného proteínu P-gp nemožno vylúčiť. Súčasné podávanie P-gp substrátu dabigatranetexilátu môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncetrácií dabigatranu.

Lurazidon je inhibítor in vitro efluxného transportéra BCRP a jeho klinický význam na inhibíciu črevného BCRP nemožno vylúčiť. Súčasné podávanie BCRP substrátu môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov

Pri súčasnom podávaní lurazidonu s lítiom má lítium klinicky zanedbateľný vplyv na farmakokinetiku lurazidonu, a preto nie je potrebné upraviť dávkovanie lurazidonu. Lurazidon nemá vplyv na koncentráciu lítia.

Z klinickej štúdie liekových interakcií zameranej na vplyv súčasného podávania lurazidonu u pacientiek užívajúcich perorálnu kombinovanú antikoncepciu vrátane norgestimátu a etinylestradiolu vyplýva, že lurazidon nemá klinicky alebo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku

antikoncepcie alebo na hladinu globulínu, ktorý sa viaže na pohlavné hormóny (SHBG). Lurazidon preto môže byť podávaný súčasne s perorálnou antikoncepciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie je, alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o
použití lurazidonu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinku na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod a postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko
pre ľudí nie je známe. Lurazidon sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné.

Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane lurazidonu) počas tretieho trimestra majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných symptómov, ktoré môžu mať po pôrode rôznu závažnosť a trvanie. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo poruchy prijímania potravy. Novorodenci musia byť preto pozorne monitorovaní.

Laktácia

Lurazidon sa počas laktácie vylučoval do mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa
lurazidon alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dojčenie u žien užívajúcich Latudu sa má zvážiť iba v prípade, že potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali niekoľko účinkov na fertilitu, najmä v súvislosti so zvýšenou hladinou
prolaktínu, ktorý sa nepovažuje za významný pre ľudskú reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lurazidon má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť varovaní v súvislosti s obsluhou nebezpečných strojov vrátane vedenia motorových vozidiel, ak si nie sú úplne istí, či ich lurazidon nežiaduco neovplyvňuje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti liečení na schizofréniu až 52 týždňov
a v postmarketinovom sledovaní sa hodnotila bezpečnosť lurazidonu v dávkach 18,5 - 148 mg. K
najčastejším nežiaducim reakciám (≥ 10 %) patrila akatízia a somnolencia, ktoré boli závislé od dávky až do 111 mg denne.

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie na liek na základe spoločných údajov podľa triedy orgánových
systémov a preferovaného výrazu. Výskyt nežiaducich reakcií na liek hlásených v rámci klinických skúšaní je uvedený v tabuľke podľa frekvencie výskytu. Sú použité tieto výrazy a frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 1

T rieda o rgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáma f rekvencia
Infekcie a nákazy			Nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému				Eozinofília	Leukopénia****, Neutropénia****, Anémia****
Poruchy metabolizmu a výživy		Prírastok hmotnosti	Znížená chuť do jedla, zvýšená hladina glukózy v krvi
Psychické poruchy		Insomnia, agitácia, úzkosť, nepokoj	Nočné mory, katatónia		Samovražedné správanie****, panický atak****, porucha spánku****
Poruchy nervového systému	Akatízia, somnolencia*	Parkinsonizmus**, závraty, dystónia***, dyskinéza	Letargia, dyzartria		Kŕče****
Poruchy oka			Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu					Závrat****
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Tachykardia		Angína****, AV blok prvého stupňa****, bradykardia****
Poruchy ciev			Hypertenzia, hypotenzia, ortostatická hypotenzia, návaly horúčavy, zvýšený krvný tlak
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Nauzea, vracanie, dyspepsia, hypersekrécia slín, sucho v ústach, bolesť v hornej časti brucha, žalúdočný diskomfort	Flatulencia		hnačka****, dysfágia****, gastritída****
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšená hladina alanínaminotransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Hyperhidróza		Vyrážka****, pruritus****, angioedém****
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Stuhnutosť svalov a kostí, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi	Stuhnutosť kĺbov, myalgia, bolesť krku, bolesť chrbta	Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		Zvýšenie kreatinínu v sére	Dyzúria		Zlyhávanie obličiek****

T rieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáma frekvencia
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období					Novorodenenecký syndróm z vysadenia lieku (pozri časť 4.6)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Zvýšená hladina prolaktínu v krvi		Zväčšenie prsníkov****, bolesť prsníkov****, galaktorea****, erektilná dysfunkcia****, amenorea****, dysmenorea****
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava	Porucha chôdze		Náhla smrť zapríčinená základným kardiovaskulárnym ochorením pozorovaná počas klinického vývojového programu****

*Somnolencia zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: hypersomnia, hypersomnolencia, sedácia a somnolencia
**Parkinsonizmus zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: bradykinézia, fenomén ozubeného kolesa, slintanie, extrapyramídová porucha, hypokinézia, stuhnutosť svalov, parkinsonizmus, psychomotorická retardácia a tremor
***Dystónia zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: dystónia, okulogyrická kríza, oromandibulárna dystónia, spazmus
jazyka, tortikolis a trizmus.
****Nežiaduce reakcie na liek v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách fázy 2 a 3; výskyt týchto nežiaducich reakcií je však príliš nízky na odhadnutie frekvencií.

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Udalosti typické pre danú skupinu liekov
Extrapyramídové symptómy (EPS): Výskyt hlásených udalostí spojených s EPS, okrem akatízie a nepokoja v krátkodobých štúdiách kontrolovaných placebom, bol 13,5 % pre jedincov liečených lurazidonom v porovnaní s 5,8 % u jedincov liečených placebom. Výskyt akatízie u jedincov liečených lurazidonom bol 12,9 % v porovnaní s 3,0 % u jedincov liečených placebom.

Dystónia: U citlivých jedincov sa môžu v prvých dňoch liečby vyskytnúť symptómy dystónie a predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín. K dystonickým symptómom patrí: spazmus krčných svalov, ktorý niekedy prechádza do stiahnutia hrdla, ťažkosti pri prehĺtaní, ťažkosti pri dýchaní a/alebo protrúzia jazyka. Zatiaľ čo tieto symptómy sa môžu vyskytnúť pri nízkych dávkach, vyskytujú sa častejšie a s väčšou závažnosťou a silou pri vyšších dávkach antipsychotických liekov prvej generácie. Zvýšené riziko akútnej dystónie sa pozoruje u mužov a v mladších vekových skupinách.

Venózny tromboembolizmus: Pri použití antipsychotických liekov boli hlásené prípady venózneho tromboembolizmu, vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov trombózy hlbokých žíl neznámej frekvencie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Manažment predávkovania

Pre lurazidon nie je k dispozícii žiadne špecifické  antidotum, preto sa má použiť vhodná podporná
liečba a vyžaduje sa pozorný lekársky dohľad a monitorovanie až do zotavenia pacienta. Ihneď je potrebné  začať s kardiovaskulárnym monitorovaním vrátane pokračujúceho
elektrokardiografického monitorovania na možné arytmie. Ak sa podáva antiarytmická liečba, disopyramid, prokaínamid a chinidín, je spojená s teoretickým rizikom predĺženia intervalu QT u pacientov s akútnym predávkovaním lurazidonom. Alfa-blokačné vlastnosti bretýlia by mohli posilniť
účinok lurazidonu, čo by viedlo k problematickej hypotenzii.

Hypotenzia a cirkulačný kolaps sa majú liečiť vhodnými opatreniami. Nemá sa používať adrenalín alebo dopamín, ani iné sympatomimetiká s beta-agonistickým účinkom, keďže beta-stimulácia môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej lurazidonom. V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholinergické lieky.

Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak pacient nie je pri vedomí) a podávanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom.

Možná otupenosť, záchvaty alebo dystonická reakcia hlavy a krku po predávkovaní môžu pri indukovanej eméze spôsobiť riziko vdýchnutia zvratkov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, antipsychotiká. ATC kód: N05AE05

Mechanizmus účinku

Lurazidon je selektívny blokátor účinku dopamínu a monoamínu. Lurazidon sa silno viaže
na dopamínové D2-receptory a sérotonínové 5-HT2A- a 5-HT7-receptory s vysokou väzbovou
afinitou 0,994, 0,47, respektíve 0,495 nM. Blokuje tiež α2c-adrenergické receptory a α2a-adrenergické receptory s väzbovou afinitou 10,8, respektíve 40,7 nM. Lurazidon prejavuje tiež čiastočný agonizmus
na receptore 5HT-1A s väzbovou afinitou 6,38 nM. Lurazidon sa neviaže na cholinergické ani
muskarínové receptory.

Mechanizmus účinku vedľajšieho aktívneho metabolitu lurazidonu ID-14283 je podobný ako mechanizmus účinku lurazidonu.

Podávanie lurazidonu v rozsahu od 9 do 74 mg (10-80 mg lurazidóniumchloridu) zdravým jedincom viedlo v závislosti od dávky k zníženiu väzby 11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3 vo výbežku, putamene a prednej stene prúžkovaného telesa, zistenej pozitrónovou emisnou tomografiou.

Farmakodynamické účinky

V hlavných klinických štúdiách zameraných na účinnosť sa lurazidon podával v dávkach 37-148 mg
(čo zodpovedá 40 – 160 mg lurazidóniumchloridu).

Klinická účinnosť
Účinnosť lurazidonu pri liečbe schizofrénie sa preukázala v piatich multicentrických dvojito zaslepených 6-týždňových skúšaní kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili pacienti spĺňajúci
kritériá pre schizofréniu podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, štvrté vydanie
(DSM-IV). V týchto piatich skúšaniach sa použili rôzne dávky lurazidonu, od 37 do 148 mg lurazidonu (čo zodpovedá 40 až 160 mg lurazidóniumchloridu) raz denne. V krátkodobých skúšaniach

bol primárny koncový ukazovateľ účinnosti definovaný ako priemerná zmena v celkovom skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS) schváleného viaczložkového zoznamu zloženého z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych symptómov, negatívnych symptómov, dezorganizovaných myšlienok, nekontrolovanej hostility/excitácie a úzkosti/depresie od začiatku do 6. týždňa. V štúdiách fázy 3 sa preukázalo, že lurazidon je účinnejší ako placebo (pozri tabuľku 2). Lurazidon sa preukázal ako významne odlišný od placeba už od 4. dňa. Lurazidon bol tiež účinnejší ako placebo na definovanej stupnici klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S) pre sekundárny koncový ukazovateľ. Účinnosť sa potvrdila aj na základe sekundárnej analýzy rekcie na liečbu (definovanej ako ≥ 30 % pokles celkového skóre PANSS oproti začiatku).

Tabuľka2
Štúdie schizofrénie: Celkové skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu
(PANSS) – zmena od začiatku do 6. týždňa - MMRM pre štúdie D1050229, D1050231 a D1050233: Populácia celého analyzovaného súboru

Štatistika štúdie	Placebo	Dávka lurazidonu (b) (c)				Aktívna kontrola (a)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Štúdia D1050229 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=124 96,8 (11,1) -17,0 (1,8) -- --	N=121 96,5 (11,6) -19,2 (1,7) -2,1 (2,5) 0,591	N=118 96,0 (10,8) -23,4 (1,8) -6,4 (2,5) 0,034	N=123 96,0 (9,7) -20,5 (1,8) -3,5 (2,5) 0,391	-- -- -- -- --	-- -- -- -- --
Štúdia D1050231 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=114 95,8 (10,8) -16,0 (2,1) -- --	N=118 96,6 (10,7) -25,7 (2,0) -9,7 (2,9) 0,002	-- -- -- -- --	N=118 97,9 (11,3) -23,6 (2,1) -7,5 (3,0) 0,022	-- -- -- -- --	N=121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9) -12,6 (2,8) <0,001
Štúdia D1050233 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=120 96,6 (10,2) -10,3 (1,8) -- --	-- -- -- -- --	N=125 97,7 (9,7) -22,2 (1,8) -11,9 (2,6) <0,001	-- -- -- -- --	N=121 97,9 (11,8) -26,5 (1,8) -16,2 (2,5) <0,001	N=116 97,7 (10,2) -27,8 (1,8) -17,5 (2,6) <0,001

(a) Olanzapín 15 mg v štúdii D1050231, quetiapin s predĺženým uvoľňovaním (XR) 600 mg v štúdii D1050233.
N je počet jedincov na modelový odhad.
(b) p-hodnoty pre lurazidón v porovnaní s placebom boli upravené pre početné porovnania. p-hodnoty pre olanzapín a quetiapin XR v porovnaní s placebom neboli upravované.
(c) Dávky lurazidonu 37, 74, 111 a 148 mg sú ekvivalentné sdávkami 40, 80, 120 a 160 mg lurazidóniumchloridu
V krátkodobých štúdiách nebola pozorovaná žiadna konzistentná dávkovo závislá korelácia. Dlhodobá účinnosť lurazidonu pri udržiavacej liečbe (37 až 148 mg lurazidonu raz denne (čo
zodpovedá 40 - 120 mg lurazidóniumchloridu)) sa preukázala v 12-mesačnom skúšaní podobnej účinnosti s použitím quetiapínu s predĺženým uvoľňovaním (XR) (200 až 800 mg raz denne). Lurazidon bol noninferiórny ku quetiapínu XR, pokiaľ ide o čas do relapsu schizofrénie. Pokiaľ ide o telesnú hmotnosť a index telesnej hmotnosti (priemer (SD), lurazidón spôsobil od začiatku do 12. mesiaca malé zvýšenie: 0,73 (3,36) kg, respektíve 0,28 (1,17) kg/m2) v porovnaní s quetiapínom XR (1,23 (4,56) kg, respektíve 0,45 (1,63) kg/m2). Lurazidon mal celkovo zanedbateľný vplyv na hmotnosť a iné metabolické parametre vrátane hladiny celkového cholesterolu, triglyceridov a glukózy.

V dlhodobej bezpečnostnej štúdii boli klinicky stabilní pacienti liečení lurazidonom o dávke
37-111 mg (čo zodpovedá 40-120 mg lurazidóniumchloridu) alebo risperidónom 2-6 mg. Vtejto štúdii bola miera recidívy po dobu 12 mesiacov 20 % pre lurazidon a 16 % pre risperidon. Tento rozdiel sa priblížil, ale nedosiahol štatistickú významnosť.

V dlhodobých štúdiách zameraných na zhodnotenie trvania účinku bol lurazidon pri udržiavacej liečbe symptómov a oddialenia relapsov schizofrénie účinnejší ako placebo. Po preliečení akútnych epizód
a stabilizácii minimálne po dobu 12 týždňov, boli pacienti následne randomizovaní v dvojito zaslepenej štúdii, pričom pokračovali buď v užívaní lurazidonu alebo placeba, až pokým sa u nich neobjavili príznaky relapsu schizofrénie. Primárne údaje o čase do objavenia relapsu, pri ktorom sa
u pacientov neobjavila recidíva boli cenzúrované v čase vyhodnotenia, pacienti užívajúci lurazidon vykazovali významne dlhší čas do objavenia sa relapsu v porovaní s pacientami, ktorí užívali placebo (p=0,039). Test pravdepodobnosti podľa Kaplan-Meiera preukázal výskyt relapsu pre lurazidon v 28
týždni 42,2 % a pre placebo 51,2 % . Pravdepodobnosť všetkých príčin prerušenia v 28-týždni bola
58,2 % pre lurazidon a 69,9 % pre placebo (p=0,072).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií lurazidonu v jednej
alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so schizofréniou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lurazidon dosahuje maximálnu sérovú koncentráciu približne do 1-3 hodín.

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla sa priemerné hodnoty Cmax a AUC lurazidonu zvýšili približne 2- až
3-násobne, respektíve 1,5- až 2-násobne, keď sa lurazidon podával spolu s jedlom v porovnaní s
hladinami pozorovanými v podmienkach užívania lieku nalačno.

Distribúcia

Po podaní 37 mg lurazidonu (čo zodpovedá 40 mg lurazidóniumchloridu) bol priemerný približný
distribučný objem 6000 l. Lurazidon sa silne viaže (~99 %) na sérové proteíny.

Biotransformácia

Lurazidon sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. K hlavným biotransformačným dráham
patrí oxidatívna N-dealkylácia, hydroxylácia norbornánového kruhu a S-oxidácia.

Lurazidon sa metabolizuje na dva aktívne metabolity (ID-14283 a ID-14326) a dva neaktívne metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurazidonu a jeho metabolitom ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 zodpovedá približne 11,4; 4,1; 0,4; 24, respektíve 11 % sérovej rádioaktivity.

Aktívny metabolit ID-14283 je metabolizovaný hlavne prostredníctvom enzýmov CYP 3A4. Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 vzhľadom na svoje farmakodynamické účinky ovplyvňujú dopamínové a serotonínové receptory.

Na základe štúdií in vitro lurazidon nie je substrátom enzýmov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1.

Lurazidon je in vitro substrátom.efluxných transportérov P-gp a BCRP. Lurazidon nepodlieha aktívnemu transportu a vychytávaniu prostredníctvom transportérov OATP1B1 alebo OATP1B3.

Lurazidon je inhibítorom P-gp, BCRP a OCT1 in vitro (pozri časť 4.5). Nepredpokladá sa, že lurazidon bude mať klinicky významný inhibičný vplyv na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K alebo BSEP založený na in vitro údajoch..

Eliminácia

Polčas eliminácie po podaní lurazidonu bol 20-40 hodín. Po perorálnom podaní rádioaktívne
označenej dávky sa približne 67 % dávky vylúčilo stolicou a 19 % močom. Moč obsahoval zvyčajne niekoľko metabolitov s minimálnou renálnou exkréciou materskej zlúčeniny.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lurazidonu je úmerná dávke v celkovom dennom dávkovom rozsahu 18,5 mg až
148 mg (čo zodpovedá 20 až 160 mg lurazidóniumchloridu). Koncentrácie lurazidonu v rovnovážnom stave sa dosiahnu do 7 dní po začatí liečby lurazidonom.

Farmakokinetika v osobitných skupináchpacientov:


Starší pacienti
Od zdravých ľudí ≥ 65rokov sa získali obmedzené údaje. Zo získaných údajov vyplýva podobná expozícia ako v prípade pacientov < 65 rokov. Zvýšenie expozície u starších pacientov sa však môže predpokladať upacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Poškodenie pečene
Sérové koncentrácie lurazidonu sú zvýšené u zdravých ľudí s poruchou funkcie pečene triedy A, B a C
podľa Childa-Pugha so zvýšením expozície 1,5-násobne, 1,7-násobne, respektíve 3-násobne.

Poškodenie obličiek
Sérové koncentrácie lurazidonu sú zvýšené u zdravých ľudí s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek so zvýšením expozície 1,5-násobne, 1,9-násobne, respektíve 2,0-násobne.
Pacienti s ESRD (CrCl<15 ml/min.) sa neskúmali.

Pohlavie
U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidonu medzi pohlaviami na základe farmakokinetickej analýzy populácií.

Rasa
U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidonu na základe farmakokinetickej analýzy populácií. Zistilo sa, že jedinci z Ázie majú
1,5-násobne zvýšenú expozíciu lurazidonu v porovnaní s belochmi.

Fajčenie
Na základe štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové enzýmy, lurazidon nebol substrátom CYP1A2; fajčenie by preto nemalo ovplyvniť farmakokinetiku lurazidonu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavné zistenia v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní lurazidonu zahŕňali endokrinné zmeny sprostredkované centrálne, ktoré vyplývali zo zvýšenia sérovej hladiny prolaktínu u potkanov, psov a opíc. Vysoké sérové hladiny prolaktínu v dlhodobých štúdiách po opakovanom podávaní u potkaních samíc boli spojené s účinkom na kosti, nadobličky a tkanivá reprodukčného systému. V dlhodobých štúdiách po opakovanom podávaní lieku psom boli vysoké sérové hladiny prolaktínu spojené s účinkom na tkanivá reprodukčného systému samcov a samíc.

U potkanov nemal lurazidon žiadny vplyv na reprodukciu samcov ani samíc pri perorálnych dávkach
150 a 0,1 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, alebo na embryonálny vývin v rannom štádiu pri perorálnej dávke 15 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu.

Štúdia fertility na potkaních samiciach preukázala predĺžený estrálny cyklus a oneskorenú kopuláciu pri dávke ≥ 1,5 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, zatiaľ čo ukazovatele kopulácie a fertility a počet žltých teliesok, implantácií a živých plodov boli pri dávke 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu znížené. Tieto účinky boli zapríčinené hyperprolaktinémiou po liečbe lurazidonom ovplyvňujúcej estrálny cyklus a kopulačné správanie, ako aj zachovanie žltého telieska u potkaních samíc, čo viedlo k zníženému počtu implantácií a živých plodov. Tieto účinky spojené s prolaktínom sa nepovažujú za významné pre ľudskú reprodukciu.

Podanie jednej dávky 10 mg/kg lurazidóniumchloridu brezivým potkanom viedlo k fetálnej expozícii. V štúdii skúmajúcej rozsah dávok u brezivých potkanov dávka 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu zapríčinila spomalenie rastu plodu bez príznakov teratogenity. Lurazidon nebol teratogénny u potkanov ani králikov pri podobnej alebo nižšej expozícii ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí ( 148 mg lurazidonu, čo zodpovedá 160 mg lurazidóniumchloridu).

Lurazidon sa vylučoval počas laktácie do mlieka potkanov.

Lurazidon nebol genotoxický počas  testovania. V štúdiách karcinogenity na myšiach a potkanoch sa pozorovali tumory v prsnej žľaze a/alebo hypofýze, ktoré boli s najväčšou pravdepodobnosťou zapríčinené zvýšenou hladinou prolaktínu v krvi. Tieto zistenia sú bežné u hlodavcov liečených antipsychotickými liekmi s účinkom zablokovania dopamínového receptora D2 a považujú sa za špecifické pre hlodavcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro
Manitol (E 421), Preželatinizovaný škrob,
Sodná soľ kroskarmelózy (E468), Hypromelóza 2910 (E 464), Magnéziumstearát (E 470b).

Obaltablety
Hypromelóza 2910 (E 464), Oxid titaničitý (E 171),
Makrogol 8000, Karnaubský vosk (E 903).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky obsahujú 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 alebo 98 x 1 tabliet v hliníkových blistroch/hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/913/008-014



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Latuda 74 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje lurazidóniumchlorid, čo zodpovedá 74,5 mg lurazidonu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Latuda 74 mg filmom obalené tablety: svetlozelené filmom obalené oválne tablety s rozmermi
12 mm x7mm s vyrazeným nápisom ‘LD’



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Latuda je indikovaná na liečbu schizofrénie u dospelých vo veku 18 rokov a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka lurazidonu je 37 mg raz denne. Nie je potrebná počiatočná titrácia dávky.
Liek je účinný v dávkovom rozsahu 37 až 148 mg raz denne. Zvýšenie dávky má byť založené na úsudku lekára a pozorovanej klinickej reakcii. Maximálna denná dávka nemá prekročiť 148 mg.

Pacienti, ktorí užívajú dávky vyššie ako 111 mg raz denne a prerušili svoju liečbu na dobu dlhšiu ako
3 dni, musia byť opätovne nastavení na užívanie dávky 111 mg raz denne a optimálna dávka musí byť u nich opätovne vytitrovaná. Pri všetkých ostatných dávkovaniach môžu pacienti začať užívať ich predchádzajúcu dávku bez opätovného nastavenia.

Starší pacienti
Odporúčania týkajúce sa dávkovania u starších pacientov s normálnou funkciou obličiek
(CrCl ≥ 80 ml/min.) sú rovnaké ako u dospelých s normálnou funkciou obličiek. Keďže však starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, môže byť potrebná úprava dávky podľa stavu funkcie obličiek (pozri nižšie Porucha funkcie obličiek).

U starších ľudí liečených vyššími dávkami lurazidonu sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u starších ľudí liečených Latudou 148 mg. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov vo veku 65 rokov a viac s vyššími dávkami Latudy.

Poškodenie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky lurazidonu.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) ≥ 30 a
< 50 ml/min.) so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL > 15 a < 30 ml/min.) a s ochorením obličiek v poslednom štádiu (ESRD) (CrCl < 15 ml/min.) sa odporúča úvodná dávka 18,5 mg a maximálna dávka nemá prekročiť 74 mg raz denne. Latuda sa nemá používať u pacientov s ESRD, ak potenciálne prínosy neprevyšujú potenciálne riziká. V prípade, že sa liek použije u pacientov s ESRD, je doporučené klinické monitorovanie.

Poškodenie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky lurazidonu.
Úprava dávky sa odporúča v prípade pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B
podľa Childa-Pugha) a so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Odporúčaná úvodná dávka je 18,5 mg. Maximálna denná dávka u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 74 mg a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nemá prekročiť 37 mg jedenkrát denne.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lurazidonu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Úprava dávky vzhľadom na interakcie
Odporúčaná úvodná dávka je 18,5 mg a maximálna dávka lurazidonu nemá prekročiť 74 mg jedenkrát denne v kombinácii so stredne silnými inhibítormi CYP3A4. Úprava dávky lurazidonu môže byť
potrebná, keď sa liek kombinuje s miernymi a stredne silnými induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5). Pre silné inhibítory a induktory CYP3A4, pozri časť 4.3.

Prechod na iný antipsychotický liek
Pri prechode na iný, vhodnejší  antipsychotický liek, je potrebný dohľad klinického lekára vzhľadom na odlišné farmakodynamické a farmakokinetické profily antipsychotických liekov.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety Latuda sú určené na perorálne použitie a užívajú sa raz denne spolu s jedlom.
Ak sa liek užíva bez jedla, predpokladá sa, že expozícia lurazidonu bude významne nižšia v porovnaní s užívaním lieku spolu s jedlom (pozri časť 5.2).

Tablety Latudy je potrebné prehltnúť celé, aby pacient necítil ich horkú chuť. Tablety Latudy sa majú užívať každý deň v rovnakom čase, čo pomôže k správnemu dodržiavaniu liečby.'

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) a silných induktorov CYP3A4 (napr. kabamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) (pozri časť
4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zlepšenie klinického stavu pacienta počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až niekoľko týždňov. Pacienti musia byť počas tohto obdobia pozorne sledovaní.

Samovražednésprávanie
Pre psychotické choroby je typický výskyt samovražedného správania a v niektorých prípadoch často po začatí antipsychotickej liečby alebo pri prechode na iný antipsychotický liek. Pri antipsychotickej liečbe je potrebný pozorný dohľad nad vysokorizikovými pacientmi.

Parkinsonova choroba
U pacientov s Parkinsonovou chorobou  môžu predpísané antipsychotické lieky zhoršiť základné symptómy parkinsonizmu. Preto lekári musia pri predpisovaní Latudy pacientom s Parkinsonovou chorobou zvážiť riziká v porovnaní s prínosmi.

Extrapyramídovésymptómy(EPS)
Lieky s antagonistickými vlastnosťami na dopamínové receptory vyvolávajú extrapyramídové nežiaduce reakcie vrátane rigidity, tremoru, maskovitej tváre, dystónií, slintania, ovisnutého držania
tela a abnormálnej chôdze. V klinických štúdiách kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili
dospelí pacienti so schizofréniou, bol pozorovaný zvýšený výskyt EPS po liečbe lurazidonom v porovnaní s placebom.

Tardívnadyskinéza
Lieky s antagonistickými vlastnosťami na dopamínové receptory vyvolávajú indukciu tardívnej dyskinézy charakterizovanej rytmickými mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík vrátane lurazidónu.

Kardiovaskulárneporuchy/predĺženieintervaluQT
Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní lurazidonu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženia intervalu QT, hypokalémiou a pri súbežnom použití s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú interval QT.

Záchvaty
Lurazidon treba používať opatrne u pacientov s anamnézou záchvatov alebo s inými stavmi, ktoré potenciálne znižujú prah záchvatov.

Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
Bol hlásený výskyt neuroleptického malígneho syndróm pri používaní antipsychotík charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, zmenou vedomia a zvýšenou sérovou hladinou kreatínfosfokinázy. K ďalším príznakom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. V tomto prípade sa majú vysadiť všetky antipsychotiká vrátane lurazidonu.

Staršípacientisdemenciou
Lurazidon sa neskúmal u starších pacientov s demenciou.

Celkovámortalita
V metaanalýze zo 17 kontrolovaných klinických skúšaní malistarší pacienti s demenciou liečení inými atypickými antipsychotikami vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a quetiapínu zvýšené riziko
mortality v porovnaní s placebom.

Cerebrovaskulárnapríhoda
V randomizovaných klinických skúšaniach kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili pacienti s  demenciou sa používali niektoré atypické antipsychotiká vrátane risperidónu, aripiprazolu a
olanzapínu, bolo pozorované približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nemôže vylúčiť u iných antipsychotík alebo iných skupín pacientov. Lurazidon sa má používať opatrne u starších pacientov s
demenciou, u ktorých môže nastať zvýšené riziko mŕtvice.

Venóznytromboembolizmus
Pri antipsychotických liekoch boli hlásené prípady venózneho tromeboembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často zvýšené riziko pre vznik VTE, všetky možné rizikové faktory pre vznik VTE musia byť identifikované pred liečbou a počas liečby lurazidonom a je potrebné zaviesť preventívne opatrenia.

Hyperprolaktinémia
Lurazidon zvyšuje hladinu prolaktínu antagonizmom dopamínových receptorov D2.

Prírastok hmotnosti
Pri používaní atypických antipsychotík bol pozorovaný prírastok hmotnosti. Odporúča sa klinické sledovanie hmotnosti.

Hyperglykémia
Počas  klinických skúšaní boli hlásené zriedkavé prípady nežiaducich reakcií súvisiacich s glukózou, napr. zvýšenie hladiny glukózy v krvi. U diabetických pacientov a pacientov s rizikom vzniku
ochorenia diabetes mellitus sa odporúča príslušné klinické monitorovanie.

Ortostatickáhypotenzia/synkopa
Lurazidon môže zapríčiniť ortostatickú hypotenziu pravdepodobne v dôsledku antagonizmu adrenergických receptorov α1. U pacientov so zvýšeným rizikom hypotenzie je potrebné zvážiť
monitorovanie ortostatických vitálnych funkcií.

Poškodenieobličiek
Úprava dávky sa odporúča u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s ESRD. Použitie lieku sa neskúmalo u pacientov s ESRD, a preto sa lurazidon nemá používať u týchto pacientov, ak potenciálne prínosy neprevyšujú potenciálne riziká. Ak sa liek použije u pacientov s ESRD, odporúča sa klinické monitorovanie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poškodeniepečene
U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B a C podľa Childa-Pugha) sa odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2 a 5.2). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Interakciasgrepfruitovoušťavou
Počas liečby lurazidonom sa neodporúča piť grapefruitový džús (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Vzhľadom na primárny účinok lurazidonu na centrálny nervový systém sa má lurazidon používať
opatrne v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a alkoholom.

Opatrnosť sa odporúča, keď sa lurazidon používa spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, ako sú napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré
antimalariká (napr. meflochin).

Farmakokinetické interakcie

Súčasné podávanie lurazidonu s grapefruitovým džúsom sa nehodnotilo. Grapefruitový džús inhibuje
enzýmy CYP 3A4 a môže zvýšiť sérovú koncentráciu lurazidonu. Počas liečby lurazidonom sa neodporúča piť grapefruitový džús.

Potenciál iných liekovovplyvňovaťlurazidon

Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 vzhľadom na svoje farmakodynamické účinky
ovplyvňujú dopamínové a serotonínové receptory. Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4.

Inhibítory CYP3A4
Lurazidon je kontraindikovaný so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. boceprevir, klaritromycín, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, ritonavir,
sachinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol) (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie lurazidonu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo k 6 až
9-násobnému zvýšeniu expozície lurazidonu a jeho aktívneho metaboltu ID-14283.

Súčasné podávanie lurazidonu s liekmi, ktoré stredne inhibujú enzýmy CYP3A4 (napr. diltiazem, erytromycín, flukonazol, verapamil) môže zvýšiť expozíciu lurazidonu. U stredne silných inhibítorov enzýmov CYP3A4 sa odhaduje 2 až 5-násobné zvýšenie expozície substrátov CYP3A4.

Súčasné podávanie lurazidonu a diltiazemu (lieková forma s postupným uvoľňovaním), stredne silného inhibítora enzýmov CYP3A4, vedie k 2,2 až 2,4 násobnému zvýšeniu expozície lurazidonu a ID-14283 (pozri časť 4.2) Použitie diltiazemu v liekovej forme s okamžitým ovoľňovaním môže mať za následok zvýšenie expozície lurazidonu.

Induktory CYP3A4
Lurazidon je kontraindikovaný so silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie lurazidonu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, môže 6-násobne znížiť expozíciu lurazidonu.

Dá sa predpokladať, že súčasné podávanie lurazidonu s miernymi (napr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizón, rufinamid) alebo so stredne silnými (napr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktormi CYP3A4 viac ako 2-násobne zníži expozíciu lurazidonu až na 2 týždne po vysadení miernych alebo stredne silných induktorov CYP3A4.

Pri súčasnom podávaní lurazidonu a miernych alebo stredne silných induktorov CYP3A4, je potrebné účinok lurazidonu starostlivo monitorovať a môže byť potrebná aj úprava dávkovania.

Transportéry
Lurazidon je substrátom P-gp a BCRP in vitro a in vivo je význam tohto javu nejasný. Súčasné podávanie lurazidonu s P-gp a BCRP inhibítormi môže zvýšiť expozíciu lurazidónu.

Potenciál lurazidonu ovplyvňovaťinélieky

Súčasné podávanie lurazidonu s midazolamom, citlivým substrátom CYP3A4, viedlo k viac
ako 1,5-násobnému zvýšeniu expozície midazolamu. Monitorovanie sa odporúča, keď sa lurazidon podáva súčasne so substrátmi CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. s astemizolom, terfenadínom, cisapridom, pimozidom, chinidínom, bepridilom alebo ergotovými
alkaloidmi [s ergotamínom, dihydroergotamínom]).

Súčasné podávanie lurazidonu s digoxínom (substrátom proteínu P-gp) nezvýšilo expozíciu digoxínu; len málo sa zvýšila hodnota Cmax (1,3-násobne), a preto sa predpokladá, že lurazidon môže byť súčasne podávaný s  digoxínom. Lurazidon je inhibítor in vitro efluxného transportéra P-gp a jeho klinický význam na inhibíciu črevného proteínu P-gp nemožno vylúčiť. Súčasné podávanie P-gp substrátu dabigatranetexilátu môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncetrácií dabigatranu.

Lurazidon je inhibítor in vitro efluxného transportéra BCRP a jeho klinický význam na inhibíciu črevného BCRP nemožno vylúčiť. Súčasné podávanie BCRP substrátu môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto substrátov

Pri súčasnom podávaní lurazidonu s lítiom má lítium klinicky zanedbateľný vplyv na farmakokinetiku lurazidonu, a preto nie je potrebné upraviť dávkovanie lurazidonu. Lurazidon nemá vplyv na koncentráciu lítia.

Z klinickej štúdie liekových interakcií zameranej na vplyv súčasného podávania lurazidonu u pacientiek užívajúcich perorálnu kombinovanú antikoncepciu vrátane norgestimátu a etinylestradiolu vyplýva, že lurazidon nemá klinicky alebo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku

antikoncepcie alebo na hladinu globulínu, ktorý sa viaže na pohlavné hormóny (SHBG). Lurazidon preto môže byť podávaný súčasne s perorálnou antikoncepciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie je, alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o
použití lurazidonu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinku na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod a postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko
pre ľudí nie je známe. Lurazidon sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné.

Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane lurazidonu) počas tretieho trimestra majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných symptómov, ktoré môžu mať po pôrode rôznu závažnosť a trvanie. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo poruchy prijímania potravy. Novorodenci musia byť preto pozorne monitorovaní.

Laktácia

Lurazidon sa počas laktácie vylučoval do mlieka potkanov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa
lurazidon alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dojčenie u žien užívajúcich Latudu sa má zvážiť iba v prípade, že potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali niekoľko účinkov na fertilitu, najmä v súvislosti so zvýšenou hladinou
prolaktínu, ktorý sa nepovažuje za významný pre ľudskú reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lurazidon má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť varovaní v súvislosti s obsluhou nebezpečných strojov vrátane vedenia motorových vozidiel, ak si nie sú úplne istí, či ich lurazidon nežiaduco neovplyvňuje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti liečení na schizofréniu až 52 týždňov
a v postmarketinovom sledovaní sa hodnotila bezpečnosť lurazidonu v dávkach 18,5 - 148 mg. K
najčastejším nežiaducim reakciám (≥ 10 %) patrila akatízia a somnolencia, ktoré boli závislé od dávky až do 111 mg denne.

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie na liek na základe spoločných údajov podľa triedy orgánových
systémov a preferovaného výrazu. Výskyt nežiaducich reakcií na liek hlásených v rámci klinických skúšaní je uvedený v tabuľke podľa frekvencie výskytu. Sú použité tieto výrazy a frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 1

T rieda o rgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáma f rekvencia
Infekcie a nákazy			Nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému				Eozinofília	Leukopénia****, Neutropénia****, Anémia****
Poruchy metabolizmu a výživy		Prírastok hmotnosti	Znížená chuť do jedla, zvýšená hladina glukózy v krvi
Psychické poruchy		Insomnia, agitácia, úzkosť, nepokoj	Nočné mory, katatónia		Samovražedné správanie****, panický atak****, porucha spánku****
Poruchy nervového systému	Akatízia, somnolencia*	Parkinsonizmus**, závraty, dystónia***, dyskinéza	Letargia, dyzartria		Kŕče****
Poruchy oka			Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu					Závrat****
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Tachykardia		Angína****, AV blok prvého stupňa****, bradykardia****
Poruchy ciev			Hypertenzia, hypotenzia, ortostatická hypotenzia, návaly horúčavy, zvýšený krvný tlak
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Nauzea, vracanie, dyspepsia, hypersekrécia slín, sucho v ústach, bolesť v hornej časti brucha, žalúdočný diskomfort	Flatulencia		hnačka****, dysfágia****, gastritída****
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšená hladina alanínaminotransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Hyperhidróza		Vyrážka****, pruritus****, angioedém****
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Stuhnutosť svalov a kostí, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi	Stuhnutosť kĺbov, myalgia, bolesť krku, bolesť chrbta	Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		Zvýšenie kreatinínu v sére	Dyzúria		Zlyhávanie obličiek****

T rieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Neznáma frekvencia
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období					Novorodenenecký syndróm z vysadenia lieku (pozri časť 4.6)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Zvýšená hladina prolaktínu v krvi		Zväčšenie prsníkov****, bolesť prsníkov****, galaktorea****, erektilná dysfunkcia****, amenorea****, dysmenorea****
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava	Porucha chôdze		Náhla smrť zapríčinená základným kardiovaskulárnym ochorením pozorovaná počas klinického vývojového programu****

*Somnolencia zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: hypersomnia, hypersomnolencia, sedácia a somnolencia
**Parkinsonizmus zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: bradykinézia, fenomén ozubeného kolesa, slintanie, extrapyramídová porucha, hypokinézia, stuhnutosť svalov, parkinsonizmus, psychomotorická retardácia a tremor
***Dystónia zahŕňa výrazy nežiaducich reakcií: dystónia, okulogyrická kríza, oromandibulárna dystónia, spazmus
jazyka, tortikolis a trizmus.
****Nežiaduce reakcie na liek v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách fázy 2 a 3; výskyt týchto nežiaducich reakcií je však príliš nízky na odhadnutie frekvencií.

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Udalosti typické pre danú skupinu liekov
Extrapyramídové symptómy (EPS): Výskyt hlásených udalostí spojených s EPS, okrem akatízie a nepokoja v krátkodobých štúdiách kontrolovaných placebom, bol 13,5 % pre jedincov liečených lurazidonom v porovnaní s 5,8 % u jedincov liečených placebom. Výskyt akatízie u jedincov liečených lurazidonom bol 12,9 % v porovnaní s 3,0 % u jedincov liečených placebom.

Dystónia: U citlivých jedincov sa môžu v prvých dňoch liečby vyskytnúť symptómy dystónie a predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín. K dystonickým symptómom patrí: spazmus krčných svalov, ktorý niekedy prechádza do stiahnutia hrdla, ťažkosti pri prehĺtaní, ťažkosti pri dýchaní a/alebo protrúzia jazyka. Zatiaľ čo tieto symptómy sa môžu vyskytnúť pri nízkych dávkach, vyskytujú sa častejšie a s väčšou závažnosťou a silou pri vyšších dávkach antipsychotických liekov prvej generácie. Zvýšené riziko akútnej dystónie sa pozoruje u mužov a v mladších vekových skupinách.

Venózny tromboembolizmus: Pri antipsychotických liekov boli hlásené prípady venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov trombózy hlbokých žíl neznámej frekvencie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Manažment predávkovania

Pre lurazidon nie je k dispozícii žiadne špecifické  antidotum, preto sa má použiť vhodná podporná
liečba a vyžaduje sa pozorný lekársky dohľad a monitorovanie až do zotavenia pacienta. Ihneď je potrebné  začať s kardiovaskulárnym monitorovaním vrátane pokračujúceho
elektrokardiografického monitorovania na možné arytmie. Ak sa podáva antiarytmická liečba, disopyramid, prokaínamid a chinidín, je spojená s teoretickým rizikom predĺženia intervalu QT u pacientov s akútnym predávkovaním lurazidonom. Alfa-blokačné vlastnosti bretýlia by mohli posilniť
účinok lurazidonu, čo by viedlo k problematickej hypotenzii.

Hypotenzia a cirkulačný kolaps sa majú liečiť vhodnými opatreniami. Nemá sa používať adrenalín alebo dopamín, ani iné sympatomimetiká s beta-agonistickým účinkom, keďže beta-stimulácia môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej lurazidonom. V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholinergické lieky.

Je potrebné zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak pacient nie je pri vedomí) a podávanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom.

Možná otupenosť, záchvaty alebo dystonická reakcia hlavy a krku po predávkovaní môžu pri indukovanej eméze spôsobiť riziko vdýchnutia zvratkov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, antipsychotiká. ATC kód: N05AE05

Mechanizmus účinku

Lurazidon je selektívny blokátor účinku dopamínu a monoamínu. Lurazidon sa silno viaže
na dopamínové D2-receptory a sérotonínové 5-HT2A- a 5-HT7-receptory s vysokou väzbovou
afinitou 0,994, 0,47, respektíve 0,495 nM. Blokuje tiež α2c-adrenergické receptory a α2a-adrenergické receptory s väzbovou afinitou 10,8, respektíve 40,7 nM. Lurazidon prejavuje tiež čiastočný agonizmus
na receptore 5HT-1A s väzbovou afinitou 6,38 nM. Lurazidon sa neviaže na cholinergické ani
muskarínové receptory.

Mechanizmus účinku vedľajšieho aktívneho metabolitu lurazidonu ID-14283 je podobný ako mechanizmus účinku lurazidonu.

Podávanie lurazidonu v rozsahu od 9 do 74 mg (10-80 mg lurazidóniumchloridu) zdravým jedincom viedlo v závislosti od dávky k zníženiu väzby 11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3 vo výbežku, putamene a prednej stene prúžkovaného telesa, zistenej pozitrónovou emisnou tomografiou.

Farmakodynamické účinky

V hlavných klinických štúdiách zameraných na účinnosť sa lurazidon podával v dávkach 37-148 mg
(čo zodpovedá 40 – 160 mg lurazidóniumchloridu).

Klinická účinnosť
Účinnosť lurazidonu pri liečbe schizofrénie sa preukázala v piatich multicentrických dvojito zaslepených 6-týždňových skúšaní kontrolovaných placebom, ktorých sa zúčastnili pacienti spĺňajúci
kritériá pre schizofréniu podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, štvrté vydanie
(DSM-IV). V týchto piatich skúšaniach sa použili rôzne dávky lurazidonu, od 37 do 148 mg lurazidonu (čo zodpovedá 40 až 160 mg lurazidóniumchloridu) raz denne. V krátkodobých skúšaniach

bol primárny koncový ukazovateľ účinnosti definovaný ako priemerná zmena v celkovom skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS) schváleného viaczložkového zoznamu zloženého z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych symptómov, negatívnych symptómov, dezorganizovaných myšlienok, nekontrolovanej hostility/excitácie a úzkosti/depresie od začiatku do 6. týždňa. V štúdiách fázy 3 sa preukázalo, že lurazidon je účinnejší ako placebo (pozri tabuľku 2). Lurazidon sa preukázal ako významne odlišný od placeba už od 4. dňa. Lurazidon bol tiež účinnejší ako placebo na definovanej stupnici klinického celkového dojmu – závažnosti (CGI-S) pre sekundárny koncový ukazovateľ. Účinnosť sa potvrdila aj na základe sekundárnej analýzy rekcie na liečbu (definovanej ako ≥ 30 % pokles celkového skóre PANSS oproti začiatku).

Tabuľka2
Štúdie schizofrénie: Celkové skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu
(PANSS) – zmena od začiatku do 6. týždňa - MMRM pre štúdie D1050229, D1050231 a D1050233: Populácia celého analyzovaného súboru

Štatistika štúdie	Placebo	Dávka lurazidonu (b) (c)				Aktívna kontrola (a)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Štúdia D1050229 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=124 96,8 (11,1) -17,0 (1,8) -- --	N=121 96,5 (11,6) -19,2 (1,7) -2,1 (2,5) 0,591	N=118 96,0 (10,8) -23,4 (1,8) -6,4 (2,5) 0,034	N=123 96,0 (9,7) -20,5 (1,8) -3,5 (2,5) 0,391	-- -- -- -- --	-- -- -- -- --
Štúdia D1050231 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=114 95,8 (10,8) -16,0 (2,1) -- --	N=118 96,6 (10,7) -25,7 (2,0) -9,7 (2,9) 0,002	-- -- -- -- --	N=118 97,9 (11,3) -23,6 (2,1) -7,5 (3,0) 0,022	-- -- -- -- --	N=121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9) -12,6 (2,8) <0,001
Štúdia D1050233 Priemer na začiatku (SD) Priemerná zmena LS (SE) Liečebný rozdiel v porovnaní s placebom Odhad (SE) p-hodnota	N=120 96,6 (10,2) -10,3 (1,8) -- --	-- -- -- -- --	N=125 97,7 (9,7) -22,2 (1,8) -11,9 (2,6) <0,001	-- -- -- -- --	N=121 97,9 (11,8) -26,5 (1,8) -16,2 (2,5) <0,001	N=116 97,7 (10,2) -27,8 (1,8) -17,5 (2,6) <0,001

(a) Olanzapín 15 mg v štúdii D1050231, quetiapin s predĺženým uvoľňovaním (XR) 600 mg v štúdii D1050233.
N je počet jedincov na modelový odhad.
(b) p-hodnoty pre lurazidón v porovnaní s placebom boli upravené pre početné porovnania. p-hodnoty pre olanzapín a quetiapin XR v porovnaní s placebom neboli upravované.
(c) Dávky lurazidonu 37, 74, 111 a 148 mg sú ekvivalentné sdávkami 40, 80, 120 a 160 mg lurazidóniumchloridu
V krátkodobých štúdiách nebola pozorovaná žiadna konzistentná dávkovo závislá korelácia. Dlhodobá účinnosť lurazidonu pri udržiavacej liečbe (37 až 148 mg lurazidonu raz denne (čo
zodpovedá 40 - 120 mg lurazidóniumchloridu)) sa preukázala v 12-mesačnom skúšaní podobnej účinnosti s použitím quetiapínu s predĺženým uvoľňovaním (XR) (200 až 800 mg raz denne). Lurazidon bol noninferiórny ku quetiapínu XR, pokiaľ ide o čas do relapsu schizofrénie. Pokiaľ ide o telesnú hmotnosť a index telesnej hmotnosti (priemer (SD), lurazidón spôsobil od začiatku do 12. mesiaca malé zvýšenie: 0,73 (3,36) kg, respektíve 0,28 (1,17) kg/m2) v porovnaní s quetiapínom XR (1,23 (4,56) kg, respektíve 0,45 (1,63) kg/m2). Lurazidon mal celkovo zanedbateľný vplyv na hmotnosť a iné metabolické parametre vrátane hladiny celkového cholesterolu, triglyceridov a glukózy.

V dlhodobej bezpečnostnej štúdii boli klinicky stabilní pacienti liečení lurazidonom o dávke
37-111 mg (čo zodpovedá 40-120 mg lurazidóniumchloridu) alebo risperidónom 2-6  mg. Vtejto štúdii bola miera recidívy po dobu 12 mesiacov 20 % pre lurazidon a 16 % pre risperidon. Tento rozdiel sa priblížil, ale nedosiahol štatistickú významnosť.

V dlhodobých štúdiách zameraných na zhodnotenie trvania účinku bol lurazidon pri udržiavacej liečbe symptómov a oddialenia relapsov schizofrénie účinnejší ako placebo. Po preliečení akútnych epizód
a stabilizácii minimálne po dobu 12 týždňov, boli pacienti následne randomizovaní v dvojito zaslepenej štúdii, pričom pokračovali buď v užívaní lurazidonu alebo placeba, až pokým sa u nich neobjavili príznaky relapsu schizofrénie. Primárne údaje o čase do objavenia relapsu, pri ktorom sa
u pacientov neobjavila recidíva boli cenzúrované v čase vyhodnotenia, pacienti užívajúci lurazidon vykazovali významne dlhší čas do objavenia sa relapsu v porovaní s pacientami, ktorí užívali placebo (p=0,039). Test pravdepodobnosti podľa Kaplan-Meiera preukázal výskyt relapsu pre lurazidon v 28
týždni 42,2 % a pre placebo 51,2 % . Pravdepodobnosť všetkých príčin prerušenia v 28-týždni bola
58,2 % pre lurazidon a 69,9 % pre placebo (p=0,072).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií lurazidonu v jednej
alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so schizofréniou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lurazidon dosahuje maximálnu sérovú koncentráciu približne do 1-3 hodín.

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla sa priemerné hodnoty Cmax a AUC lurazidonu zvýšili približne 2- až
3-násobne, respektíve 1,5- až 2-násobne, keď sa lurazidon podával spolu s jedlom v porovnaní s
hladinami pozorovanými v podmienkach užívania lieku nalačno.

Distribúcia

Po podaní 37 mg lurazidonu (čo zodpovedá 40 mg lurazidóniumchloridu) bol priemerný približný
distribučný objem 6000 l. Lurazidon sa silne viaže (~99 %) na sérové proteíny.

Biotransformácia

Lurazidon sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. K hlavným biotransformačným dráham
patrí oxidatívna N-dealkylácia, hydroxylácia norbornánového kruhu a S-oxidácia.

Lurazidon sa metabolizuje na dva aktívne metabolity (ID-14283 a ID-14326) a dva neaktívne metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurazidonu a jeho metabolitom ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 zodpovedá približne 11,4; 4,1; 0,4; 24, respektíve 11 % sérovej rádioaktivity.

Aktívny metabolit ID-14283 je metabolizovaný hlavne prostredníctvom enzýmov CYP 3A4. Lurazidon a jeho aktívny metabolit ID-14283 vzhľadom na svoje farmakodynamické účinky ovplyvňujú dopamínové a serotonínové receptory.

Na základe štúdií in vitro lurazidon nie je substrátom enzýmov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1.

Lurazidon je in vitro substrátom.efluxných transportérov P-gp a BCRP. Lurazidon nepodlieha aktívnemu transportu a vychytávaniu prostredníctvom transportérov OATP1B1 alebo OATP1B3.

Lurazidon je inhibítorom P-gp, BCRP a OCT1 in vitro (pozri časť 4.5). Nepredpokladá sa, že lurazidon bude mať klinicky významný inhibičný vplyv na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K alebo BSEP založený na in vitro údajoch..

Eliminácia

Polčas eliminácie po podaní lurazidonu bol 20-40 hodín. Po perorálnom podaní rádioaktívne
označenej dávky sa približne 67 % dávky vylúčilo stolicou a 19 % močom. Moč obsahoval zvyčajne niekoľko metabolitov s minimálnou renálnou exkréciou materskej zlúčeniny.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lurazidonu je úmerná dávke v celkovom dennom dávkovom rozsahu 18,5 mg až
148 mg (čo zodpovedá 20 až 160 mg lurazidóniumchloridu). Koncentrácie lurazidonu v rovnovážnom stave sa dosiahnu do 7 dní po začatí liečby lurazidonom.

Farmakokinetika v osobitných skupináchpacientov:


Starší pacienti
Od zdravých ľudí ≥ 65rokov sa získali obmedzené údaje. Zo získaných údajov vyplýva podobná expozícia ako v prípade pacientov < 65 rokov. Zvýšenie expozície u starších pacientov sa však môže predpokladať u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Poškodenie pečene
Sérové koncentrácie lurazidonu sú zvýšené u zdravých ľudí s poruchou funkcie pečene triedy A, B a C
podľa Childa-Pugha so zvýšením expozície 1,5-násobne, 1,7-násobne, respektíve 3-násobne.

Poškodenie obličiek
Sérové koncentrácie lurazidonu sú zvýšené u zdravých ľudí s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek so zvýšením expozície 1,5-násobne, 1,9-násobne, respektíve 2,0-násobne.
Pacienti s ESRD (CrCl<15 ml/min.) sa neskúmali.

Pohlavie
U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidonu medzi pohlaviami na základe farmakokinetickej analýzy populácií.

Rasa
U pacientov so schizofréniou sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lurazidonu na základe farmakokinetickej analýzy populácií. Zistilo sa, že jedinci z Ázie majú
1,5-násobne zvýšenú expozíciu lurazidonu v porovnaní s belochmi.

Fajčenie
Na základe štúdií in vitro, v ktorých boli použité ľudské pečeňové enzýmy, lurazidon nebol substrátom CYP1A2; fajčenie by preto nemalo ovplyvniť farmakokinetiku lurazidonu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavné zistenia v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní lurazidonu zahŕňali endokrinné zmeny sprostredkované centrálne, ktoré vyplývali zo zvýšenia sérovej hladiny prolaktínu u potkanov, psov a opíc. Vysoké sérové hladiny prolaktínu v dlhodobých štúdiách po opakovanom podávaní u potkaních samíc boli spojené s účinkom na kosti, nadobličky a tkanivá reprodukčného systému. V dlhodobých štúdiách po opakovanom podávaní lieku psom boli vysoké sérové hladiny prolaktínu spojené s účinkom na tkanivá reprodukčného systému samcov a samíc.

U potkanov nemal lurazidon žiadny vplyv na reprodukciu samcov ani samíc pri perorálnych dávkach
150 a 0,1 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, alebo na embryonálny vývin v rannom štádiu pri perorálnej dávke 15 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu.

Štúdia fertility na potkaních samiciach preukázala predĺžený estrálny cyklus a oneskorenú kopuláciu pri dávke ≥ 1,5 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu, zatiaľ čo ukazovatele kopulácie a fertility a počet žltých teliesok, implantácií a živých plodov boli pri dávke 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu znížené. Tieto účinky boli zapríčinené hyperprolaktinémiou po liečbe lurazidonom ovplyvňujúcej estrálny cyklus a kopulačné správanie, ako aj zachovanie žltého telieska u potkaních samíc, čo viedlo k zníženému počtu implantácií a živých plodov. Tieto účinky spojené s prolaktínom sa nepovažujú za významné pre ľudskú reprodukciu.

Podanie jednej dávky 10 mg/kg lurazidóniumchloridu brezivým potkanom viedlo k fetálnej expozícii. V štúdii skúmajúcej rozsah dávok u brezivých potkanov dávka 150 mg/kg/deň lurazidóniumchloridu zapríčinila spomalenie rastu plodu bez príznakov teratogenity. Lurazidon nebol teratogénny u potkanov ani králikov pri podobnej alebo nižšej expozícii ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí ( 148 mg lurazidonu, čo zodpovedá 160 mg lurazidóniumchloridu).

Lurazidon sa vylučoval počas laktácie do mlieka potkanov.

Lurazidon nebol genotoxický počas  testovania. V štúdiách karcinogenity na myšiach a potkanoch sa pozorovali tumory v prsnej žľaze a/alebo hypofýze, ktoré boli s najväčšou pravdepodobnosťou zapríčinené zvýšenou hladinou prolaktínu v krvi. Tieto zistenia sú bežné u hlodavcov liečených antipsychotickými liekmi s účinkom zablokovania dopamínového receptora D2 a považujú sa za špecifické pre hlodavcov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro
Manitol (E 421), Preželatinizovaný škrob,
Sodná soľ kroskarmelózy (E468), Hypromelóza 2910 (E 464), Magnéziumstearát (E 470b).

Obaltablety
Hypromelóza 2910 (E 464), Oxid titaničitý (E 171),
Makrogol 8000,
Žltý oxid železitý (E 172), Indigotín (E 132),
Karnaubský vosk (E 903).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky obsahujú 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 alebo 98 x 1 tabliet v hliníkových blistroch/hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/913/015-021



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.