LATANOPROST/TIMOLOL OLIKLA 0,05 MG/ML + 5 MG/ML OČNÉ ROZTOKOVÉ KVAPKY int opo 6x2,5 ml (fľ.LDPE)

systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Srdcové poruchy
U pacientov s kardiovaskulárnym ochorením (napr. koronárna srdcová choroba, Prinzmetalova angina a srdcové zlyhanie) a hypotenziou treba liečbu betablokátormi kriticky posúdiť a zvážiť liečbu inými liečivami. Pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami treba sledovať na prejavy zhoršenia týchto ochorení a nežiaduce reakcie.

V dôsledku negatívneho účinku na kondukčný čas, sa pacientom s prvým stupňom srdcovej blokády môžu betablokátory podávať len s opatrnosťou.

Srdcové reakcie a zriedkavo aj smrť v súvislosti so srdcovým zlyhaním boli hlásené po podaní timololu.

Cievne poruchy
Pacienti so závažnými periférnymi obehovými poruchami/ochoreniami (napr. ťažké formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) musia byť liečení opatrne.

Poruchy dýchania
U pacientov s astmou boli po podaní niektorých očných betablokátorov hlásené respiračné reakcie, vrátane smrti následkom bronchospazmu. U pacientov s miernou až stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (ChOChP) sa má latanoprost/timolol podávať opatrne, a to iba v prípade, že potenciálny prínos preváži nad potenciálnym rizikom.

Hypoglykémia/diabetes
Pacientom, u ktorých sa prejavuje spontánna hypoglykémia alebo pacientom s labilnou cukrovkou, sa majú betablokátory podávať opatrne, keďže betablokátory môžu maskovať príznaky a prejavy akútnej hypoglykémie.

Hypertyreóza
Betablokátory tiež môžu maskovať príznaky hypertyroidizmu.

Ochorenia rohovky
Očné betablokátory môžu navodiť suchosť oka. Pacientov s ochorením rohovky treba liečiť opatrne.
Ostatné betablokátory
Účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové betablokátorové účinky sa môžu potenciovať vtedy, ak sa timolol podáva pacientom už užívajúcim systémové betablokátory. Odpoveď u týchto pacientov treba starostlivo sledovať. Podávanie dvoch topických betaadrenergných blokátorov súčasne sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Anafylaktické reakcie
Počas užívania betablokátorov môžu byť pacienti s atopiou alebo závažnými anafylaktickými reakciami na rôzne alergény v anamnéze citlivejší na opakované ataky týchto alergénov a nemusia odpovedať na bežné dávky adrenalínu, používané v liečbe anafylaktických reakcií.

Odlúčenie chorioidey
Odlúčenie chorioidey bolo hlásené v súvislosti s podávaním očných roztokových instilácií znižujúcich očný tlak (napr. timolol, acetazolamid) po filtračných procesoch.

Chirurgická anestéza
Betablokujúce očné prípravky môžu blokovať systémové betaagonistické účinky napr. adrenalínu. Anestéziológ musí byť informovaný, ak pacient používa timolol.

Súbežná liečba
Timolol môže interagovať s inými liekmi, pozri časť 4.5.

Iné analógy prostaglandínov
Súbežné použitie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov alebo derivátov prostaglandínov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Znemy pigmentácie dúhovky
Latanoprost môže postupne meniť farbu očí zvyšovaním množstva hnedého pigmentu v dúhovke. Podobne ako u očnej roztokovej instilácie latanoprostu sa zvýšená pigmentácia dúhovky pozorovala u 16–20 % pacientov liečených latanoprostom/timololom počas jedného roka (na základe fotografií). Tento účinok sa pozoroval predovšetkým u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, t.j. zelenohnedá, žltohnedá alebo modro/šedohnedá a je spôsobený zvýšením obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky. V postihnutých očiach sa typicky šíri hnedá pigmentácia okolo pupíl koncentricky smerom k periférii a hnedastou sa môže stať celá dúhovka alebo jej časti. V klinických skúškach počas dvojročného sledovania liečby latanoprostom sa farebné zmeny u pacientov s rovnomerne modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami pozorovali len zriedkavo.

Zmena vo farbe dúhovky sa objavuje pomaly, nemusí byť viditeľná niekoľko mesiacov alebo rokov a nie je spojená so žiadnymi inými príznakmi alebo patologickými zmenami.

Po prerušení liečby sa nepozoroval ďalší nárast hnedej pigmentácie dúhovky, ale výsledná farebná zmena môže byť trvalá.

Liečbou neboli ovplyvnené ani névy, ani pehy na dúhovke.

Nepozorovalo sa hromadenie pigmentu v trabekulárnej sieťovine, ani nikde inde v prednej komore, ale pacientov je nutné pravidelne kontrolovať a v závislosti od klinickej situácie je možné pri zvýšení pigmentácie dúhovky liečbu prerušiť.

Pred začiatkom liečby je potrebné informovať pacientov o možnosti zmeny farby oka. Unilaterálna liečba môže viesť k trvalej heterochrómii.

Zmeny očného viečka a mihalníc
V súvislosti s používaním latanoprostu bolo hlásené stmavnutie očných viečok, ktoré môže byť reverzibilné.
Latanoprost môže postupne meniť očné riasy a jemné chĺpky u liečeného oka a v okolitých miestach, tieto zmeny zahrňujú predĺženie, zhrubnutie, zvýšenie pigmentácie, počtu očných rias alebo chĺpkov a nesprávny rast očných rias. Zmeny očných rias sú reverzibilné po ukončení liečby.

Glaukóm
Nie je zdokumentovaná žiadna skúsenosť s liečbou latanoprostom pri zápalovom, neovaskulárnom chronickom glaukóme so zatvoreným uhlom alebo vrodenom glaukóme, glaukóme s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a pri pigmentovom glaukóme. Hoci pri akútnych záchvatoch glaukómu s uzavretým uhlom nie je zdokumentovaná žiadna skúsenosť s liečbou, latanoprost nemá žiadny alebo len malý účinok na zrenicu. Preto sa odporúča používať tento liek pri týchto stavoch s opatrnosťou, kým sa nezískajú ďalšie skúsenosti.

Herpetická keratitída
Latanoprost sa má používať opatrne u pacientov s herpetickou keratitídou v anamnéze a treba sa mu vyhýbať v prípadoch aktívnej herpes simplex keratitídy a u pacientov s rekurentnou herpetickou keratitíou v anamnéze, obzvlášť spojenej s analógmi prostaglandínov.

Makulárny edém
Počas liečby latanoprostom bol popísaný makulárny edém, vrátane cystoidného makulárneho edému. Tieto hlásenia sa väčšinou objavili u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik makulárneho edému. U týchto pacientov sa má tento liek používať s opatrnosťou.

Latanoprost/timolol Olikla obsahuje konzervačnú látku benzalkónium-chlorid, pri ktorej sa hlásilo, že spôsobuje dráždenie oka, príznaky suchých očí a môže ovplyvniť slzný film a povrch rohovky. Latanoprost/timolol Olikla sa má používať s opatrnosťou u pacientov so suchými očami a u pacientov, ktorí môžu mať poškodenú rohovku. V prípade dlhodobého použitia musia byť pacienti monitorovaní.

Mäkké kontaktné šošovky môžu reagovať s benzalkónium-chloridom a môže sa zmeniť farba kontaktných šošoviek. Kontaktné šošovky sa majú pred podaním očnej roztokovej instilácie vybrať a môžu sa opätovne vložiť po 15 minútach..

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s latanoprostom/timololom.

Po súčasnom očnom podaní dvoch analógov prostaglandínov boli hlásené prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa neodporúča používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov, alebo prostaglandínových derivátov.

Existuje potenciálne riziko aditívneho účinku spočívajúce v hypotenzii a/alebo evidentnej bradykardii, ak sa očná instilácia s obsahom betabolátora podáva spolu s perorálnymi blokátormi kalciového kanála, beta-adrenergnými blokátormi, antiarytmikami (vrátane amiodaronu), srdcovými glykozidmi, parasympatikomimetikami, guanetidínom.

Hlásila sa potenciálna systémová beta blokáda (napr. znížená rýchlosť srdca, depresia) počas kombinovanej liečby s inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidínom, fluoxetínom, paroxetínom) a timololom.

Ak sa Latanoprost/timolol Olikla podáva pacientom, ktorí už užívajú perorálne betaadrenergné blokátory, môže sa potenciovať účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky betablokády a používanie dvoch alebo viacerých lokálnych betaadrenergných blokátorov sa neodporúča.

Zriedkavo sa hlásila mydriáza vychádzajúca zo súbežného použitia očných betablokátorov a adrenalínu (epinefrénu).

Hypertenzná reakcia na náhle vynechanie klonidínu môže byť potenciovaná súčasným užívaním betablokátorov.

Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať prejavy akútnej hypoglykémie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Latanoprost
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití latanoprostu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Timolol
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití timololu u gravidných žien. Timolol sa preto nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jasne nevyhnutné. Pre zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2. Epidemiologické štúdie neodhalili malformačné účinky, ale ukázali riziko pre intrauterinnú retardáciu rastu, ak sa betablokátory podávajú perorálne. Okrem toho, prejavy a príznaky betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná tieseň a hypoglykémia) sa pozorovali u novorodencov, ak sa betablokátory podávali pred pôrodom. Ak sa latanoprost/timolol podáva pred pôrodom, novorodenca treba starostlivo monitorovať počas prvých dní života.

Preto sa latanoprost/timolol počas gravidity nemá používať (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Betablokátory sa vylučujú do materského mlieka. Pri terapeutických dávkach timololu v očnej roztokovej instilácii je však nepravdepodobné, že by sa v ľudskom materskom mlieku nachádzali množstvá, postačujúce na vyvolanie klinických príznakov betablokády u dojčaťa. Pre zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity môžu tiež prechádzať do materského mlieka. Latanoprost/timolol sa preto počas dojčenia nemá používať.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny účinok latanoprostu ani timololu na fertilitu samcov alebo samičiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Očná roztoková instilácia môže spôsobiť prechodné rozmazané videnie. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Pre latanoprost väčšina nežiaducich reakcií súvisela s očným systémom. V údajoch z extenzií pivotných štúdií s latanoprostom/timololom sa u 16–20 % pacientov objavila zvýšená pigmentácia dúhovky, ktorá môže byť trvalá. V 5-ročnej otvorenej štúdii bezpečnosti s latanoprostom sa u 33 % pacientov vyvinula pigmentácia dúhovky (pozri časť 4.4). Ostatné nežiaduce reakcie na zrak sú zvyčajne prechodné a vznikajú v závislosti od dávkovania. Pre timolol je väčšina závažných nežiaducich reakcií systémového pôvodu, vrátane bradykardie, arytmie, kongestívneho zlyhania srdca, bronchospazmu a alergických reakcií.

Podobne, ako ostatné lokálne podávané oftalmologiká, timolol sa absorbuje do systémového obehu. To môže spôsobiť podobné nežiaduce účinky ako sa pozorujú pri systémových betablokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po lokálnom podaní oftalmologika je nižší ako pri systémovom podaní. Uvedené nežiaduce reakcie zahŕňajú reakcie pozorované v rámci triedy očných betablokátorov.

Liečbou vyvolané nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s latanoprostom/timololom sú uvedené nižšie.

Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa častosti výskytu nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáma častosť (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥1/100 až < 1/10	Menej časté ≥1/1 000 až <1/100
Poruchy nervového systému			bolesť hlavy
Poruchy oka	zvýšená pigmentácia dúhovky	bolesť oka, podráždenie oka (vrátane pichania, pálenia, svrbenia, pichanie, pocitu cudzieho telesa v oku)	poruchy rohovky, konjunktivitída, blefaritída, hyperémia oka, rozmazané videnie, zvýšené slzenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva			kožná vyrážka, svrbenie

Boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie špecificky súvisiace s užívaním jednotlivých zložiek lieku či už v klinických štúdiách, spontánnych hláseniach alebo v dostupnej literatúre.

Pre latanoprost sú to:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	herpetická keratitída
Poruchy nervového systému	závraty
Poruchy oka	zmeny mihalníc a obočia (predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a zmnoženie chĺpkov), bodkované erózie epitelu, periorbitálny edém, iritída, uveitída, makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému, suché oko; keratitída; edém rohovky; erózia rohovky; trichiáza; cysty dúhovky; svetloplachosť; periorbitálne zmeny a zmeny očných viečok, vedúce k prehĺbeniu viečkovej ryhy; edém očných viečok; lokalizovanú kožnú reakciu na očných viečkach; pseudopemfigoid očnej spojivky+; stmavnutie palpebralnej kože
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	angina; nestabilná angina; palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	astma, exacerbácia astmy a dýchavica
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť kĺbov, bolesť svalov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesti na hrudníku
+Potenciálne môže súvisieť s konzervačnou látkou benzalkóniumchlorid.

Pre timolol sú to:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	systémové alergické reakcie vrátane anyfylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky, lokalizovaných a generalizovaných vyrážok, svrbenia
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia
Psychické poruchy	strata pamäti, nespavosť, depresia, nočné mory
Poruchy nervového systému	cerebrovaskulárna príhoda, mozgová ischémia, závraty, nárast prejavov a príznakov myasténie gravis, parestézia, bolesť hlavy, synkopa
Poruchy oka	odlúčenie chorioidey po filtračnom chirurgickom zákroku (pozri časť 4.4), erózia rohovky, keratitída, diplopia, znížená citlivosť rohovky, prejavy a príznaky podráždenia oka (napr. pálenie, pichanie, svrbenie, slzenie, sčervenanie), suché oči, ptóza, blefaritída, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zastavenie srdca, zlyhanie srdca, atrioventrikulárny blok, kongestívne srdcové zlyhanie, bolesť hrudníka, arytmia, bradykardia, edém, palpitácie
Poruchy ciev	chladné ruky a nohy, hypotenzia, Raynaudov fenomén,
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	bronchospazmus (hlavne u pacientov s predchádzajúcim bronchospastickým ochorením), kašeľ, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, vracanie, hnačka, sucho v ústach, dysgeúzia, dyspepsia, nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva	kožná vyrážka, psoriatiformná vyrážka, exacerbácia psoriázy alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:	sexuálna dysfunkcia, znížené libido
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	slabosť, únava

V súvislosti s používaním očných kvapiek obsahujúcich fosforečnany boli veľmi zriedkavo u niektorých pacientov so závažne poškodenými rohovkami hlásené prípady kalcifikácie rohovky..

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne údaje v súvislosti s predávkovaním kombinácie latanoprost/timolol u ľudí.'

Symptómy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a zástava srdca. Ak sa objavia tieto symptómy, liečba musí byť symptomatická a podporná. Štúdie ukázali, že timolol sa nedá odstrániť dialýzou.

Pri predávkovaní latanoprostom nie sú známe žiadne iné očné alebo systémové účinky okrem očného podráždenia a hyperémie spojovky.

Pri náhodnom perorálnom užití latanoprostu môžu byť užitočné nasledujúce informácie:
Liečba: je potrebný výplach žalúdka. Symptomatická liečba.
Latanoprost sa významne metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou. Intravenózne podanie infúzie v dávke 3 mikrogramov/kg zdravým dobrovoľníkom nevyvolalo žiadne symptómy, ale dávka 5,5 – 10 mikrogramov/kg spôsobila nauzeu, bolesti brucha, závraty, únavu, návaly horúčavy a potenie. Tieto príznaky boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné a vymizli bez liečby do 4 hodín po ukončení infúzie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, betablokátory; timolol, kombinácie
ATC kód: S01ED51

Mechanizmus účinku
Latanoprost/timolol Olikla obsahuje dve liečivá: latanoprost a timolólium-hydrogen-maleát. Tieto dve liečivá znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) rozličnými mechanizmami účinku a kombinovaný účinok spôsobuje aditívnu redukciu VOT v porovnaní s podaním každého liečiva oddelene.

Latanoprost, analóg prostaglandínu F2 alfa, je selektívny agonista prostanoidného FP receptora, ktorý znižuje VOT zvýšením odtoku komorového moku. Hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku. Súčasne u človeka bol hlásený aj zvýšený trabekulárny odtok (pokles rezistencie v oblasti trabekulárneho systému). Latanoprost nemá významnejší vplyv na produkciu komorového moku, na krvno-vodnú bariéru alebo vnútroočnú krvnú cirkuláciu. Chronická liečba latanoprostom u opíc, ktoré podstúpili extrakapsulárnu extrakciu šošovky, neovplyvňovala retinálne krvné cievy, čo sa dokázalo fluoresceínovou angiografiou. Latanoprost nevyvoláva únik fluoresceínu do zadného segmentu pseudofakických očí u ľudí počas krátkodobej liečby.

Timolol je beta-1- a beta-2-(neselektívny) blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnejšiu vnútornú sympatomimetickú aktivitu, priamy kardiodepresívny alebo membrány stabilizujúci účinok. Timolol znižuje VOT znížením tvorby komorového moku v ciliárnom epiteli.

Presný mechanizmus účinku nie je stanovený, ale pravdepodobne sa jedná o inhibíciu zvýšenej syntézy cyklickej AMP spôsobenej endogénnou betaadrenergnou stimuláciou. Timolol výraznejšie neovplyvňuje priepustnosť krvno-vodnej bariéry pre plazmatické proteíny. U králikov po dlhodobej liečbe timolol neúčinkoval na regionálny očný krvný prietok.

Klinická účinnosť
V štúdiách na stanovenie dávky spôsobili kombinácia latanoprost/timolol výrazne väčší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku v porovnaní s latanoprostom a timololom podávanými v monoterapii 1× denne. Účinok kombinácie latanoprost/timolol na zníženie vnútroočného tlaku sa porovnával s podávaním latanoprostu a timololu v monoterapii v dvoch dobre kontrolovaných dvojito zaslepených 6 mesačných štúdiách u pacientov s vnútroočným tlakom 25 mmHg a viac. Po 2–4 týždňovej “run-in“ perióde s timololom (s priemerným poklesom vnútroočného tlaku o 5 mmHg) bol ďalší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku po 6 mesiacoch o 3,1 mmHg v ramene s kombináciou latanoprost/timolol, o 2 mmHg v ramene s latanoprostom a o 0,6 mmHg v ramene s timololom (2× denne). Rozšírenie týchto štúdií ako otvorených pokračovalo ďalších 6 mesiacov, počas ktorých sa účinok (zníženie vnútroočného tlaku) kombinácie latanoprost/timolol zachoval.

Existujúce údaje nasvedčujú tomu, že večerné dávkovanie môže byť na zníženie vnútroočného tlaku účinnejšie ako ranné dávkovanie. Pri zvažovaní odporúčania ranného alebo večerného dávkovania je však treba dostatočne zvážiť životný štýl pacienta a pravdepodobné dodržiavanie.

Treba pamätať na to, že v prípade nedostatočnej účinnosti fixnej kombinácie výsledky štúdií naznačujú, že použitie voľného podania timololu 2× denne a latanoprostu 1× denne môže byť stále účinné.

Nástup účinku latanoprostu/timololu je do jednej hodiny a maximálny účinok sa prejaví do šiestich až ôsmych hodín. Ukázalo sa, že dostačujúca redukcia VOT pretrváva až do 24 hodín po opakovanom podaní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost
Latanoprost je izopropylový prekurzor, ktorý je po podaní do očí neúčinný, ale po hydrolýze esterázami v rohovke na kyselinu latanoprostu sa stáva biologicky aktívny. Prekurzor sa veľmi dobre vstrebáva cez rohovku a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku, sa hydrolyzuje počas prechodu rohovkou. Štúdie s ľuďmi ukázali, že maximálna koncentrácia v komorovom moku (približne 15–30 ng/ml) sa dosahuje o 2 hodiny po topickom podaní samotného latanoprostu. Po topickom podaní u opíc sa latanoprost distribuuje predovšetkým do predného oddielu, spojoviek a do očných viečok.
Kyselina latanoprostu má plazmatický klírens 0,40 l/h/kg a malý distribučný objem 0,16 l/kg, z čoho vyplýva krátky biologický polčas v plazme, 17 minút. Po topickom očnom podaní je systémová biologická dostupnosť kyseliny latanoprostu 45%. Kyselina latanoprostu sa viaže na plazmatické bielkoviny v 87 %. Kyselina latanoprostu sa prakticky v očiach nemetabolizuje. Ukázalo sa, že hlavné miesto metabolizmu je pečeň. Hlavné metabolity, 1,2-dinor- a 1,2,3,4-tetranorový metabolit, nevykazujú žiadny alebo len slabý biologický účinok v štúdiách na zvieratách a vylučujú sa predovšetkým močom.

Timolol
Maximálna koncentrácia timololu v komorovom moku sa dosahuje približne 1 hodinu po topickom podaní očnej roztokovej instilácie. Časť dávky sa absorbuje systémovo a maximálna plazmatická koncentrácia 1 ng/ml sa dosahuje 10–20 minút po topickom podaní jednej kvapky do každého oka 1× denne (300 mikrogramov/deň). Biologický polčas timololu v plazme je približne 6 hodín. Timolol sa významne metabolizuje v pečeni. Metabolity sa vylučujú do moču spolu s nezmeneným timololom.

Latanoprost+timolol
Nezistili sa farmakokinetické interakcie medzi latanoprostom a timololom, hoci v porovnaní s monoterapiou dochádza k približne dvojnásobnému nárastu koncentrácie kyseliny latanoprostu v komorovom moku 1 – 4 hodiny po podaní kombinácie latanoprostu/timololu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých súčastí je dobre známy. Nezistili sa očné a systémové nežiaduce účinky u králikov topicky liečených fixnou kombináciou alebo súčasne podávaným latanosprostom a timololom v očnej roztokovej instilácii. Štúdie farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity s každou zo zložiek neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí. Latanoprost neovplyvňoval hojenie rán na rohovke oka králika, zatiaľ čo timolol inhiboval tento proces v králičom a opičom oku, ak sa podával viac ako 1× denne.

Pri latanoproste sa nezistil účinok na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u potkanov a králikov. Po intravenóznych dávkach až do 250 mikrogramov/kg/deň nebola u potkanov pozorovaná embryotoxicita. Avšak po intravenóznej dávke 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-násobok klinickej dávky) a viac, latanoprost spôsobil embryofetálnu toxicitu u králikov, ktorá bola charakterizovaná zvýšeným výskytom neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.

Timolol nepreukazoval účinky na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u myší, potkanov a králikov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
benzalkónium-chlorid
dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrát
hydrogenfosforečnan sodný, dodekahydrát
čistená voda
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Štúdie in vitro ukázali, že ak sa latanoprost/timolol kombinuje s očnými roztokovými instiláciami obsahujúcimi tiomerzal, dochádza ku precipitácii. Ak sa takéto lieky používajú súčasne s latanoprostom/timolom má byť časový odstup medzi podaním jednotlivých očných roztokových instilácií aspoň päť minút.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 28 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C–8 °C).
Po prvom otvorení fľaštičky: uchovávajte pri teplote do 25 °C. Štyri týždne po prvom otvorení sa má tento liek zlikvidovať, aj v prípade ak nebol úplne spotrebovaný.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadná LDPE fľaštička s priehľadným LDPE kvapkadlom a bielym HDPE skratkovacím uzáverom.
Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie, čo zodpovedá približne 83 kvapkám roztoku.

Veľkosti balení:
1 × 2,5 ml, 3 × 2,5 ml, 6 × 2,5 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CZ Pharma s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0277/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2019