>
Systémové účinkyTak ako iné lokálne podávané liečivá, ktoré sa aplikujú do očí, aj Latanoprost / Timolol Indoco sa absorbuje systémovo. Vzhľadom na betaadrenergnú zložku, timolol, sa môžu objaviť rovnaké typy kardiovaskulárnych, pulmonálnych alebo iných nežiaducich reakcií, ako sa pozorovali pri systémových betaadrenergných blokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po lokálnom podaní do oka je nižší ako pri systémovom podaní. Zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:U pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. koronárna choroba srdca, Prinzmetalova angína a zlyhávanie srdca) a hypotenziou sa má liečba betablokátormi vážne posúdiť a má sa zvážiť liečba inými liečivami. U pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami sa majú sledovať znaky zhoršenia týchto ochorení a nežiaducich reakcií. Vzhľadom na negatívny účinok na prevodový čas sa majú betablokátory podávať len s opatrnosťou pacientom so srdcovou blokádou prvého stupňa.
V súvislosti s podávaním timololu boli hlásené účinky na srdce a srdcovú činnosť, zriedkavo smrť v dôsledku srdcového zlyhávania.
Poruchy ciev:Pacienti s ťažkou poruchou/ochoreniami periférnej cirkulácie (t.j. ťažké formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) sa majú liečiť s opatrnosťou.
Poruchy dýchacej sústavyU pacientov s astmou sa po podaní niektorých betablokátorov na očné použitie hlásili reakcie dýchacej sústavy vrátane úmrtia na bronchospazmus. Latanoprost / Timolol Indoco sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou/stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) a len ak možný prínos prevažuje nad možným rizikom.
Hypoglykémia/diabetes:Betablokátory sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s pravdepodobnosťou vzniku spontánnej hypoglykémie alebo u pacientov s labilným diabetom, pretože betablokátory môžu maskovať prejavy a príznaky akútnej hypoglykémie. Betablokátory môžu tiež maskovať prejavy hypertyreózy.
Ochorenia rohovkyBetablokátory na očné použitie môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochoreniami rohovky sa majú liečiť s opatrnosťou.
Súbežné podávanie iných betablokátorovAk sa timolol podáva pacientom, ktorí už užívajú systémové betablokátory, môže sa zosilniť účinok na vnútroočný tlak alebo známe účinky systémových betablokátorov. Odpoveď týchto pacientov sa má pozorne sledovať. Neodporúča sa používanie dvoch topicky podávaných betaadrenergných blokátorov (pozri časť 4.5).
Anafylaktické reakcie:Pacienti s atopiou v anamnéze alebo závažnými anafylaktickými reakciami na rôzne alergény v anamnéze, môžu byť počas užívania betablokátorov reaktívnejší na opakované pôsobenie týchto alergénov a nemusia odpovedať na bežné dávky adrenalínu používané v liečbe anafylaktických reakcií.
Odlúčenie chorioideyOdlúčenie chorioidey bolo hlásené v súvislosti s podávaním očných roztokových instilácií znižujúcich očný tlak (napr. timolol, acetazolamid) po filtračných procesoch.
Chirurgická anestéziaBetablokátory v liekoch na očné použitie môžu blokovať systémové betaagonistické účinky napr. adrenalínu. Anestéziológ musí byť informovaný, ak pacient používa timolol.
Súbežne prebiehajúca liečbaTimolol môže interagovať s inými liekmi (pozri časť 4.5).
Iné analógy prostanglandínovNeodporúča sa používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov alebo derivátov prostaglandínov (pozri časť 4.5).
Zmeny pigmentácie dúhovkyLatanoprost môže postupne meniť farbu očí zvyšovaním množstva hnedého pigmentu v dúhovke.
Podobne ako u očnej roztokovej instilácie latanoprostu sa zvýšená pigmentácia dúhovky pozorovala u 16 – 20 % pacientov liečených instiláciou latanoprostu/timololu počas jedného roka (na základe fotografií). Tento účinok bol pozorovaný predovšetkým u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, napr. zelená-hnedá, žltá-hnedá alebo modrá/šedá-hnedá v dôsledku zvýšeného obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky.
V postihnutých očiach sa typicky šíri hnedá pigmentácia dúhovky okolo pupíl koncentricky smerom k periférii, a hnedou sa môže stať celá dúhovka alebo jej časť. V klinických štúdiách počas dvojročného sledovania liečby latanoprostom sa farebné zmeny u pacientov s rovnomerne modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami pozorovali len zriedka.
Zmeny vo farbe dúhovky sa objavujú pomaly, nemusia byť viditeľné niekoľko mesiacov alebo rokov a nie sú spojené so žiadnymi inými príznakmi alebo patologickými zmenami. Po prerušení liečby sa nepozoroval ďalší nárast hnedej pigmentácie dúhovky, ale výsledná farebná zmena môže byť trvalá.
Liečbou neboli ovplyvnené ani névy, ani pehy na dúhovke. Nepozorovalo sa hromadenie pigmentu v trabekulárnej sieťovine, ani nikde inde v prednej komore, ale pacientov je nutné pravidelne kontrolovať a v závislosti od klinickej situácie je možné pri zvýšení pigmentácie dúhovky liečbu prerušiť.
Pred začiatkom liečby je potrebné informovať pacientov o možnosti zmeny farby oka. Unilaterálna liečba môže viesť k trvalej heterochrómii.
Zmeny očných viečok a riasV súvislosti s používaním latanoprostu sa zaznamenalo stmavnutie očných viečok, ktoré môže byť reverzibilné.
Latanoprost môže na liečenom oku postupne spôsobovať zmeny rias a jemných chĺpkov; tieto zmeny zahŕňajú predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a zmnoženie rias alebo chĺpkov a nesprávny smer rastu rias. Zmeny rias sú reverzibilné po prerušení liečby.
GlaukómNie je zdokumentovaná žiadna skúsenosť s liečbou latanoprostom pri zápalovom, neovaskulárnom alebo chronickom glaukóme so zatvoreným uhlom alebo glaukóme s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a pri pigmentovom glaukóme. Hoci pri akútnych záchvatoch glaukómu so zatvoreným uhlom nie je zdokumentovaná žiadna skúsenosť s liečbou, latanoprost nemá žiadny alebo len malý účinok na zrenicu. Preto sa odporúča používať Latanoprost/Timolol Indoco pri týchto stavoch s opatrnosťou, kým sa nezískajú ďalšie skúsenosti.
Herpetická keratitídaLatanoprost sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou herpetickej keratitídy, a je potrebné sa mu vyhnúť v prípadoch aktívnej keratitídy spôsobenej vírusom herpes simplex a u pacientov s anamnézou rekurentnej herpetickej keratitídy špecificky spájanej s analógmi prostaglandínu.
Makulárny edémPočas liečby latanoprostom bol hlásený makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému. Tieto hlásenia sa väčšinou objavili u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik makulárneho edému. U týchto pacientov sa má Latanoprost/Timolol Indoco používať s opatrnosťou.
Konzervačné látkyTento liek obsahuje benzalkóniumchlorid, ktorý sa bežne používa ako konzervačná látka v očných roztokových instiláciach. Pri použití benzalkóniumchloridu sa hlásili prípady, že benzalkóniumchlorid spôsobuje podráždenie očí, symptómy suchých očí a môže ovplyvniť slzný film a povrch rohovky. Má sa používať opatrne u pacientov so suchým okom a u pacientov, u ktorých môže byť rohovka poškodená. Pacienti majú byť monitorovaní v prípade dlhodobého používania.
Použitie kontaktných šošoviekKontaktné šošovky môžu absorbovať benzalkóniumchlorid, preto sa musia pred podaním Latanoprostu/Timololu Indoco odstrániť a môžu sa opätovne vložiť 15 minút po podaní (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcieNeuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s latanoprostom/timolololom.
Pri súbežnom očnom podávaní dvoch analógov prostaglandínov sa hlásili prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa neodporúča používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov alebo prostaglandínových derivátov.
Ak sa očný betablokátor podáva pacientom, ktorí súbežne užívajú perorálne blokátory kalciových kanálov, guanetidín alebo betaadrenergné blokátory, antiarytmiká (vrátane amiodarónu), digitálisové glykozidy alebo parasympatomimetiká , môže dôjsť k aditívnemu účinku vedúcemu k hypotenzii a/alebo výraznej bradykardii.
Počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom bola hlásená zosilnená systémová betablokáda (napr. zníženie srdcového rytmu, depresia).Účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky betablokády môžu byť zvýšené, ak sa očná roztoková instilácia latanoprost/timolol podáva pacientom, ktorí súbežne užívajú perorálne betaadrenergné blokátory, a používanie dvoch alebo viacerých lokálnych betaadrenergných blokátorov sa neodporúča.
Po súbežnom podávaní očných betablokátorov s adrenalínom (epinefrínom) sa príležitostne hlásila mydriáza.
Hypertenzná reakcia pri náhlom prerušení liečby klonidínom sa môže pri používaní betablokátorov zvýrazniť.
Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemický účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať príznaky a prejavy hypoglykémie (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaFertilitaV štúdiách na zvieratách sa zistilo, že ani latanoprost a ani timolol nemá žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Gravidita
Latanoprost:
Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o používaní latanoprostu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3)
. Možné riziko pre ľudí nie je známe.
Timolol:
O použití timololu u tehotných žien sú len obmedzené alebo nie sú žiadne údaje. Timolol sa počas tehotenstva nemá používať, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri časť 4.2.
Epidemiologické štúdie neodhalili malformačné účinky, avšak preukázali riziko spomalenia vnútromaternicového rastu pri podávaní betablokátorov perorálne. Navyše boli u novorodencov pozorované príznaky a prejavy betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, dýchacie ťažkosti a hypoglykémia), ak boli betablokátory podávané pred pôrodom. Ak sa očná roztoková instilácia latanoprost/timolol podáva pred pôrodom, treba počas prvých dní života novorodenca pozorne sledovať.
Z uvedených dôvodov sa očná roztoková instilácia latanoprost/timolol počas tehotenstva nemá používať (pozri časť 5.3).
DojčenieBetablokátory sa vylučujú do ľudského materského mlieka. Pri terapeutických dávkach timololu v očných kvapkách však nie je pravdepodobné, že by sa v ľudskom materskom mlieku nachádzali množstvá, postačujúce na vyvolanie klinických príznakov betablokády u dojčaťa. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri časť 4.2.
Latanoprost a jeho metabolity môžu prechádzať do ľudského materského mlieka, preto sa očná roztoková instilácia latanoprost/timolol nemá počas dojčenia používať.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeLatanoprost / Timolol Indoco má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Rovnako ako aj u iných očných preparátov, očné roztokové instilácie môžu prechodne viesť k rozmazanému videniu. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.
4.8 Nežiaduce účinkyPre latanoprost sa väčšina nežiaducich udalostí týka zrakového systému. V údajoch z rozšírenej fázy pivotných skúšok s kombináciou latanoprost a timolol očná roztoková instilácia sa u 16 – 20 % pacientov objavila zvýšená pigmentácia dúhovky, ktorá môže byť trvalá. V otvorenej 5 ročnej štúdii zameranej na bezpečnosť latanoprostu sa pigmentácia dúhovky vyskytla u 33 % pacientov (pozri časť 4.4 ). Ostatné očné nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti prechodné a vyskytujú sa pri podávaní dávky lieku. Najzávažnejšie nežiaduce účinky timololu sú systémového charakteru, vrátane bradykardie, arytmie, kongestívneho srdcového zlyhania, bronchospazmu a alergických reakcií.
Ako iné topicky podávané očné lieky sa timolol absorbuje do systémovej cirkulácie. To môže spôsobiť podobné nežiaduce účinky ako pri systémových betablokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich účinkov je po topickom očnom podávaní nižší ako po systémovom podávaní. Uvedené nežiaduce reakcie zahŕňajú reakcie, pozorované v rámci triedy očných betablokátorov.
Nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou pozorované v klinických štúdiách s latanoprostom a timololom sú uvedené nižšie.
Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa frekvencie nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy nervového systému:menej časté: bolesť hlavy.
Poruchy oka:veľmi časté: hyperpigmentácia dúhovky.
časté: bolesti oka, podráždenie oka (vrátane pichania, pálenia, svrbenia, pocit cudzieho telesa).
menej časté: hyperémia oka, konjunktivitída, rozmazané videnie, zvýšené slzenie, blefaritída, korneálne poruchy.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:menej časté: vyrážka, svrbenie.
Hlásili sa ďalšie nežiaduce účinky špecificky súvisiace s používaním jednotlivých zložiek očnej instilácie latanoprost/timolol, či už v klinických štúdiách, spontánnych hláseniach alebo v dostupnej literatúre.
Pre latanoprost to sú:
Infekcie a nákazy: herpetická keratitída.
Poruchy nervového systému: závraty.
Poruchy oka: zmeny očných rias a jemných chĺpkov (predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a zmnoženie chĺpkov), bodkovaná keratitída, periorbitálny edém, iritída, uveitída, makulárny edém vrátane cystického makulárneho edému, suché oko, keratitída, korneálny edém, korneálna erózia, trichiáza, cysta dúhovky, fotofóbia, zmeny na viečkach a v okolí oka, vedúce k prehĺbeniu viečkovej ryhy, edém očných viečok, lokalizovaná kožná reakcia na očných viečkach; pseudopemfigoid očnej spojovky
+; stmavnutie kože viečka.
+ Môžu potenciálne súvisieť s konzervačnou látkou benzalkóniumchloridom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: angína, nestabilná angína, palpitácie.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: astma, zhoršenie astmy, dyspnoa.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myalgia, artralgia.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesti na hrudníku.
Pre timolol to sú:
Poruchy imunitného systému: systémové alergické reakcie vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky, lokalizovaných a generalizovaných vyrážok, svrbenia.
Poruchy metabolizmu a výživy: hypoglykémia.
Psychické poruchy: depresia, strata pamäti, nespavosť, nočné mory.
Poruchy nervového systému: závraty, mozgová ischémia, cerebrovaskulárna príhoda, nárast príznakov a prejavov myasténia gravis, synkopa, parestézia, bolesť hlavy.
Poruchy oka: odlúčenie chorioidey po filtračnom chirurgickom zákroku (pozri časť 4.4), erózia rohovky, keratitída, diplopia, znížená citlivosť rohovky, príznaky a prejavy podráždenia oka (napr. pálenie, pichanie, svrbenie, slzenie, sčervenanie), suché oči, ptóza, blefaritída, rozmazané videnie.
Poruchy ucha a labyrintu: tinnitus.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: palpitácie, arytmia, bradykardia, bolesť hrudníka, zastavenie srdca, edém, kongestívne srdcové zlyhanie, atrioventrikulárny blok, zlyhávanie srdca.
Poruchy ciev: hypotenzia, Raynaudov fenomén, chladné ruky a nohy.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: bronchospazmus (hlavne u pacientov s predchádzajúcim bronchospastickým ochorením), dyspnoe, kašeľ.
Poruchy gastrointestinálneho traktu: dysgeúzia, nauzea, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, bolesť brucha, vracanie.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, psoriatiformná vyrážka, exacerbácia psoriázy, kožná vyrážka.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myalgia.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: sexuálna dysfunkcia, znížené libido.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: slabosť, únava.
Prípady kalcifikácie rohovky boli veľmi zriedkavo hlásené u niektorých pacientov s výrazne poškodenou rohovkou v súvislosti s užívaním očných kvapiek s obsahom fosfátu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieNie sú dostupné žiadne údaje súvisiace s predávkovaním očnou roztokovou instiláciou latanoprost/timolol u ľudí.
SymptómyPrejavy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a zastavenie srdca.
Pri predávkovaní latanoprostom nie sú známe žiadne iné očné alebo systémové vedľajšie účinky okrem očného podráždenia a hyperémie spojovky.
Liečba: Ak sa objavia tieto prejavy, liečba má byť symptomatická a podporná.
Pri náhodnom perorálnom požití latanoprostu môžu byť užitočné nasledujúce informácie:
Štúdie ukázali, že timolol nie je ľahko dialyzovateľný. Výplach žalúdka, ak je potrebný. Latanoprost sa významne metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou. Intravenózne podanie zdravým dobrovoľníkom v dávke 3 mg/kg nevyvolalo žiadne príznaky, ale dávka 5,5 ‑ 10 mg/kg spôsobila napínanie na vracanie, bolesti brucha, závraty, únavu, návaly horúčavy a potenie. Tieto príznaky boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné a vymizli bez liečby do 4 hodín po ukončení infúzie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti'
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká - betablokátory- timolol, kombinácie,
ATC kód: S01ED51.
Mechanizmus účinku:Očná roztoková instilácia latanoprost/timolol pozostáva z dvoch zložiek: latanoprostu a timololiumhydrogénmaleinátu. Tieto dve zložky znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) rozličnými mechanizmami účinku a kombinovaný účinok spôsobuje aditívne zníženie vnútroočného tlaku v porovnaní s podaním každej zložky oddelene.
Latanoprost, analóg prostaglandínu F
2α,je selektívny agonista prostaglandínového FP receptora, ktorý znižuje VOT zvýšením odtoku komorového moku. Hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku. Súčasne bol u človeka hlásený aj zvýšený trabekulárny odtok (pokles rezistencie v oblasti trabekulárneho systému). Latanoprost nemá významnejší vplyv na produkciu komorového moku, na krvno-vodnú bariéru alebo vnútroočnú krvnú cirkuláciu. Chronická liečba latanoprostom u opíc, ktoré podstúpili extrakapsulárnu extrakciu šošovky neovplyvňovala retinálne krvné cievy, čo sa dokázalo fluoresceínovou angiografiou. Latanoprost nevyvoláva únik fluoresceínu do zadného segmentu pseudofakických očí u ľudí počas krátkodobej liečby.
Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektívny) blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnejšiu vnútornú sympatomimetickú aktivitu, priamy kardiodepresívny alebo membrány stabilizujúci účinok. Timolol znižuje vnútroočný tlak znížením tvorby komorového moku v ciliárnom epiteli. Presný mechanizmus účinku nie je jasne stanovený, ale pravdepodobne ide o inhibíciu zvýšenej syntézy cyklickej AMP spôsobenej endogénnou betaadrenergnou stimuláciou. Timolol výraznejšie neovplyvňuje priepustnosť krvno-vodnej bariéry pre plazmatické proteíny. U králikov po dlhodobej liečbe timolol neúčinkoval na regionálny očný krvný prietok.
Farmakodynamické účinkyKlinická účinnosť a bezpečnosťV štúdiách na stanovenie dávky spôsobila kombinácia latanoprost/timolol výrazne väčší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku v porovnaní s latanoprostom a timololom podávanými v monoterapii jedenkrát denne. Účinok kombinácie latanoprost/timolol na zníženie vnútroočného tlaku sa porovnával s podávaním latanoprostu a timololu v monoterapii v dvoch dobre kontrolovaných dvojito zaslepených 6‑mesačných klinických štúdiách u pacientov s vnútroočným tlakom 25 mmHg a viac. Po 2 ‑ 4 týždňovej “run-in“ perióde s timololom (s priemerným poklesom vnútroočného tlaku o 5 mmHg) bol ďalší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku po 6 mesiacoch o 3,1 mmHg v ramene s kombináciou latanoprost/timolol, o 2 mmHg v ramene s latanoprostom a o 0,6 mmHg v ramene s timololom (dvakrát denne). Rozšírenie týchto štúdií ako otvorených pokračovalo ďalších 6 mesiacov, počas ktorých sa účinok (zníženie vnútroočného tlaku) kombinácie latanoprost/timolol zachoval.
Existujúce údaje nasvedčujú tomu, že večerné dávkovanie môže byť na zníženie vnútroočného tlaku účinnejšie ako ranné dávkovanie. Pri zvažovaní odporúčania ranného alebo večerného dávkovania je však treba dostatočne zvážiť životný štýl pacienta a pravdepodobné dodržiavanie
.Treba pamätať na to, že v prípade nedostatočnej účinnosti fixnej kombinácie výsledky štúdií naznačujú, že použitie voľného podania timololu a latanoprostu môže byť stále účinné.
Nástup účinku očnej roztokovej instilácie latanoprost/timolol je do jednej hodiny a maximálny účinok sa prejaví do šiestich až ôsmych hodín. Ukázalo sa, že dostačujúca redukcia VOT pretrváva až do 24 hodín po opakovanom podaní.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiLatanoprostAbsorbciaLatanoprost je izopropylesterový prekurzor, ktorý je sám o sebe neúčinný, ale po hydrolýze esterázami v rohovke na kyselinu latanoprostu sa stáva biologicky aktívny. Prekurzor sa veľmi dobre vstrebáva cez rohovku a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku sa hydrolyzuje počas prechodu rohovkou.
DistribúciaŠtúdie u ľudí ukázali, že maximálna koncentrácia v komorovom moku, približne 15 – 30 ng/ml, sa dosahuje asi o 2 hodiny po topickom podaní samotného latanoprostu. Po topickom podaní u opíc sa latanoprost distribuuje predovšetkým do predného segmentu, spojoviek a do očných viečok.
Kyselina latanoprostu má plazmatický klírens 0,40 l/h/kg a malý distribučný objem 0,16 l/kg, z čoho vyplýva krátky biologický polčas v plazme 17 minút. Po topickom očnom podaní je systémová biologická dostupnosť kyseliny latanoprostu 45 %. Kyselina latanoprostu sa viaže na plazmatické bielkoviny v 87 %.
Biotransformácia a elimináciaKyselina latanoprostu sa prakticky v očiach nemetabolizuje. Hlavné miesto metabolizmu je pečeň. Hlavné metabolity, 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranorový metabolit, nevykazujú žiadny alebo len slabý biologický účinok v štúdiách na zvieratách a vylučujú sa predovšetkým močom.
TimololAbsorpcia a distribúciaMaximálna koncentrácia timololu v komorovom moku sa dosahuje približne 1 hodinu po topickom podaní očnej roztokovej instilácie. Časť dávky sa absorbuje systémovo a maximálna plazmatická koncentrácia 1 ng/ml sa dosahuje 10 –20 minút po topickom podaní jednej kvapky do každého oka jedenkrát denne (300 µg/deň).
BiotransformáciaBiologický polčas timololu v plazme je približne 6 hodín. Timolol sa významne metabolizuje v pečeni.
ElimináciaMetabolity sa vylučujú do moču spolu s nezmeneným timololom.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťahNezistili sa farmakokinetické interakcie medzi latanoprostom a timololom, hoci v porovnaní s monoterapiou dochádza k približne dvojnásobnému nárastu koncentrácie kyseliny latanoprostu v komorovom moku 1 – 4 hodiny po podaní kombinácie latanoprostu/timololu očnej roztokovej instilácie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiOčný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých zložiek je dobre známy. Nezistili sa očné a systémové nežiaduce účinky u králikov topicky liečených fixnou kombináciou alebo súbežným podaním latanoprostu a timololu v očnej roztokovej instilácii. Bezpečnostné farmakologické štúdie, štúdie na genotoxicitu a karcinogenitu s každou zo zložiek nepreukázali žiadne zvláštne riziko pre ľudí. Latanoprost neovplyvňoval hojenie rán na rohovke oka králika, zatiaľ čo timolol inhiboval tento proces v králičom a opičom oku, ak sa podával viac než jedenkrát denne.
Pri latanoproste sa nezistil účinok na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u potkanov a králikov. Po intravenóznych dávkach až do 250 mikrogramov/kg/deň nebola u potkanov pozorovaná embryotoxicita. Avšak po intravenóznej dávke 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-násobok klinickej dávky) a viac, latanoprost spôsobil embryofetálnu toxicitu u králikov, ktorá bola charakterizovaná zvýšeným výskytom neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.
Timolol nepreukazoval účinky na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u myší, potkanov a králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokBenzalkóniumchlorid
Dihydrogenfosforečnan sodný, monohydrát
Hydrogenfosforečnan sodný
Chlorid sodný
Hydroxid sodný, roztok (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková, roztok (na úpravu pH)
Voda na injekcie
6.2 InkompatibilityV
in vitro štúdiách sa ukázalo, že pri zmiešavaní očných kvapiek s obsahom tiomerzalu s latanoprostom dochádza k zrážaniu. Ak sa takéto lieky používajú súbežne s Latanoprostom/Timololom Indoco, má byť pri podávaní očných kvapiek najmenej päť-minútový interval.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
.Doba použiteľnosti po prvom otvorení fľaštičky: 28 dní. Uchovávajte pri teplote do 25˚C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte v chladničke (2-8˚C).
Otvorenú fľaštičku: Uchovávajte pri teplote do 25˚C.
Uchovávajte fľaštičku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania lieku po prvom otvorení fľaštičky: pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia5 ml ETO sterilizovaná fľaštička z prírodného LDPE s priesvitnou LDPE dýzou a s bielym HDPE uzáverom s poistným systémom, dokazujúcim neoprávnenú manipuláciu.
Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie Latanoprost / Timolol Indoco.
Veľkosti balenia: 1 fľaštička x 2,5 ml
3 fľaštičky x 2,5 ml
6 fľaštičiek x 2,5 m
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomVšetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIIndoco Remedies Czech s.r.o.
Třtinová 260/1, Čakovice
196 00 Praha 9
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO64/0292/16-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 20. júna 2016
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU10/2019