LAMIVUDINE TEVA PHARMA B.V. 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

sa odporúča znížiť dávku u detí s poruchou funkcie obličiek podľa ich klírensu kreatinínu v rovnakom pomere ako u dospelých. Perorálny roztok 10 mg/ml môže byť najvhodnejšou liekovou formou na dosiahnutie odporúčanej dávky u detí s poruchou funkcie obličiek vo veku aspoň 3 mesiace
a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg.

Odporúčané dávkovanie – deti vo veku aspoň 3 mesiace a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg:

Klírens kreatinínu (ml/min)	Prvá dávka	Udržiavacia dávka
≥ 50	10 mg/kg alebo 5 mg/kg	10 mg/kg jedenkrát denne alebo 5 mg/kg dvakrát denne
30 až < 50	5 mg/kg	5 mg/kg jedenkrát denne
15 až < 30	5 mg/kg	3,3 mg/kg jedenkrát denne
5 až < 15	5 mg/kg	1,6 mg/kg jedenkrát denne
< 5	1,6 mg/kg	0,9 mg/kg jedenkrát denne

Porucha funkcie pečene: Údaje získané od pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie
pečene ukazujú, že farmakokinetika lamuvidinu nie je signifikantne ovplyvnená poruchou pečene. Na základe týchto údajov nie je potrebná úprava dávky u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou pečene, pokiaľ však nie je sprevádzaná poruchou funkcie obličiek.

Spôsob podávania

Lamivudin Teva Pharma B.V. sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Aby sa zaistilo podanie celej dávky, najlepšie je tabletu(y) prehltnúť bez drvenia.
Alternatívne, u pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety, sa tablety môžu rozdrviť a pridať do malého množstva polotuhého jedla alebo tekutiny, ktoré sa má celé ihneď skonzumovať (pozri
časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Lamivudín Teva Pharma B.V. sa neodporúča používať ako monoterapia.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek stúpa z dôvodu poklesu klírensu terminálny plazmatický polčas lamivudínu, preto sa má dávka upraviť (pozri časť 4.2).

Trojitá nukleozidová terapia: Bola hlásená vysoká miera virologického zlyhania a objavenie sa rezistencie v skorom štádiu, keď sa lamivudín kombinoval s tenofovir disoproxil fumarátom a abakavirom ako aj s tenofovir disoproxil fumarátom a didanozínom v režime jedenkrát denne.

Oportúnne infekcie: U pacientov liečených Lamivudinom Teva Pharma B.V. alebo inou antiretrovírusovou liečbou sa môžu i naďalej objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie, preto ich má pozorne sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov so sprievodnými ochoreniami HIV.

Pankreatitída: Prípady pankreatitídy sú popísané zriedkavo. Nie je však jasné, či tieto prípady boli zapríčinené antiretrovírusovou liečbou alebo základným HIV ochorením. Pri vzniku klinických znakov, príznakov alebo laboratórnych abnormalít svedčiacich o pankreatitíde je potrebné podávanie Lamivudine Teva Pharma B.V. ihneď prerušiť.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero: Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom
a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy u každého dieťaťa vystaveného nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorého sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu
telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť
s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy
o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (často označovaná ako PCP). Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene: Ak sa lamivudín používa súbežne na liečbu HIV a HBV, ďalšie informácie týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe infekcie hepatitídou B sú k dispozícii v SPC pre lamuvidín 100 mg.
U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súčasnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.
Ak je u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Lamivudinom Teva Pharma B.V.
prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie testov funkcie pečene a markerov replikácie vírusu HBV, pretože vysadenie liečby lamivudínom môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy (pozri lamivudín 100 mg SPC).
Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia: V štúdii vykonanej u pediatrických pacientov (pozri časť 5.1 štúdia ARROW)
bol hlásený nižší výskyt virologickej supresie a častejšia vírusová rezistencia u detí, ktoré užívali

perorálny roztok lamivudínu v porovnaní s tými, ktoré užívali lamivudín vo forme tabliet. U detí sa má vždy, keď je to možné, prednostne používať lamivudín vo forme tabliet.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Liekové interakcie: Lamivudine Teva Pharma B.V. sa nesmie užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi obsahujúcimi emtricitabín (pozri časť 4.5).
Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Pomocnálátka

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo filmom obalenej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Pravdepodobnosť metabolických interakcií je malá najmä z dôvodu obmedzeného metabolizmu, väzby na plazmatické bielkoviny a takmer úplného vylučovania obličkami.

Podávanie kombinácie trimetoprimu/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg má za následok 40%-ný vzostup expozície lamivudínu z dôvodu prítomnosti trimetoprimu; sulfametoxazol je bez interakcie. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lamivudínu (pozri časť 4.2). Lamivudín nemá žiadny účinok na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. V prípade oprávnenosti súbežného podávania majú byť pacienti klinicky sledovaní. Súbežné podávanie lamivudinu s vysokými dávkami kotrimoxazolu pri liečbe pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplazmózy nie je vhodné.

Má sa brať do úvahy aj možnosť interakcií s ďalšími liekmi, ktoré sa podávajú súbežne, obzvlášť v prípadoch, keď hlavným spôsobom vylučovania je aktívna sekrécia obličkami prostredníctvom organického katiónového transportného systému, napr. v prípade trimetoprimu. Iné lieky (napr. ranitidín, cimetidín) sa týmto mechanizmom vylučujú len čiastočne a nedokázala sa žiadna interakcia s lamivudínom. Nukleozidové analógy (napr. didanozín) sa nevylučujú týmto mechanizmom ako zidovudín a interakcia s lamivudínom je veľmi nepravdepodobná.

Mierny nárast Cmax (28 %) bol pozorovaný pri súčasnom podávaní zidovudínu s lamivudínom, aj keď celková expozícia (AUC) sa významne nezmenila. Zidovudín nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku lamivudínu (pozri časť 5.2).

Vzhľadom na podobnosť sa Lamivudine Teva Pharma B.V. nemá podávať súbežne s inými analógmi cytidínu, akým je emtricitabín. Okrem toho sa Lamivudine Teva Pharma B.V. nemá užívať s inými liekmi obsahujúcimi lamivudín (pozri časť 4.4).

Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombinácia podáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4).

Metabolizmus lamuvidínu nezahŕňa CYP3A, preto je nepravdepodobné vzájomné pôsobenie s inými
liekmi, ktoré sú metabolizované týmto systémom (napr. PIs).

Súbežné podanie roztoku sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) s jednorazovou 300 mg dávkou perorálneho roztoku lamivudínu viedlo u dospelých k dávkovo závislému poklesu expozície lamivudínu (AUC∞)
o 14 %, 32 %, a 36 % a Cmax lamivudínu o 28 %, 52 % a 55 %. Keď je to možné, vyhnite sa
dlhodobému súbežnému podávaniu Lamivudinu Teva Pharma B.V. s liekmi obsahujúcimi sorbitol alebo iné osmoticky pôsobiace polyalkoholy alebo monosacharidové alkoholy (napr. xylitol, manitol, laktitol, maltitol). Zvážte častejšie kontrolovanie vírusovej záťaže HIV-1, keď nie je možné vyhnúť sa dlhodobému súbežnému podávaniu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne
na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca sa spravidla majú vziať do úvahy údaje získané u zvierat aj klinické skúsenosti u gravidných žien.
Štúdie s lamivudínom vykonané na zvieratách preukázali zvýšenie skorej embryonálnej úmrtnosti
u králikov, ale nie u potkanov (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že u ľudí dochádza k prechodu lamivudínu placentou.

Údaje získané u gravidných žien týkajúce sa viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri a viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v druhom a treťom trimestri nepoukazujú na malformácie a fetálnu/neonatálnu toxicitu. Lamivudine Teva Pharma B.V. sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje. Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné.

U pacientok súbežne infikovaných hepatitídou, ktoré sú liečené lamivudínom a následne otehotnejú, sa má vziať do úvahy možnosť rekurencie hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.

Mitochondriálna dysfunkcia: V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Po perorálnom podaní sa lamivudín vylučuje do materského mlieka v podobných koncentráciách, aké
boli zistené v sére. Na základe údajov získaných u viac ako 200 párov matka/dieťa, pričom matka bola liečená na infekciu HIV, sa zistilo, že koncentrácie lamivudínu v sére dojčených detí matiek liečených na infekciu HIV boli veľmi nízke (< 4 % koncentrácií v sére matiek) a postupne klesali na nezistiteľné hladiny, keď dojčené deti dosiahli vek 24 týždňov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti lamivudínu, keď sa podáva deťom mladším ako tri mesiace. Odporúča sa, aby HIV infikované matky za žiadnych okolností nedojčili, aby sa zabránilo prenosu vírusu na dieťa.

Fertilita


Štúdie na zvieratách preukázali, že lamivudín nemá žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby HIV ochorenia lamuvidinom boli zaznamenané nasledovné nežiadúce účinky:

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za prinajmenej príčinne súvisiace s liečbou sú uvedené nižšie podľa telového systému, orgánových tried a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Neutropénia a anémia (obe ojedinele ťažké), trombocytopénia.
Veľmi zriedkavé: Aplázia len buniek červenej krvnej zložky.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Laktátová acidóza.

Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy, nespavosť.
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia (alebo parestézia).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Kašeľ, nosové príznaky.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Nauzea, vracanie, bolesti brucha alebo kŕče, hnačka.
Zriedkavé: Pankreatitída, vzostup sérových amyláz.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Prechodný vzostup pečeňových enzýmov (AST, ALT).
Zriedkavé: Hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: Vyrážka, alopécia. Zriedkavé:Angioedém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: Artralgia, poruchy svalov.
Zriedkavé: Rabdomyolýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Únava, malátnosť, horúčka.

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

U pacientov infikovaných HIV so závažným imunodeficitom môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktorami, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia jej výskytu je neznáma (pozri časť 4.4).

Pediatrická popu lácia
Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 HIV-infikovaných pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, z ktorých 669 pacientov užívalo abakavir a lamivudín buď jedenkrát, alebo dvakrát denne (pozri časť 5.1). U pediatrických osôb, ktorým bola dávka podávaná buď jedenkrát, alebo dvakrát denne, sa nezistili žiadne ďalšie problémy súvisiace s bezpečnosťou
v porovnaní s dospelými.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podávanie lamivudínu vo veľmi vysokých dávkach nevyvolalo v štúdiách akútnej toxicity na zvieratách žiadnu orgánovú toxicitu. O následkoch akútneho predávkovania u ľudí je k dispozícii len obmedzené množstvo informácií. Nevyskytli sa žiadne úmrtia, pacienti sa uzdravili. Neboli pozorované žiadne špecifické znaky alebo príznaky takéhoto predávkovania.

Ak sa vyskytne predávkovanie, pacient má byť monitorovaný a je potrebné poskytnúť mu potrebnú štandardnú podpornú liečbu. Keďže lamivudín je dialyzovateľný, môže sa v liečbe predávkovania využiť kontinuálna hemodialýza, hoci sa to priamo neskúmalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: nukleozidový analóg, ATC kód: J05A F05. Mechanizmusúčinku

Lamivudín je nukleozidový analóg, ktorý je účinný proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV)
a proti vírusu hepatitídy B (HBV). Je intracelulárne metabolizovaný na aktívnu látku, lamivudín
5'-trifosfát. Hlavným mechanizmom jeho účinku je pôsobenie ako terminátor reťazca pri reverznej transkripcii vírusu. Lamivudín 5´-trifosfát má selektívnu inhibičnú aktivitu voči replikácii HIV-1
a HIV-2 in vitro. Lamivudín je tiež aktívny proti klinickým izolátom HIV, ktoré sú rezistentné na
zidovudín. V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne
a iných antiretrovirotikách (testované látky: abakavir, didanozín, nevirapín a zidovudín).

Rezistencia

HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj zmeny amino kyseliny M184V blízko aktívneho miesta
vírusovej reverznej transkriptázy (RT). Táto zmena vzniká in vitro a aj u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečeným antiretrovírusovou terapiou obsahujúcou lamivudín. Mutanty M184V prejavujú značne redukovanú citlivosť na lamivudín a ukazujú zmenšenú replikačnú schopnosť in vitro. In vitro štúdie naznačujú, že vírusové izoláty rezistentné na zidovudín sa môžu stať citlivými na zidovudín, ak súčasne získajú rezistenciu na lamivudín. Klinický význam týchto zistení však zostáva
nie dobre definovaný.

Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.

Skrížená rezistencia vyvolaná M184V RT je obmedzená v rámci antiretrovírusových látok z triedy nukleozidových inhibítorov. Zidovudín a stavudín si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín. Abakavir si uchováva svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín, ktorý prechováva len mutáciu M184V. Mutant M184V RT ukazuje menej ako 4-násobné zníženie citlivosti na didanozín; klinický význam týchto zistení nie je známy. Testovanie citlivosti in vitro nie je štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov.

Lamivudín preukazuje nízku cytotoxicitu na periférne krvné lymfocyty, na lymfocytové a monocyto-
makrofágové bunkové línie a na množstvo dreňových progenitorových buniek in vitro.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické štúdie ukázali, že lamivudín v kombinácii so zidovudínom redukuje vírusovú záťaž HIV-1 a
zvyšuje počet CD4 buniek. Záverečné klinické údaje ukázali, že lamivudín v kombinácii so zidovudínom má za následok významný pokles rizika progresie ochorenia a mortality.

Klinické štúdie dokázali, že kombinácia lamivudín a zidovudín oddiaľuje objavenie sa izolátov rezistentných na zidovudín u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby.

Lamivudín bol značne používaný ako komponent antiretrovírusovej kombinovanej terapie s inými antiretrovírusovými látkami tej istej triedy (NRTIs) alebo odlišných tried (PIs, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy).

Dôkazy z klinických skúšaní získané u pediatrických pacientov, ktorí užívali lamivudín s ďalšími antiretrovirotikami (abakavir, nevirapín/efavirenz alebo zidovudín), ukázali, že profil rezistencie pozorovaný u pediatrických pacientov je podobný profilu rezistencie pozorovanému u dospelých, a to z hľadiska zistených genotypových substitúcií a ich relatívnej frekvencie.

V klinických skúšaniach sa vírusová rezistencia rozvinula častejšie u detí, ktoré užívali perorálny roztok lamivudínu súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov, ako u detí, ktoré užívali tablety (pozri opis klinických skúseností v pediatrickej populácii (štúdia ARROW)
a časť 5.2).

Viaclieková antiretrovírusová terapia obsahujúca lamivudín sa ukázala byť účinnou u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby ako aj u pacientov, u ktorých boli prítomné vírusy obsahujúce mutácie M184V.

Vzťah medzi in vitro citlivosťou HIV na lamivudín a klinickou odpoveďou na liečbu obsahujúcu lamivudín sa stále skúma.

Lamivudín v dávke 100 mg jedenkrát denne bol taktiež účinný v liečbe dospelých pacientov s chronickou infekciou HBV (podrobnosti klinických štúdií pozri preskripčné informácie pre lamivudín
100 mg). V liečbe infekcie HIV sa však ako účinná ukázala len denná dávka 300 mg lamivudínu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami).

Lamivudín nebol špecificky skúmaný u pacientov s HIV súčasne infikovaných vírusom HBV.

Dávkovanie jedenkrát denne (300 mg jedenkrát denne): klinická štúdia nepreukázala žiadny rozdiel medzi dávkovacími schémami lamuvidinu podávaného jedenkrát denne a lamuvidinu podávaného dvakrát denne. Tieto údaje boli získané z populácie pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, pozostávajúcej najmä z asymptomatických pacientov infikovaných HIV (CDC štádium A).

Pediatrická populácia: v rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie
s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo randomizované porovnanie schémy zahŕňajúcej jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru a lamivudínu. Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do
17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín
založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou
zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po
36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne
bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu
dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň
96 týždňov. Treba poznamenať, že z tejto štúdie neboli k dispozícii klinické údaje týkajúce sa detí mladších ako jeden rok. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:

Virologická odpoveď na základe hladiny HIV-1 RNA v plazme nižšej ako 80 kópií/ml
v 48. týždni a 96. týždni pri randomizácii na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku
abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW (observačná analýza)

	Dvakrát denne N (%)	Jedenkrát denne N (%)
0. týždeň (po ≥ 36-týždňovej liečbe)
Hladina HIV-1 RNA v plazme < 80 kópií/ml	250/331 (76)	237/335 (71)
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)	-4,8 % (95 % IS -11,5 % až +1,9 %), p=0,16
48. týždeň
Hladina HIV-1 RNA v plazme < 80 kópií/ml	242/331 (73)	236/330 (72)
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)	-1,6 % (95 % IS -8,4 % až +5,2 %), p=0,65
96. týždeň
Hladina HIV-1 RNA v plazme < 80 kópií/ml	234/326 (72)	230/331 (69)
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)	-2,3 % (95 % IS -9,3 % až +4,7 %), p=0,52

Vo farmakokinetickej štúdii (PENTA 15) prešli štyri osoby mladšie ako 12 mesiacov, u ktorých sa
dosiahlo potlačenie replikácie vírusu, zo schémy s dávkou perorálneho roztoku abakaviru plus lamivudínu podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne. V 48. týždni mali tri osoby nedetegovateľnú vírusovú záťaž a jedna osoba mala hladinu HIV-RNA v plazme
900 kópií/ml. U týchto osôb sa nezistili žiadne obavy súvisiace s bezpečnosťou.

Preukázalo sa, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru + lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni, ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml,
< 400 kópií/ml, < 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority. Pri overovaní výsledkov analýz podskupín z hľadiska heterogénnosti jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky sa nepreukázal významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy.

V čase randomizácie na jedenkrát denne vs dvakrát denne podávanú dávku (0. týždeň) sa u pacientov, ktorí predtým užívali lieky vo forme tabliet, zaznamenal vyšší výskyt supresie vírusovej záťaže ako
u pacientov, ktorí predtým užívali akékoľvek lieky vo forme roztokov v ktoromkoľvek čase. Tieto rozdiely sa pozorovali v každej odlišnej vekovej skupine zaradenej do štúdie. Tento rozdiel vo výskyte supresie medzi tabletami a roztokmi sa zachoval až do 96. týždňa pri dávke podávanej jedenkrát
denne.

Percento osôb randomizovaných na jedenkrát denne vs dvakrát denne podávanú dávku
abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW, ktoré mali hladinu HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml: analýza podskupín podľa liekovej formy

	Dvakrát denne Hladina HIV-1 RNA v plazme' < 80 kópií/ml: n/N (%)	Jedenkrát denne Hladina HIV-1 RNA v plazme < 80 kópií/ml: n/N (%)
0. týždeň (po 36-týždňovej liečbe)
Režim s akýmkoľvek roztokom v ktoromkoľvek čase	14/26 (54)	15/30 (50)
Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby	236/305 (77)	222/305 (73)
96. týždeň
Režim s akýmkoľvek roztokom v ktoromkoľvek čase	13/26 (50)	17/30 (57)
Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby	221/300 (74)	213/301 (71)

Analýzy genotypovej rezistencie sa vykonali na vzorkách s hladinou HIV-1 RNA
v plazme > 1 000 kópií/ml. Viac prípadov rezistencie sa zistilo u pacientov, ktorí predtým užívali roztok lamivudínu, v kombinácii s inými antiretrovirotikami vo forme roztokov, v porovnaní
s pacientmi, ktorí užívali podobné dávky lamivudínu vo forme tabliet. Toto zistenie je v zhode
s nižším výskytom vírusovej supresie pozorovanej u týchto pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamivudín sa veľmi dobre vstrebáva z tráviaceho traktu a biologická dostupnosť perorálneho
lamivudínu u dospelých je normálne 80 až 85 %. Po perorálnom podaní je priemerný čas (tmax) do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií (Cmax) asi jedna hodina.Podľa údajov odvodených zo štúdie na zdravých dobrovoľníkoch je pri terapeutickej dávke 150 mg dvakrát denne, bola hodnota priemerného (CV) Cmax a Cmin lamivudínu v ustálenom stave v plazme 1,2 μg/ml (24 %) a 0,09 μg/ml (27 %). Priemerné (CV) AUC pri dávkovacom intervale 12 hodín je približne 4,7 μg.h/ml (18 %). Pri terapeutickej dávke 300 mg jedenkrát denne je priemerné (CV) Cmax a Cmin v ustálenom stave
2,0 μg/ml (26 %) a 0,04 μg/ml (34 %) a priemerné (CV) AUC24 je 8,9 μg.h/ml (21 %).

Tableta sily 150 mg je bioekvivalentná a dávkovo proporčná 300 mg tablete pokiaľ ide o AUC∞, Cmax, a tmax. Podávanie lamivudínu vo forme tabliet je bioekvivalentné podávaniu lamivudínu vo forme perorálneho roztoku pokiaľ ide o AUC∞ a Cmax u dospelých. Medzi dospelými a pediatrickými pacientmi sa pozorovali rozdiely v absorpcii (pozri „Osobitné skupiny pacientov“).

Súbežné podávanie lamivudínu s jedlom má za následok predĺženie tmax a nižšiu Cmax (pokles o 47 %). Rozsah absorbovaného lamivudínu (založený na AUC) nebol ovplyvnený.

Podanie rozdrvených tabliet s malým množstvom polotuhého jedla alebo tekutiny zrejme neovplyvní farmaceutickú kvalitu, a preto pravdepodobne nezmení klinický účinok. Toto konštatovanie vychádza

z fyzikálno-chemických a farmakokinetických údajov za predpokladu, že pacient rozdrví a prenesie
100 % tablety a ihneď ju požije.

Súbežné podanie zidovudinu má za následok 13 %-ný nárast expozície zidovudínu a 28 % vzostup vrcholových plazmatických koncentrácii. Nepovažuje sa to za významné z hľadiska bezpečnosti pacienta, a preto nie je potrebné ani upravenie dávkovania.

Distribúcia

Ako vyplýva z intravenóznych štúdií priemerný distribučný objem je 1,3 l/kg. Pozorovaný polčas
eliminácie je 5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudinu je približne 0,32 l/h/kg, s prevahou obličkového klírensu (> 70 %) prostredníctvom organického katiónového transportného systému.

Lamivudín má v rozsahu terapeutických dávok lineárnu farmakokinetiku a prejavuje len obmedzenú väzbu na hlavný plazmatický proteín albumín(< 16 %-36 % na sérový albumin v in vitro štúdiach).

Obmedzené údaje ukazujú na penetráciu lamivudínu do centrálneho nervového systému a dosahovanie mozgomiechového moku (CSF). Priemerný pomer CSF/sérová koncentrácia lamivudínu 2-4 hodiny
po perorálnom podaní bol približne 0,12. Skutočná miera penetrácie alebo vzťah s klinickou účinnosťou je neznámy.

Biotransformácia

Aktívna látka, intracelulárny lamivudín trifosfát, má v porovnaní s plazmatickým polčasom
lamivudínu (5 až 7 hodín) predĺžený terminálny polčas v bunke (16 až 19 hodín). Na 60 zdravých dospelých dobrovoľníkoch sa dokázalo, že lamivudín. 300 mg podávaný jedenkrát denne v ustálenom stave je farmakokineticky ekvivalentný s lamivudínom 150 mg podávaným dvakrát denne z hľadiska AUC24 a Cmax intracelulárneho trifosfátu.

Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu s inými liekmi je nízka vzhľadom na malý rozsah pečeňového metabolizmu (5-10 %) a nízku väzbu na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

Štúdie na pacientoch s poruchou funkcie obličiek ukázali, že eliminácia lamivudínu je ovplyvnená
obličkovou dysfunkciou. Odporúčaná dávkovacia schéma u pacientov s klírensom kreatinínu pod
50 ml/min je uvedená v časti o dávkovaní (pozri časť 4.2).

Interakcia s trimetoprimom, súčasťou kotrimoxazolu, zapríčiňuje 40 %-ný vzostup expozície lamivudínu pri terapeutických dávkach. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nevyžaduje si to úpravu dávkovania (pozri časti 4.5 a 4.2). Podávanie kotrimoxazolu s lamivudínom pacientom s poruchou funkcie obličiek sa má starostlivo zhodnotiť.

Osobitné skupiny pacientov

Deti: U pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov bola absolútna biologická dostupnosť
lamivudínu (približne 58 - 66 %) znížená. U detí sa pri podávaní tabliet, ktoré sa podávali súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme tabliet, dosiahli vyššie hodnoty AUC∞ a Cmax lamivudínu
v plazme ako pri podávaní perorálneho roztoku, ktorý sa podával súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov. U detí, ktoré užívajú perorálny roztok lamivudínu podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje plazmatická expozícia lamivudínu v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých. U detí, ktoré užívajú perorálne tablety lamivudínu podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje vyššia plazmatická expozícia lamivudínu ako u detí,
ktoré užívajú perorálny roztok, pretože pri tabletovej liekovej forme sa podávajú vyššie dávky
prepočítané na mg/kg a tabletová lieková forma má vyššiu biologickú dostupnosť (pozri časť 4.2).

Pediatrické farmakokinetické štúdie s liekom vo forme perorálneho roztoku aj vo forme tabliet preukázali, že pri dávke podávanej jedenkrát denne sa dosahuje rovnaká hodnota AUC0-24 ako pri dávke podávanej dvakrát denne, keď sa podáva rovnaká celková denná dávka.

O pacientoch mladších ako tri mesiace je len málo farmakokinetických údajov. U novorodencov vo veku jeden týždeň bol perorálny klírens lamivudínu nižší v porovnaní s pediatrickými pacientmi, zrejme dôsledkom nezrelých obličkových funkcií a variabilnej absorpcie. Na dosiahnutie podobnej expozície u dospelých a u detí je preto vhodná dávka pre novorodencov 4 mg/kg/deň. Na základe odhadov glomerulárnej filtrácie sa predpokladá, že na dosiahnutie podobnej expozície u dospelých a detí je vhodná dávka pre deti vo veku 6 týždňov a staršie 8 mg/kg/deň.

Farmakokinetické údaje boli odvodené z 3 farmakokinetických štúdií (PENTA 13, PENTA 15
a farmakokinetická (FK) podštúdia štúdie ARROW), do ktorých boli zaradené deti mladšie ako
12 rokov. Údaje sú zobrazené v tabuľke uvedenej nižšie:

Zhrnutie hodnôt AUC(0-24) (µg•h/ml) lamivudínu v plazme v rovnovážnom stave a štatistické porovnania perorálneho podávania jedenkrát denne a dvakrát denne naprieč štúdiami

Štúdia	Veková skupina	Lamivudín 8 mg/kg dávka podávaná jedenkrát denne Geometrický priemer (95 % lS)	Lamivudín 4 mg/kg dávka podávaná dvakrát denne Geometrický priemer (95 % lS)	Porovnanie jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky Pomer geometrických priemerov vypočítaných metódou najmenších štvorcov (GLS) (90 % lS)
FK podštúdia štúdie ARROW 1. časť	3 až 12 rokov (N=35)	13,0 (11,4; 14,9)	12,0 (10,7; 13,4)	1,09 (0,979; 1,20)
PENTA 13	2 až 12 rokov (N=19)	9,80 (8,64; 11,1)	8,88 (7,67; 10,3)	1,12 (1,03; 1,21)
PENTA 15	3 až 36 mesiacov (N=17)	8,66 (7,46; 10,1)	9,48 (7,89; 11,40)	0,91 (0,79; 1,06)

V štúdii PENTA 15 bol geometrický priemer hodnoty AUC(0-24) (95 % IS) lamivudínu v plazme
u štyroch osôb mladších ako 12 mesiacov, ktoré prešli zo schémy s dávkou podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne (pozri časť 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg•h/ml pri dávke podávanej jedenkrát denne a 9,24 (4,66; 18,3) µg•h/ml pri dávke podávanej dvakrát denne.

Gravidita: Farmakokinetika perorálne podaného lamivudínu bola podobná u žien vo vysokom štádiu tehotenstva ako u žien, ktoré neboli tehotné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách nebolo podanie vysokých dávok lamivudínu spojené so žiadnymi závažnými prejavmi orgánovej toxicity. Pri najvyšších dávkach boli pozorované minimálne vplyvy na ukazovatele pečeňových a obličkových funkcií, a tiež príležitostné zníženie hmotnosti pečene. Medzi klinicky relevantné vplyvy možno zaradiť pokles počtu červených krviniek a neutrofilov.

V bakteriálnych testoch nebol lamivudín mutagénny, avšak podobne ako mnohé nukleozidové analógy preukázal aktivitu v cytogenetickej analýze in vitro a v analýze myšieho lymfómu. Lamivudín nebol genotoxický in vivo ani pri dávkach, pri ktorých bola plazmatická koncentrácia asi 40-50-krát vyššia ako predpokladané klinické plazmatické hladiny. Keďže nie je možné potvrdiť in vitro mutagénnu aktivitu lamivudínu v testoch in vivo, došlo sa k záveru, že lamivudín by nemal predstavovať genotoxické riziko pre liečených pacientov.

Štúdia transplacentárnej genotoxicity vykonaná u opíc porovnávala samostatne podávaný zidovudín s kombináciou zidovudínu a lamivudínu pri expozíciách ekvivalentných tým, ktoré sa používajú u človeka. Štúdia potvrdila, že u plodov, ktoré boli in utero vystavené kombinácii bola vyššia miera inkorporácie nukleozidových analógov do DNA do viacerých orgánov plodu a poskytla dôkazy o väčšom skracovaní telomér ako u plodov, ktoré boli vystavené samostatnému zidovudínu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Výsledky dlhodobých štúdií karcinogenity u potkanov a myší nepreukázali žiadny karcinogénny potenciál významný pre ľudí.

Štúdia fertility vykonaná na potkanoch ukázala, že lamivudín nemá žiadny vplyv na samčiu
ani samičiu fertilitu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) Magnéziumstearát

Filmový obal tablety Hypromelóza 3cP Hypromelóza 6cP Oxid titaničitý Makrogol 400
Polysorbát 80
Žltý oxid železitý
Čierny oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre
Biele, nepriehľadné blistre z PVC/PVdC – hliníka
Veľkosti balenia: 20, 30, 60,80, 90, 100 alebo 500 filmom obalených tabliet.

Obaly tabliet

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmom obalené tablety:
Biele, nepriehľadné HDPE obaly na tablety s indukčne zataveným bielym, nepriehľadným,
polyetylénovým, skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom. Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet.

Biele, nepriehľadné HDPE obaly na tablety s indukčne zataveným bielym, nepriehľadným, polypropylénovým, skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom s ochranou proti manipulácii. Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmom obalené tablety:
Biele, nepriehľadné HDPE obaly na tablety s indukčne zataveným bielym, nepriehľadným,
polyetylénovým, skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom. Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet.

Biele, nepriehľadné HDPE obaly na tablety s indukčne zataveným bielym, nepriehľadným, polypropylénovým, skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom s ochranou proti manipulácii. Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmom obalené tablety EU/1/09/596/001  20 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/002  30 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/003  60 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/004  90 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/005  100 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/006  500 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/007  60 tabliet (fľaša)
EU/1/09/596/015  80 tabliet (pretlačovacie balenie)
EU/1/09/596/017  60 tabliet (fľaša s uzáverom s ochranou proti manipulácii)



Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmom obalené tablety EU/1/09/596/008  20 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/009  30 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/010  60 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/011  90 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/012  100 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/013  500 tabliet (pretlačovacie balenie) EU/1/09/596/014  30 tabliet (fľaša)

EU/1/09/596/016  80 tabliet (pretlačovacie balenie)
EU/1/09/596/018  30 tabliet (fľaša s uzáverom s ochranou proti manipulácii)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. decembra 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. septembra 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.