LAMIVUDIN TEVA 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Laktátová acidóza a ťažkáhepatomegáliasosteatózou


Pri používaní nukleozidových analógov bol hlásený výskyt laktátovej acidózy (pri neprítomnosti
hypoxémie), niekedy smrteľnej, zvyčajne súvisiacej s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene. Keďže lamivudín je nukleozidový analóg, toto riziko nemožno vylúčiť. Liečba nukleozidovými analógmi sa musí ukončiť, ak sa objavia rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz, progresívna hepatomegália alebo metabolická/laktátová acidóza neznámeho pôvodu. Benígne digestívne symptómy, akými sú nauzea, vracanie a bolesť brucha, môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy.
Ťažké prípady, niekedy končiace úmrtím, súviseli s pankreatitídou, zlyhaním pečene/steatózou pečene, zlyhaním obličiek a so zvýšenými hladinami laktátu v sére. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (zahŕňajúce niektoré lieky a alkohol). Pacienti, ktorí sú súčasne infikovaní vírusom hepatitídy C
a liečení alfa-interferónom a ribavirínom, môžu byť vystavení osobitnému riziku. Títo pacienti musia byť pod prísnym dohľadom.

Exacerbácie hepatitídy

Exacerbácie počas liečby
Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú pomerne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej hladiny ALT. Po úvodnej antivírusovej liečbe sa u niektorých pacientov môžu zvýšiť  sérové  hladiny  ALT,  keďže  sérové  hladiny  HBV  DNA  sa  znižujú.  U  pacientov s kompenzovaným  ochorením  pečene  tieto  zvýšenia  sérových  hladín  ALT  neboli  všeobecne sprevádzané zvýšením koncentrácií sérového bilirubínu alebo príznakmi hepatálnej dekompenzácie.

Pri  predĺženej  terapii  boli  identifikované  vírusové  subpopulácie  HBV  so  zníženou  citlivosťou na lamivudín (YMDD mutant HBV). U niektorých pacientov môže rozvoj YMDD mutantu HBV viesť k exacerbácii  hepatitídy,  ktorá  je  detegovaná  hlavne  zvýšenými  sérovými  hladinami  ALT a opätovným objavením sa HBV DNA (pozri časť 4.2). U pacientov, ktorí majú YMDD mutant HBV, sa má zvážiť prechod na alternatívne liečivo bez skríženej rezistencie voči lamivudínu alebo jeho pridanie, vychádzajúc z terapeutických odporúčaní (pozri časť 5.1).

Exacerbácie po ukončení liečby
Akútna exacerbácia hepatitídy sa pozorovala u pacientov, ktorí ukončili liečbu hepatitídy B a bola
zvyčajne detegovaná zvýšením sérovej hladiny ALT a opätovným objavením sa HBV DNA.
V kontrolovaných skúšaniach fázy III s následným sledovaním bez aktívnej liečby bola incidencia zvýšenej hladiny ALT (viac ako 3-násobne od začiatku sledovania) po liečbe vyššia u pacientov liečených lamivudínom (21 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (8 %). Percento pacientov, u ktorých došlo k jej zvýšeniu spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu po liečbe, však bolo nízke a podobné v oboch liečebných skupinách (pozri tabuľku 3 v časti 5.1). U pacientov liečených lamivudínom sa väčšina hladín ALT zvýšených po liečbe vyskytla od 8. do 12. týždňa po liečbe. Väčšina udalostí spontánne vymizla, bolo však pozorovaných niekoľko úmrtí. Ak je podávanie Lamivudinu Teva ukončené, pacienti majú byť pravidelne klinicky monitorovaní ako aj pomocou vyhodnotenia funkčných pečeňových testov v sére (hladiny ALT a bilirubínu) aspoň počas štyroch mesiacov a potom tak, ako je to klinicky indikované.

Exacerbácie u pacientov s dekompenzovanou cirhózou
Transplantovaní pacienti a pacienti s dekompenzovanou cirhózou sú vystavení zvýšenému riziku aktívnej vírusovej replikácie. V dôsledku minimálnej funkcie pečene u týchto pacientov môže reaktivácia hepatitídy po ukončení liečby lamivudínom alebo pri strate účinnosti počas liečby vyvolať ťažkú až smrteľnú dekompenzáciu. Títo pacienti majú mať monitorované klinické, virologické a sérologické parametre spojené s hepatitídou B, pečeňové a obličkové funkcie a antivírusovú odpoveď počas liečby (najmenej každý mesiac), a ak je liečba z nejakého dôvodu ukončená, aspoň 6 mesiacov po liečbe. Laboratórne parametre, ktoré majú byť monitorované, majú zahŕňať (minimálne) sérovú hladinu ALT, sérový bilirubín, albumín, ureu v krvi, kreatinín a stav vírusov: HBV antigén/protilátka a

HBV DNA koncentráciu v sére, ak je to možné. Pacienti so známkami hepatálnej insuficiencie počas
alebo po liečbe majú byť podľa potreby monitorovaní častejšie.

Neexistuje dostatočné množstvo údajov o tom, či je u pacientov, u ktorých sa rozvinú známky
rekurencie hepatitídy po liečbe, prospešné opätovné začatie liečby lamivudínom.

Mitochondriálna dysfunkcia
V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú
rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené
u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne. Hlavné hlásené nežiaduce udalosti sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Hlásené boli niektoré neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, kŕče, abnormálne správanie). Neurologické poruchy môžu byť prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené účinkom nukleozidových a nukleotidových analógov in utero musí byť klinicky a laboratórne sledované a musí byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade výskytu závažných prejavov alebo symptómov.

Pediatrickí pacienti
Lamivudín bol podávaný deťom (vo veku 2 rokov a viac) a dospievajúcim s kompenzovanou chronickou hepatitídou B. Vzhľadom na obmedzené údaje sa však podávanie lamivudínu tejto populácii pacientov v súčasnosti neodporúča (pozri časť 5.1).

Vírus hepatitídy delta alebo vírus hepatitídy C
Účinnosť lamivudínu u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy delta alebo vírusom
hepatitídy C nebola stanovená a odporúča sa opatrnosť.

Imunosupresívnaliečba
Údaje o používaní lamivudínu u HBeAg negatívnych pacientov (s pre-core mutovaným HBV) a u pacientov, ktorí sú súčasne liečení imunosupresívnymi režimami, vrátane chemoterapie pri rakovine, sú obmedzené. Lamivudín sa má u týchto pacientov používať opatrne.

Monitorovanie
Počas liečby Lamivudinom Teva majú byť pacienti pravidelne monitorovaní. Hladiny sérového ALT a HBV DNA majú byť monitorované v 3-mesačných intervaloch a u HBeAg pozitívnych pacientov sa HBeAg sa majú posúdiť každých 6 mesiacov.

Súčasnáinfekcia HIV
U pacientov súčasne infikovaných vírusom HIV, ktorí sú súčasne liečení lamivudínom alebo kombináciou lamivudínu a zidovudínu, alebo u ktorých sa plánuje začatie takejto liečby, má byť zachovaná dávka lamivudínu predpísaná pre terapiu infekcie HIV (zvyčajne 150 mg dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovirotikami). U pacientov súčasne infikovaných vírusom HIV, ktorí
nevyžadujú antiretrovírusovú liečbu, vzniká riziko HIV mutácie, ak sa lamivudín na liečbu chronickej
hepatitídy B užíva samostatne.

Prenos vírusu hepatitídy B
Nie sú dostupné žiadne informácie o materno-fetálnom prenose vírusu hepatitídy B u gravidných žien liečených lamivudínom. U dojčiat sa majú dodržiavať štandardné postupy imunizácie proti vírusu hepatitídy B.

Pacienti majú byť oboznámení s tým, že nebolo dokázané, že lamivudín redukuje riziko prenosu vírusu hepatitídy B na ostatných, a preto je potrebné naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Interakcie s inými liekmi
Lamivudin Teva sa nesmie užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi obsahujúcimi emtricitabín (pozri časť 4.5).

Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Pravdepodobnosť metabolických interakcií s lamivudínom je kvôli obmedzenému metabolizmu, malej
väzbe na bielkoviny a takmer úplnému vylučovaniu obličkami malá.

Lamivudín sa vylučuje prevažne aktívnou renálnou sekréciou organických katiónov. Je potrebné brať do úvahy možnosť interakcií s ďalšími liečivami, ktoré sa užívajú súčasne, obzvlášť v prípadoch, keď hlavnou cestou vylučovania je aktívna sekrécia obličkami prostredníctvom organického katiónového transportného systému, napr. trimetoprimom. Iné liečivá (napr. ranitidín, cimetidín) sa touto cestou vylučujú len v obmedzenej miere a interakcia s lamivudínom nebola dokázaná.

U liečiv, u ktorých sa ako hlavná cesta vylučovania dokázala buď aktívna renálna sekrécia organických aniónov, alebo glomerulárna filtrácia, nie sú klinicky signifikantné interakcie s lamivudínom pravdepodobné.
Podávanie kombinácie trimetoprimu/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg malo za následok 40 % vzostup expozície lamivudínom. Lamivudín nemal vplyv na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lamivudínu.

Mierny nárast Cmax (28 %) bol pozorovaný pri súčasnom podávaní zidovudínu s lamivudínom, aj keď celková expozícia (AUC) sa významne nezmenila. Zidovudín nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku lamivudínu (pozri časť 5.2).

Pri súčasnom podávaní lamivudínu s alfa-interferónom sa nevyskytli žiadne farmakokinetické interakcie. U pacientov užívajúcich lamivudín súčasne s bežne používanými imunosupresívnymi liekmi (napr. cyklosporínom A) sa nepozorovali žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie. Formálne interakčné štúdie sa však neuskutočnili.

Emtricitabín
Vzhľadom na podobnosť sa Lamivudin Teva nemá podávať súbežne s inými analógmi cytidínu, akým je emtricitabín. Okrem toho sa Lamivudin Teva nemá užívať s inými liekmi obsahujúcimi lamivudín (pozri časť 4.4).

Kladribín
Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombinácia podáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4).

Sorbitol
U dospelých viedlo súbežné podanie roztoku sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) s jednorazovou 300 mg dávkou (denná dávka pre dospelých infikovaných HIV) perorálneho roztoku lamivudínu k dávkovo závislému poklesu expozície (AUC∞) lamivudínu o 14 %, 32 %, a 36 % a Cmax lamivudínu o 28 %,
52 % a 55 %. Keď je to možné, vyhnite sa dlhodobému súbežnému podávaniu Lamivudinu Teva
s liekmi obsahujúcimi sorbitol alebo iné osmoticky pôsobiace polyalkoholy alebo monosacharidové

alkoholy (napr. xylitol, manitol, laktitol, maltitol). Zvážte častejšie kontrolovanie vírusovej záťaže
HBV, keď nie je možné vyhnúť sa dlhodobému súbežnému podávaniu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac než 1 000 výsledkov gravidity po expozícii liečivom)
nepoukazujú na malformácie. Lamivudin Teva sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje.

U pacientok, ktoré sú liečené lamivudínom a následne otehotnejú, sa má vziať do úvahy možnosť rekurencie hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.

Dojčenie
Podľa údajov o viac než 200 pároch matka/dieťa liečených na HIV sú sérové koncentrácie lamivudínu u dojčených detí matiek liečených na HIV veľmi nízke (menej ako 4 % sérových koncentrácií matky) a postupne klesajú na nedetegovateľné hladiny, keď dojčené deti dosiahnu vek 24 týždňov. Celkové množstvo lamivudínu požitého dojčeným dieťaťom je veľmi nízke a preto pravdepodobne bude viesť k expozícii so suboptimálnym antivírusovým účinkom. Matkina hepatitída B nie je kontraindikáciou dojčenia, ak sa u novorodenca zabezpečí po narodení náležitá prevencia hepatitídy B a neexistujú dôkazy o tom, že by nízka koncentrácia lamivudínu v ľudskom mlieku viedla k nežiaducim reakciám
u dojčených detí. Preto sa u dojčiacich žien liečených lamivudínom na HBV môže uvažovať o dojčení pri zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Ak existuje riziko prenosu HBV z matky na dieťa, a to aj napriek náležitej profylaxii, má sa zvážiť prerušenie dojčenia, aby sa znížilo riziko objavenia sa mutantov rezistentných na lamivudín u dojčaťa.

Fertilita
Reprodukčné štúdie na zvieratách nepreukázali žiaden vplyv na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

Mitochondriálna dysfunkcia:
V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby lamivudínom bola hlásená malátnosť a únava. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na lamivudín.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Incidencia nežiaducich reakcií a laboratórnych abnormalít (s výnimkou zvýšenia hodnôt ALT a CPK, pozri nižšie) bola u pacientov liečených lamivudínom a u pacientov liečených placebom podobná. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli malátnosť a únava, infekcie respiračného traktu, bolesť
v hrdle a na mandliach, bolesť hlavy, zažívacie ťažkosti a bolesť brucha, nauzea, dávenie a hnačka.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencie sú priradené len k tým nežiaducim reakciám, ktoré sa považujú za prinajmenej príčinne
súvisiace s lamivudínom. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Kategórie frekvencie priradené k uvedeným nežiaducim reakciám sú založené hlavne na

skúsenostiach z klinických skúšaní zahrňujúcich celkovo 1 171 pacientov s chronickou hepatitídou
B, ktorí dostávali lamivudín v dávke 100 mg.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé	Angioedém
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté	Zvýšenie hodnôt ALT (pozri časť 4.4)
Exacerbácie hepatitídy, ktorá je detegovaná hlavne zvýšenými hladinami sérového ALT, boli hlásené počas liečby a po vysadení lamivudínu. Väčšina udalostí mala obmedzený priebeh, veľmi zriedkavo však boli pozorované úmrtia (pozri časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Vyrážka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	Zvýšenie hodnôt CPK
Časté	Poruchy svalov, vrátane myalgie a kŕčov*
Neznáme	Rabdomyolýza

* V štúdiách fázy III nebola pozorovaná väčšia frekvencia v skupine liečenej lamivudínom ako
v skupine liečenej placebom

Pediatrická populácia
Na základe obmedzeného množstva údajov získaných u detí vo veku od 2 do 17 rokov sa nezistili
žiadne nové problémy týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní s dospelými.

Iné špeciálne populácie
U pacientov s HIV infekciou boli hlásené prípady pankreatitídy a periférnej neuropatie (alebo parestézie). U pacientov s chronickou hepatitídou B sa nepozoroval pri liečbe placebom a lamivudínom rozdiel v incidencii týchto prípadov.

Pri použití kombinovanej liečby nukleozidovými analógmi u pacientov s HIV boli hlásené prípady laktátovej acidózy, niekedy fatálnej, zvyčajne súvisiacej s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene. U pacientov, ktorí užívali lamivudín na hepatitídu B, bola zriedkavo hlásená laktátová acidóza.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podávanie lamivudínu vo veľmi vysokých dávkach v štúdiách akútneho predávkovania na zvieratách nemalo za následok žiadnu orgánovú toxicitu. O následkoch akútneho predávkovania u človeka je
k dispozícii len obmedzené množstvo informácií. Nevyskytli sa žiadne úmrtia, pacienti sa uzdravili. Neboli pozorované žiadne špecifické známky alebo príznaky takéhoto predávkovania.

Ak sa vyskytne predávkovanie, pacient má byť monitorovaný a je potrebné poskytnúť mu potrebnú štandardnú podpornú liečbu. Nakoľko lamivudín je dialyzovateľný, môže sa v liečbe predávkovania využiť kontinuálna hemodialýza, hoci sa to priamo neskúmalo.

5 . FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5 .1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina - antivirotiká na systémové použitie, nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy. ATC kód: J05AF05.

Lamivudín je antivírusová látka, ktorá je účinná proti vírusu hepatitídy B vo všetkých testovaných bunkových líniách a u všetkých experimentálne infikovaných zvierat.

Lamivudín je metabolizovaný infikovanými aj neinfikovanými bunkami na lamivudín-trifosfát (TP), ktorý je aktívnou formou východiskovej zlúčeniny. Intracelulárny polčas lamivudín-trifosfátu
v hepatocytoch je 17 - 19 h in vitro. Lamivudín-TP pôsobí ako substrát pre HBV vírusovú polymerázu.

Tvorba ďalšej vírusovej DNA je blokovaná inkorporáciou lamivudínu-TP do reťazca vírusovej DNA a následnou termináciou reťazca.

Lamivudín-TP nezasahuje do normálneho bunkového deoxynukleotidového metabolizmu. Je len slabým inhibítorom α a β DNA polymerázy cicavcov. Naviac lamivudín-TP má malý účinok na obsah bunkovej DNA u cicavcov.

V skúškach týkajúcich sa možných účinkov liečiva na štruktúru mitochondrií a obsah a funkciu DNA lamivudín nemal výrazný toxický účinok. Na zníženie obsahu mitochondriálnej DNA má veľmi nízky vplyv, nie je permanentne inkorporovaný do mitochondriálnej DNA a neúčinkuje ako inhibítor gama mitochondriálnej DNA polymerázy.

Klinické skúsenosti

Skúsenosti u pacientov s HBeAg pozitívnou CHB a kompenzovaným ochorením pečene:
V kontrolovaných štúdiách 1-ročnej liečby lamivudín signifikantne potlačil replikáciu HBV DNA
[34 - 57 % pacientov bolo pod hranicami detegovateľnosti testu (Hybridizačný test roztoku od Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizoval hladinu ALT (40 - 72 % pacientov), indukoval sérokonverziu HBeAg (strata HBeAg a detekcia HBeAb so stratou HBV DNA [pomocou konvenčného testu], 16-18 % pacientov), zlepšil histológiu (38 - 52 % pacientov malo ≥ dvojbodový pokles v Knodellovom indexe histologickej aktivity [HAI]) a spomalil progresiu fibrózy (u 3 - 17 % pacientov) a progresiu do cirhózy.

Pokračovanie v liečbe lamivudínom po dobu ďalších 2 rokov u pacientov, ktorí nedosiahli sérokonverziu HBeAg v počiatočných 1-ročných kontrolovaných štúdiách, malo za následok ďalšie zlepšenie premosťujúcej fibrózy. U 41/82 (50 %) pacientov s YMDD mutantom HBV došlo
k zlepšeniu zápalu pečene, u 40/56 (71 %) pacientov bez YMDD mutantu HBV došlo k zlepšeniu. Zlepšenie premosťujúcej fibrózy sa vyskytlo u 19/30 (63 %) pacientov bez YMDD mutantu a 22/44 (50 %) pacientov s mutantom. U piatich percent (3/56) pacientov bez YMDD mutantu a u 13 % (11/82) pacientov s YMDD variantom nastalo zhoršenie zápalu pečene v porovnaní so stavom pred liečbou. Progresia do cirhózy sa vyskytla u 4/68 (6 %) pacientov s YMDD mutantom, zatiaľ čo
u pacientov bez mutantu sa progresia do cirhózy nevyskytla.

V štúdii predĺženej liečby u ázijských pacientov (NUCB3018) bola na konci 5-ročnej doby liečby miera sérokonverzie HBeAg 48 % (28/58) a miera normalizácie ALT 47 % (15/32). Miera sérokonverzie HBeAg bola zvýšená u pacientov so zvýšenými hladinami ALT; sérokonverzia nastala u 77 % (20/26) pacientov s hodnotou ALT pred liečbou > 2 x UNL. Na konci 5 rokov mali všetci pacienti hladiny HBV DNA nedetegovateľné alebo nižšie ako hladiny pred liečbou.

Ďalšie výsledky zo štúdie podľa stavu YMDD mutantu sú zhrnuté v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Výsledky účinnosti po 5 rokoch podľa stavu YMDD (ázijská štúdia) NUCB3018

	J edinci, % (počet)
Stav YMDD mutantu HBV	YMDD1	Bez YMDD1
Sérokonverzia HBeAg - Všetci pacienti - Bazálna hodnota ALT ≤ 1 x ULN2 - Bazálna hodnota ALT > 2 x ULN NedetegovateľnáHBV DNA - Bazálna hodnota3 - Týždeň 2604 negatívna pozitívna < bazálna hodnota pozitívna > bazálna hodnota Normalizácia ALT - Bazálna hodnota normál nad normál - Týždeň 260 normál nad normál < bazálna hodnota nad normál > bazálna hodnota	38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15) 5 (2/40) 8 (2/25) 92 (23/25) 0 28 (11/40) 73 (29/40) 46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28)	72 (13/18) 33 (2/6) 100 (11/11) 6 (1/18) 0 100 (4/4) 0 33 (6/18) 67 (12/18) 50 (2/4) 0 50 (2/4)

1 Pacienti označení ako YMDD mutant boli pacienti s ≥ 5 % YMDD mutantom HBV v ktoromkoľvek každoročnom časovom bode počas
5-ročnej doby. Pacienti kategorizovaní ako bez YMDD mutantu boli pacienti s > 95 % divokým typom HBV vo všetkých každoročných časových bodoch počas 5-ročnej doby štúdie
2 Horná hranica normálu
3 Hybridizačný test roztoku od Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)
4 Test od Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Komparatívne údaje podľa YMDD stavu boli dostupné aj pre histologické hodnotenie, ale len do troch rokov. U 18/39 (46 %) pacientov s YMDD mutantom HBV došlo k zlepšeniu aktivity nekrotického zápalu a u 9/39 (23 %) došlo k zhoršeniu. U 20/27 (74 %) pacientov bez mutantu došlo k zlepšeniu aktivity nekrotického zápalu a u 2/27 (7 %) došlo k zhoršeniu.

Po sérokonverzii HBeAg sérologická odpoveď a klinická remisia zvyčajne pretrváva po ukončení liečby lamivudínom. Môže však dôjsť k relapsu po sérokonverzii. V dlhodobej štúdii zameranej na sledovanie pacientov, ktorí predtým dosiahli sérokonverziu a ukončili liečbu lamivudínom, došlo
k oneskorenému virologickému relapsu u 39 % jedincov. Z tohto dôvodu majú byť pacienti
po sérokonverzii HBeAg pravidelne sledovaní, aby sa zistilo, či je sérologická a klinická odpoveď zachovaná. U pacientov, u ktorých sa trvalá sérologická odpoveď nezachovala, sa má zvážiť opätovná liečba buď lamivudínom, alebo alternatívnym antivírusovým liečivom na obnovenie klinickej kontroly HBV.

U pacientov, ktorí boli po prerušení liečby k prvému roku sledovaní až počas 16 týždňov, bolo zvýšenie hladín ALT po liečbe pozorované častejšie u pacientov, ktorí užívali lamivudín, ako
u pacientov, ktorí užívali placebo. Porovnanie zvýšenia hladín ALT po liečbe medzi 52. a 68. týždňom u pacientov, ktorí prerušili užívanie lamivudínu k 52. týždňu a u pacientov v rovnakých štúdiách, ktorí užívali placebo počas celého liečebného kurzu je znázornené v tabuľke 2. Podiel pacientov, ktorí mali

po liečbe vzostupy hladín ALT spojené so vzostupom hladín bilirubínu, bol nízky a podobný u pacientov, ktorí užívali buď lamivudín alebo placebo.

Tabuľka 2: Zvýšenie hladiny ALT po liečbe v 2 placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých

' Abnormálna hodnota	Pacienti so zvýšeným ALT/ Pacienti s pozorovaniami*
	Lamivudín	Placebo
ALT ≥ 2 x bazálna hodnota	37/137 (27 %)	22/116 (19 %)
ALT ≥ 3 x bazálna hodnota†	29/137 (21 %)	9/116 (8 %)
ALT ≥ 2 x bazálna hodnota a absolútne ALT > 500 IU/l	21/137 (15 %)	8/116 (7 %)
ALT ≥ 2 x bazálna hodnota; a bilirubín > 2 x ULN a ≥ 2 x bazálna hodnota	1/137 (0,7 %)	1/116 (0,9 %)

*Každý pacient môže byť zobrazený v jednej alebo viacerých kategóriách.
† Porovnateľné k toxicite stupňa 3 podľa upravených kritérií SZO.
ULN - horná hranica normálu.

Skúsenosti u pacientov s HBeAg negatívnou CHB:
Počiatočné údaje naznačujú, že účinnosť lamivudínu u pacientov s HBeAg negatívnou CHB je podobná ako u pacientov s HBeAg pozitívnou CHB, pričom po jednom roku liečby u 71 % pacientov došlo k supresii HBV DNA pod hranicou detegovateľnosti testu, u 67 % došlo k normalizácii ALT
a u 38 % došlo k zlepšeniu HAI. Po prerušení liečby lamivudínom došlo u väčšiny pacientov (70 %) k návratu vírusovej replikácie. Sú dostupné údaje zo štúdie predĺženej liečby u HBeAg negatívnych pacientov (NUCAB3017) liečených lamivudínom. Po dvoch rokoch liečby v tejto štúdii sa normalizácia ALT vyskytla u 30/69 (43 %) pacientov a HBV DNA nebola detegovateľná u 32/68 (47 %) pacientov a k zlepšeniu v skóre nekrotického zápalu došlo u 18/49 (37 %) pacientov.
U pacientov bez YMDD mutantu HBV malo zlepšenie v skóre nekrotického zápalu 14/22 (64 %) pacientov a u 1/22 (5 %) pacientov nastalo zhoršenie v porovnaní so stavom pred liečbou. U pacientov s mutantom malo zlepšenie v skóre nekrotického zápalu 4/26 (15 %) pacientov a u 8/26 (31 %) pacientov nastalo zhoršenie v porovnaní so stavom pred liečbou. Progresia do cirhózy nenastala
u žiadnych pacientov v ani jednej skupine.

Frekvencia objavenia sa YMDD mutantu HBV a vplyv na odpoveď na liečbu:
Monoterapia lamivudínom má za následok selekciu YMDD mutantu HBV u približne 24 % pacientov po jednom roku terapie, a zvyšuje sa na 69 % po 5 rokoch terapie. U niektorých pacientov je rozvoj YMDD mutantu HVB spojený so zníženou odpoveďou na liečbu, čo dokazujú zvýšené hladiny HBV DNA a zvýšené hladiny ALT od predošlých hladín počas liečby, progresia známok a symptómov hepatitídy a/alebo zhoršenie výsledkov nekrotického zápalu pečene. Vzhľadom na riziko rozvoja YMDD mutantu HBV nie je vhodné pokračovať v monoterapii lamivudínom u pacientov
s detegovateľnou sérovou hladinou HBV DNA v 24. alebo po 24. týždni liečby (pozri časť 4.4).



V retrospektívnej štúdii zisťujúcej faktory súvisiace s opakovaným vzostupom sérovej hladiny HBV DNA počas pokračujúcej liečby po dosiahnutí virologickej odpovede (tzv. virologický breakthrough) bolo 159 HbeAg-pozitívnych pacientov ázijského pôvodu liečených lamivudínom a sledovaných počas doby s mediánom takmer 30 mesiacov. Pacienti s hladinami HBV DNA
nad 200 kópií/ml v 6. mesiaci (24. týždni) liečby lamivudínom mali 60 % riziko rozvoja YMDD mutantu v porovnaní s 8 % rizikom u pacientov s hladinami HBV DNA pod 200 kópií/ml v 24. týždni liečby lamivudínom. Riziko rozvoja YMDD mutantu bolo 63 % oproti 13 % pri hraničnej
hodnote 1 000 kópií/ml (NUCB3009 a NUCB3018).

Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene:
Placebom kontrolované štúdie boli u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene považované
za nevhodné a neuskutočnili sa. V nekontrolovaných štúdiách, v ktorých bol lamivudín podávaný pred
a počas transplantácie, bola dokázaná účinná supresia HBV DNA a normalizácia ALT. Keď sa

v liečbe lamivudínom pokračovalo po transplantácii, došlo k zníženej reinfekcii transplantátu spôsobenej HBV, k zvýšeniu straty HBsAg a k jednoročnému prežívaniu 76 - 100 % pacientov.

Tak ako to bolo predpokladané v dôsledku súčasnej imunosupresie, výskyt objavenia sa YMDD mutantu HBV po 52-týždňovej liečbe bol vyšší (36 % - 64 %) v populácii s transplantáciou pečene ako u imunokompetentných pacientov s CHB (14 % - 32 %).

Skúsenosti u pacientov s CHB s pokročilou fibrózou alebo cirhózou:
V placebom kontrolovanej štúdii u 651 pacientov s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitídou B
a histologicky potvrdenou fibrózou alebo cirhózou liečba lamivudínom (priemerná dĺžka trvania
32 mesiacov) významne znížila mieru celkovej progresie ochorenia (34/436, 7,8 % pre lamivudín oproti 38/215, 17,7 % pre placebo, p=0,001), čo potvrdilo významné zníženie v podiele pacientov, ktorí mali zvýšenie v skóre Child-Pugh (15/436, 3,4 % oproti 19/215, 8,8 %, p=0,023) alebo u ktorých sa vyskytol hepatocelulárny karcinóm (17/436, 3,9 % oproti 16/215, 7,4 %, p=0,047). Miera celkovej progresie ochorenia v skupine s lamivudínom bola vyššia u jedincov s detegovateľným YMDD mutantom HBV DNA (23/209, 11 %) oproti jedincom bez detegovateľného YMDD mutantu HBV (11/221, 5 %). Progresia ochorenia u jedincov s YMDD v skupine s lamivudínom bola však nižšia ako progresia ochorenia v skupine s placebom (23/209, 11 % oproti 38/214, 18 %). Potvrdená
sérokonverzia HBeAg sa vyskytla u 47 % (118/252) jedincov liečených lamivudínom a počas štúdie sa
HBV DNA negatívnymi stalo 93 % (320/345) jedincov, ktorí užívali lamivudín (VERSANT [verzia
1], test bDNA, LLOD < 0,7 MEq/ml) počas štúdie.

Skúsenosti u detí a dospievajúcich:
Lamivudín bol podávaný deťom a dospievajúcim s kompenzovanou CHB v placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 286 pacientov vo veku od 2 do 17 rokov. Táto populácia pozostávala predovšetkým z detí s minimálnou hepatitídou B. U detí vo veku 2 až 11 rokov bola použitá dávka
3 mg/kg jedenkrát denne (až do maximálnej dennej dávky 100 mg) a u dospievajúcich vo veku
12 rokov a viac bola použitá dávka 100 mg jedenkrát denne. Táto dávka potrebuje ďalšie opodstatnenie. Rozdiel vo výskyte sérokonverzie HBeAg (strata HBeAg a HBV DNA s detekciou HBeAb) medzi placebom a lamivudínom nebol v tejto populácii štatisticky signifikantný (výskyt po jednom roku bol 13 % (12/95) pre placebo ku 22 % (42/191) pre lamivudín; (p=0,057). Incidencia YMDD mutantu HBV bola podobná ako incidencia pozorovaná u dospelých v rozsahu od 19 % k 52. týždňu do 45 % u pacientov liečených nepretržite počas 24 mesiacov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamivudín sa vstrebáva z tráviaceho traktu veľmi dobre a biologická dostupnosť perorálneho
lamivudínu u dospelých je normálne 80 až 85 %. Po perorálnom podaní je priemerný čas (tmax) do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií (Cmax) asi jedna hodina. Pri terapeutických hladinách dávok napr. pri 100 mg jedenkrát denne, bola Cmax 1,1-1,5 µg/ml a medzné hladiny boli
0,015 - 0,020 µg/ml.

Súčasné podávanie lamivudínu s jedlom má za následok predĺženie tmax a nižšiu Cmax (pokles o 47 %). Rozsah absorbovaného lamivudínu (založený na AUC) nebol ovplyvnený a lamivudín sa preto môže užívať s jedlom alebo nalačno.

Distribúcia

Ako vyplýva z intravenóznych štúdií priemerný objem distribúcie je 1,3 l/kg. Lamivudín má v rozsahu
terapeutických dávok lineárnu farmakokinetiku a prejavuje len obmedzenú väzbu na plazmatický proteín albumín.
Obmedzené údaje ukazujú na penetráciu lamivudínu do centrálneho nervového systému a dosahovanie mozgomiechového moku (CSF). Priemerný pomer CSF/sérová koncentrácia lamivudínu 2 - 4 hodiny po perorálnom podaní bol približne 0,12.

Biotransformácia

Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť
metabolických interakcií lamivudínu a iných liečiv je vzhľadom na nízky metabolizmus v pečeni
(5-10 %) a nízku väzbu na plazmatické proteíny malá.

Eliminácia

Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,3 l/h/kg. Pozorovaný eliminačný polčas je
5 až 7 hodín. Väčšia časť lamivudínu je vylučovaná v nezmenenej forme cez glomerulárnu filtráciu močom a aktívne vylučovanie (organický katiónový transportný systém). Klírens obličiek predstavuje asi 70 % eliminácie lamivudínu.

Zvláštne skupiny pacientov

Štúdie na pacientoch s poruchou funkcie obličiek ukázali, že eliminácia lamivudínu je ovplyvnená
obličkovou dysfunkciou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min je nevyhnutné zníženie
dávky (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika lamivudínu nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Obmedzené údaje od pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene ukázali, že porucha pečeňových funkcií signifikantne nevplýva na farmakokinetiku lamivudínu, iba v prípade, že je sprevádzaná obličkovou dysfunkciou.

Farmakokinetický profil lamivudínu u starších pacientov ukázal, že normálny priebeh starnutia sprevádzaný poklesom funkcie obličiek nemá žiadny klinicky signifikantný účinok na expozíciu lamivudínom, s výnimkou pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách nebolo podanie vysokých dávok lamivudínu spojené so žiadnymi závažnými prejavmi orgánovej toxicity. Pri najvyšších dávkach boli pozorované minimálne vplyvy na ukazovatele pečeňových a obličkových funkcií, a tiež príležitostné zníženie hmotnosti pečene. Medzi klinicky relevantné vplyvy možno zaradiť pokles počtu červených krviniek a neutrofilov. Tieto prípady neboli v klinických štúdiách časté.

V bakteriálnych testoch nebol lamivudín mutagénny, avšak podobne ako mnohé nukleozidové analógy preukázal aktivitu v cytogenetickej analýze in vitro a v analýze myšieho lymfómu. Lamivudín nebol genotoxický in vivo ani pri dávkach, pri ktorých bola plazmatická koncentrácia asi 60 - 70-krát vyššia ako predpokladané klinické plazmatické hladiny. Nakoľko nie je možné potvrdiť in vitro mutagénnu aktivitu lamivudínu v testoch in vivo, došlo sa k záveru, že lamivudín by nemal predstavovať genotoxické riziko pre liečených pacientov.

Reprodukčné štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenitu, ani vplyv na mužskú alebo ženskú
fertilitu. Lamivudín indukuje skorú embryonálnu smrť pri podávaní gravidným králikom
v expozičných hladinách porovnateľných s hodnotami dosahovanými u človeka, ale nie u potkanov,
ani pri veľmi vysokých systémových expozíciách.

Výsledky dlhodobých štúdií karcinogenity u potkanov a myší nepreukázali žiadny karcinogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát

Filmový obal tablety Hypromelóza 3cP Hypromelóza 6cP Oxid titaničitý Makrogol 400
Polysorbát 80
Žltý oxid železitý
Červený oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenia:
Biele, nepriehľadné pretlačovacie balenia z PVC/PVdC - hliníka
Veľkosti balenia: 28, 30, 84 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Obaly:
Biele, nepriehľadné HDPE obaly na tablety s indukčne zataveným bielym, nepriehľadným,
polyetylénovým, skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom.
Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet.

Biele, nepriehľadné HDPE obaly na tablety s indukčne zataveným bielym, nepriehľadným, polypropylénovým, skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom s ochranou proti manipulácii. Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/566/001 – 28 tabliet EU/1/09/566/002 – 30 tabliet EU/1/09/566/003 – 84 tabliet EU/1/09/566/004 – 100 tabliet EU/1/09/566/005 – 60 tabliet (fľaša)
EU/1/09/566/006 – 60 tabliet (fľaša s uzáverom s ochranou proti manipulácii)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. októbra 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. septembra 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu