al enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakosamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.
Údaje in vivo
Lakosamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakosamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakosamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke
300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakosamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakosamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.
Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.
Antiepileptiká
V klinických štúdiách liekových interakcií lakosamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.
Perorálne kontraceptíva
V štúdii liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi
lakosamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie
progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.
Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakosamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakosamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakosamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakosamidu s alkoholom,
farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakosamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s epilepsiou bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.
Riziká spojené s lakosamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakosamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne
riziko u ľudí.
Lakosamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.
Dojčenie
Nie je známe, či lakosamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakosamidu do
Fertilita
U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Lakosamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe
lakosamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakosamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických štúdií s prídavnou liečbou u 1
308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na
lakosamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich
reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakosamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nárazovej dávke.
Na základe analýzy údajov non-inferiórnej klinickej štúdie monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakosamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.
Profil bezpečnosti lakosamidu hlásený v rámci štúdie uskutočnenej u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) zodpovedal profilu bezpečnosti hlásenému súhrnne v rámci placebom kontrolovaných klinických štúdií pri parciálnych záchvatoch. Ďalšími nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov s PGTKZ boli myoklonická epilepsia (2,5 % v skupine užívajúcej lakosamid a
0 % v skupine užívajúcej placebo) a ataxia (3,3 % v skupine užívajúcej lakosamid a 0 % v skupine užívajúcej placebo). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat a somnolencia. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, pre ktoré sa musela prerušiť liečba lakosamidom, boli závraty a suicidálna ideácia. Miera prerušenia liečby pre nežiaduce reakcie bola 9,1 % v skupine užívajúcej lakosamid a 4,1 % v skupine užívajúcej placebo.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových
systémov
|
Veľmi časté
|
Časté
|
Menej časté
|
Neznáme
|
Poruchy krvi
a lymfatického systému
|
|
|
|
agranulocytóza(1)
|
Poruchy
imunitného systému
|
|
|
lieková hypersenzitivita(1)
|
lieková reakcia s
eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
|
Psychické poruchy
|
|
depresia
stav zmätenosti insomnia(1)
|
agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1)
pokus
o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
|
|
Poruchy nervového
systému
|
závraty
bolesti hlavy
|
myoklonické záchvaty(3) ataxia
poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií
somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria
porucha pozornosti parestézia
|
synkopa(2)
poruchy koordinácie dyskinéza
|
kŕče
|
Poruchy oka
|
diplopia
|
rozostrené videnie
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
vertigo tinnitus
|
|
|
Poruchy srdca a
srdcovej činnosti
|
|
|
atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)
|
ventrikulárna tachyarytmia(1)
|
Poruchy
gastrointestinálneho traktu
|
nevoľnosť
|
vracanie
zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
|
|
|
Poruchy pečene a
žlčových ciest
|
|
|
abnormálne testy
pečeňovej funkcie (2)
|
|
|
|
|
zvýšenie hodnôt
pečeňových
enzýmov
(> 2x ULN)(1)
|
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
|
pruritus vyrážka(1)
|
angioedém(1)
urtikária(1)
|
Stevensov- Johnsonov syndróm(1) toxická epidermálna nekrolýza(1)
|
Poruchy kostrovej a
svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
svalové spazmy
|
|
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
|
poruchy chôdze asténia
únava podráždenie pocit opitosti
|
|
|
Úrazy, otravy
a komplikácie
liečebného postupu
|
|
pády
lacerácia kože pomliaždenina
|
|
|
|
|
(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.
(3) Hlásené v štúdiách PGTKZ.
Popis vybraných nežiaducich reakciíUžívanie lakosamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj
nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa,
bradykardia).
U epileptických pacientov v adjuvantných klinických štúdiách je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakosamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace
s liečbou lakosamidom. V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakosamidom a karbamazepínom porovnateľný. Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických štúdiách prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakosamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom
a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických štúdiách sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených štúdiách s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
Abnormality laboratórnych vyšetreníV placebom kontrolovaných štúdiách s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených lakosamidom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitívne reakcieU pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi,
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne,
zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných
orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid
vysadiť.
Pediatrická populáciaProfil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1)
a v otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov s parciálnymi záchvatmi zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída, pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu štúdií.
Starší pacientiV štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8% (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPríznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až
800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané
dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.
LiečbaNa predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť
5.2).
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5
.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18
Mechanizmus účinku
Liečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol
úplne objasnený.
Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť(parciálne záchvaty) Dospelá populácia
Monoterapia
Účinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň
pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala až 121 týždňov v
závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 %
CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli
77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR. Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie.
U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400
mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvýšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).
Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo
veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2
registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1. U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105
dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.
Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola
podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými štúdiami s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný
v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické štúdie, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.
Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nárazovej dávky intravenózneho lakosamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakosamidu jednorazovou intravenóznou nárazovou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.
Pediatrická populácia
U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.
Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za
predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť
4.8).
Účinnosť podloženú vyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstupom do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v
udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za
28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie bolo
31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid v porovnaní s
33,3 % v skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakosamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť(primárnegeneralizovanétonicko-klonické záchvaty)Účinnosť lakosamidu ako prídavnej terapie u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bola stanovená v 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii v paralelných skupinách. Štúdia pozostávala z 12-týždňového obdobia východiskovej anamnézy, zo 4-týždňového prospektívneho východiskového obdobia a z 24- týždňového obdobia liečby (ktoré zahŕňalo 6-týždňové obdobie titrácie a 18-týždňové udržiavacie obdobie). Pacienti spĺňajúci podmienky, ktorí užívali stabilnú dávku 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa
vyskytli najmenej 3 zdokumentované PGTKZ počas 16-týždňového kombinovaného východiskového
obdobia, boli randomizovaní v pomere 1 k 1 pre užívanie lakosamidu alebo placeba (pacienti v celom súbore analýz: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacienti vo veku od ≥ 4 do < 12 rokov a
16 pacienti vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov boli liečení lakosamidom, a 9 a 16 pacienti v uvedenom poradí boli liečení placebom).
U pacientov sa vykonala titrácia až po dosiahnutie cieľovej dávky udržiavacieho obdobia, a to
12 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, 8 mg/kg/deň u pacientov s
telesnou hmotnosťou od 30 do menej ako 50 kg, alebo 400 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou
najmenej 50 kg.
Premenná účinnosti
Parameter
| Placebo
N = 121
| Lakosamid
N = 118
|
Dĺžka času po druhý PGTKZ
|
Medián (dni)
| 77,0
| -
|
95 % IS
| 49,0; 128,0
| -
|
Lakosamid – Placebo
|
|
Pomer rizika
| 0,540
|
95 % IS
| 0,377; 0,774
|
p-hodnota
| < 0,001
|
Bez záchvatov
|
|
|
Stratifikovaný odhad podľa Kaplana-
Meiera (%)
| 17,2
| 31,3
|
95 % IS
| 10,4; 24,0
| 22,8; 39,9
|
Lakosamid – Placebo
| 14,1
|
95 % IS
| 3,2; 25,1
|
p-hodnota
| 0,011
|
Poznámka: V skupine užívajúcej lakosamid nebolo možné odhadnúť medián dĺžky času po druhý
PGTKZ metódou podľa Kaplana-Meiera, pretože u ˃ 50 % pacientov sa nevyskytol druhý PGTKZ do
166. dňa.
Zistenia u pediatrickej podskupine zodpovedali výsledkom u celkovej populácie pri primárnych,
sekundárnych a iných ukazovateľoch účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaLakosamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakosamidu
vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakosamidu, pričom Cmax sa dosahuje približne 0,5 až
4 hodiny po podaní dávky. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.
DistribúciaDistribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.
Biotransformácia
95 % dávky sa vylučuje močom nezmenené alebo ako lakosamid alebo v podobe metabolitov.
Metabolizmus lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdia interakcií s omeprazolom
(inhibítor CYP2C19) nepreukázala žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách
lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy.
Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.
Eliminácia
Lakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je približne
13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.
Jednorazová nárazová dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému
perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.
Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientov
Pohlavie
Klinické štúdie ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchu o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov
v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom Cmax ostala
nezmenená.
Lakosamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakosamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená
u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.
Porucha funkcie pečene
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakosamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles
nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika lakosamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakosamidu bol len mierne znížený u starších ľudí
v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej
funkcii obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakosamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej
farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a v troch otvorených štúdiách u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakosamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, s maximálnou dávkou 600 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol odhadovaný na 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol
odhadovaný na 1,86 l/hod. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa
plazmatický klírens odhadoval na 1,92 l/hod.
V populačnej farmakokinetickej analýze z príležitostne odobratých farmakokinetických vzoriek získaných v štúdii zameranej na PGTKZ sa preukázala podobná expozícia u pacientov s PGTKZ ako u pacientov s parciálnymi záchvatmi.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakosamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakosamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 – 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne
toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.
6
. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6
.1 Zoznam pomocných látok
Lacosamide Accord 50 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná) Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Lecitín (sója)
Lacosamide Accord 100 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná)
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Lecitín (sója)
Žltý oxid železitý (E172)
Lacosamide Accord 150 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná) Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Lecitín (sója)
Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)
Lacosamide Accord 200 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná) Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Lecitín (sója)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Lacosamide Accord filmom obalené tablety sú balené v PVC-PVDC/hliníkových blistroch. Balenia po 14, 56, 60 alebo 168 tabliet
Balenia 14 x 1 alebo 56 x 1 tableta v blistroch s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a inú manipuláciu
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7
. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španielsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)Lacosamide Accord 50 mg filmom obalené tabletyEU/1/17/1230/001-004
EU/1/17/1230/017-018
Lacosamide Accord 100 mg filmom obalené tabletyEU/1/17/1230/005-008
EU/1/17/1230/019-020
Lacosamide Accord 150 mg filmom obalené tabletyEU/1/17/1230/009-012
EU/1/17/1230/021-022
Lacosamide Accord 200 mg filmom obalené tabletyEU/1/17/1230/013-016
EU/1/17/1230/023-024
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. septembra 2017
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1
. NÁZOV LIEKU
Balenie
n
a
začatie
liečby (len u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých)
Lacosamide Accord 50 mg filmom obalené tablety Lacosamide Accord 100 mg filmom obalené tablety Lacosamide Accord 150 mg filmom obalené tablety Lacosamide Accord 200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Lacosamide Accord 50 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.
Lacosamide Accord 100 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.
Lacosamide Accord 150 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.
Lacosamide Accord 200 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.
Pomocné látky so známym účinkom:
50 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,105 mg lecitínu (sóje)
100 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,210 mg lecitínu (sóje)
150 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,315 mg lecitínu (sóje)
200 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,420 mg lecitínu (sóje)
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Lacosamide Accord 50 mg filmom obalené tablety
Ružové, oválne obalené tablety s veľkosťou približne 10,3 x 4,8 mm, s označením „L“ na jednej strane
a „50“ na druhej strane.
Lacosamide Accord 100 mg filmom obalené tablety
Tmavožlté, oválne obalené tablety s veľkosťou približne 13,0 x 6,0 mm, s označením „L“ na jednej
strane a „100“ na druhej strane.
Lacosamide Accord 150 mg filmom obalené tablety
Oranžovo- ružové, oválne obalené tablety s veľkosťou približne 15,0 x 6,9 mm, s označením „L“ na
jednej strane a „150“ na druhej strane.
Lacosamide Accord 200 mg filmom obalené tablety
Modré, oválne obalené tablety s veľkosťou približne 16,4 x 7,6 mm, s označením „L“ na jednej strane
a „200“ na druhej strane.
4
. KLINICKÉ ÚDAJE
4
.1 Terapeutické indikácie
Lacosamide Accord je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých s epilepsiou.
Lacosamide Accord je indikovaný ako prídavná terapia
• na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospievajúcich a
detí vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých s epilepsiou,
• na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Lakosamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer). Lakosamid sa môže užívať
s jedlom alebo bez jedla.
V prípade vynechania dávky je potrebné pacienta poučiť, aby ihneď užil vynechanú dávku, a ďalšiu dávku lakosamidu potom užil v pôvodne naplánovanom čase. Ak si pacient spomenie na vynechanú dávku v priebehu 6 hodín pred nasledujúcou dávkou, je potrebné ho poučiť, aby počkal a užil nasledujúcu dávku lakosamidu v pôvodne naplánovanom čase. Pacienti nesmú užívať dvojitú dávku.
Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelí
Monoterapia (na liečbu parciálnych záchvatov)
Odporúčaná počiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku
100 mg dvakrát denne po prvom týždni užívania.
Liečba lakosamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posúdenia lekára pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.
V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg dvakrát denne (600 mg/deň).
U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň a ktorí potrebujú ďalší antiepileptikum, sa
má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.
Prídavná liečba (na liečbu parciálnych záchvatov alebo na liečbu primárnych generalizovaných
tonicko-klonických záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku
100 mg dvakrát denne po týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg (200 mg dvakrát denne).
Lacosamide Accord balenie na zahájenie liečby obsahuje 4 rozličné balenia (jedno pre každú silu tablety), každé po 14 tabliet, na prvé 2 až 4 týždne liečby, v závislosti od odpovede a znášanlivosti pacientom. Balenia sú označené nápismi “1. týždeň (2., 3. alebo 4.)”.
V prvý deň liečby začne pacient užívať Lacosamide Accord 50 mg tablety dvakrát denne. Počas druhého týždňa pacient užíva Lacosamide Accord 100 mg tablety dvakrát denne.
V závislosti na odpovedi na liečbu a znášanlivosti sa Lacosamide Accord 150 mg tablety môžu užívať dvakrát denne v treťom týždni a Lacosamide Accord 200 mg tablety dvakrát denne počas štvrtého týždňa.
Prerušenie liečby
V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakosamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakosamidom.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odsek „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8
a 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR >30 ml/min). Maximálnu dávku 250 mg denne sa odporúča podávať pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelým pacientom
so závažnzávažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤30 ml/min) alebo pacientom v poslednom štádiu zlyhania obličiek. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %, tak ako u dospelých. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky ihneď po dialýze. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity). U všetkých pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má pri titrácii dávky postupovať opatrne (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo a viac a dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. Na základe údajov u dospelých sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernouymou až stredne závažnou poruchou funkcie
pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika
lakosamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakosamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou50kg alebo viac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).
Deti (vo veku od 4 rokov) a dospievajúci s telesnou hmotnosťounižšouako50kg
Táto forma nie je vhodná pre túto kategóriu pacientov.
Deti mladšie ako 4 roky
Bezpečnosť a účinnosť lakosamidu u detí vo veku menej ako 4 roky neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Filmom obalené tablety lakosamidu sú určené na perorálne použitie. Lakosamid sa môže užívať
s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, sójový lecitín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1.
Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Samovražedné predstavy a správanie
U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných
myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdíí
s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakosamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).
Rytmus a vodivosť srdca
V klinických skúšaniach s lakosamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu.
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca (napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/deň
a potom, keď sa lakosamid vytitruje do rovnovážneho stavu.
V placebom kontrolovaných štúdiách s lakosamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených štúdiách s epilepsiou
a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia. V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.
Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy, mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.
Závrat
Liečba lakosamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných
poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú
oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).
Možné nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov
U dospelých aj pediatrických pacientov s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi (PGTKZ) bolo hlásené nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov, najmä
počas titrácie. U pacientov s viacerými druhmi záchvatov sa má pozorovaný prínos z regulácie
jedného druhu záchvatu hodnotiť vzhľadom na pozorované zhoršenie iného druhu záchvatu.
Možné elektroklinické zhoršenie špecifických epileptických syndrómov u detí
Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie,
u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.
Pomocné látky
Lacosamide Accord obsahuje sójový lecitín. Tento liek by sa preto mal užívať opatrne u pacientov
alergických na arašidy alebo sóju.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.
Údaje in vitro
Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakosamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro
ukazujú, že lakosamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických štúdiách neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakosamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.
Údaje in vivo
Lakosamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakosamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakosamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke
300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakosamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakosamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.
Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.
Antiepileptiká
V klinických štúdiách liekových interakcií lakosamid nemal významný vplyv na plazmatické
koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.
Perorálne kontraceptíva
V štúdii liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi
lakosamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie
progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.
Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakosamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakosamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakosamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakosamidu s alkoholom,
farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakosamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s epilepsiou bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.
Riziká spojené s lakosamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakosamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne
riziko u ľudí.
Lakosamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.
Dojčenie
Nie je známe, či lakosamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakosamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakosamidu prerušiť.
Fertilita
U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Lakosamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe
lakosamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakosamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostného profiluNa základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických štúdií s prídavnou liečbou u 1
308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na
lakosamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich
reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakosamidom, boli závraty.
Na základe analýzy údajov non-inferiórnej klinickej štúdie monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakosamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.
Profil bezpečnosti lakosamidu hlásený v rámci štúdie uskutočnenej u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) zodpovedal profilu bezpečnosti hlásenému súhrnne v rámci placebom kontrolovaných klinických štúdií pri parciálnych záchvatoch. Ďalšími nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov s PGTKZ boli myoklonická epilepsia (2,5 % v skupine užívajúcej lakosamid a
0 % v skupine užívajúcej placebo) a ataxia (3,3 % v skupine užívajúcej lakosamid a 0 % v skupine užívajúcej placebo). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat a somnolencia. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, pre ktoré sa musela prerušiť liečba lakosamidom, boli závraty a suicidálna ideácia. Miera prerušenia liečby pre nežiaduce reakcie bola 9,1 % v skupine užívajúcej lakosamid a 4,1 % v skupine užívajúcej placebo.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľkyNižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda
orgánových systémov
| Veľmi
časté
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Poruchy krvi
a lymfatického systému
|
|
|
| agranulocytóza(1)
|
Poruchy
imunitného systému
|
|
| lieková hypersenzitivita(1)
| lieková reakcia s
eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with
|
|
|
|
|
eosinophilia and
systemic symptoms)
(1,2)
|
Psychické
poruchy
|
|
depresia
stav zmätenosti insomnia(1)
|
agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1)
pokus
o samovraždu(1) samovražedná predstava
halucinácia(1)
|
|
Poruchy nervového
systému
|
závraty bolesti
hlavy
|
myoklonické záchvaty(3) ataxia poruchy rovnováhy
poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia
|
synkopa(2)
poruchy koordinácie dyskinéza
|
kŕče
|
Poruchy oka
|
diplopia
|
rozostrené videnie
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
vertigo tinitus
|
|
|
Poruchy srdca a
srdcovej činnosti
|
|
|
atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)
|
ventrikulárna tachyarytmia(1)
|
Poruchy
gastrointestinálne ho traktu
|
nevoľnosť
|
vracanie
zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
|
|
|
Poruchy pečene a
žlčových ciest
|
|
|
abnormálne testy pečeňovej funkcie(2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
(> 2x ULN)(1)
|
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
|
pruritus vyrážka(1)
|
angioedém(1)
urtikária(1)
|
Stevensov-Johnsonov syndróm(1)
toxická epidermálna nekrolýza(1)
|
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového
|
|
svalové spazmy
|
|
|
tkaniva
|
|
|
|
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
|
poruchy chôdze
asténia únava podráždenie pocit opitosti
|
|
|
Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného postupu
|
|
pády
lacerácia kože pomliaždenina
|
|
|
|
|
(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.
(3) Hlásené v štúdiách PGTKZ.
Popis vybraných nežiaducich reakciíUžívanie lakosamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj
nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia).
U epileptických pacientov v adjuvantných klinických štúdiách je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakosamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace
s liečbou lakosamidom. V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakosamidom a karbamazepínom porovnateľný. Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických štúdiách prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakosamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických štúdiách sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených štúdiách s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
Abnormality laboratórnych vyšetreníV placebom kontrolovaných štúdiách s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených lakosamidom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitívne reakcieU pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi,
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne,
zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid vysadiť.
Pediatrická populáciaProfil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov s parciálnymi záchvatmi zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída, pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu štúdií.
Starší pacientiV štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8 % (3/62)
starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia
liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPríznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až
800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané
dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.
LiečbaNa predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť
5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18
Mechanizmus účinkuLiečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol
úplne objasnený.
Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť(parciálne záchvaty) Dospelá populácia
Monoterapia
Účinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16
rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala až 121 týždňov v
závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 %u pacientov liečených lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplan-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI:
-5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplan-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR. Frekvencia stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie.
U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400
mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvýšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).
Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2
registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu
lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3: 1. U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105
dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.
Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola
podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými štúdiami s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný
v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické štúdie, zahrňujúce 1308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 - 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so
sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.
Pediatrická populáciaU detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.
Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť
4.8).
Účinnosť podloženúvyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstúpom do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo s dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za
28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie bolo
31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid a 33,3 % v skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakosamid aj v
skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related
quality of life) počas celého obdobia liečby.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť(primárnegeneralizovanétonicko-klonické záchvaty)Účinnosť lakosamidu ako prídavnej terapie u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bola stanovená v 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii v paralelných skupinách. Štúdia pozostávala z 12-týždňového obdobia východiskovej anamnézy, zo 4-týždňového prospektívneho východiskového obdobia a z 24- týždňového obdobia liečby (ktoré zahŕňalo 6-týždňové obdobie titrácie a 18-týždňové udržiavacie obdobie). Pacienti spĺňajúci podmienky, ktorí užívali stabilnú dávku 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli najmenej 3 zdokumentované PGTKZ počas 16-týždňového kombinovaného východiskového obdobia, boli randomizovaní v pomere 1 k 1 pre užívanie lakosamidu alebo placeba (pacienti v celom súbore analýz: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacienti vo veku od ≥ 4 do < 12 rokov a
16 pacienti vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov boli liečení lakosamidom, a 9 a 16 pacienti v uvedenom poradí boli liečení placebom).
U pacientov sa vykonala titrácia až po dosiahnutie cieľovej dávky udržiavacieho obdobia, a to
12 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, 8 mg/kg/deň u pacientov s
telesnou hmotnosťou od 30 do menej ako 50 kg, alebo 400 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou
najmenej 50 kg.
Premenná účinnosti
Parameter
|
Placebo
N = 121
|
Lakosamid
N = 118
|
Dĺžka času po druhý PGTKZ
|
Medián (dni)
|
77,0
|
-
|
95 % IS
|
49,0; 128,0
|
-
|
Lakosamid – Placebo
|
|
Pomer rizika
|
0,540
|
95 % IS
|
0,377; 0,774
|
p-hodnota
|
< 0,001
|
Bez záchvatov
|
|
|
Stratifikovaný odhad podľa Kaplana- Meiera (%)
|
17,2
|
31,3
|
95 % IS
|
10,4; 24,0
|
22,8; 39,9
|
Lakosamid – Placebo
|
14,1
|
95 % IS
|
3,2; 25,1
|
p-hodnota
|
0,011
|
Poznámka: V skupine užívajúcej lakosamid nebolo možné odhadnúť medián dĺžky času po druhý
PGTKZ metódou podľa Kaplana-Meiera, pretože u ˃ 50% pacientov sa nevyskytol druhý PGTKZ do
166. dňa.
Zistenia u pediatrickej podskupine zodpovedali výsledkom u celkovej populácie pri primárnych,
sekundárnych a iných ukazovateľoch účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaLakosamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakosamidu
vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakosamidu, pričom Cmax sa dosahuje približne 0,5 až
4 hodiny po podaní dávky. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.
DistribúciaDistribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.
Biotransformácia95 % dávky sa vylučuje močom ako lakosamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 - 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 - 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu,
in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny
klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdia interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázala žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách
lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy.
Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie
lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.
Eliminácia
Lakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je približne
13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.
Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientov
Pohlavie
Klinické štúdie ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom
Cmax ostala nezmenená.
Lakosamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakosamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená
u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.
Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakosamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika lakosamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakosamidu bol len mierne znížený u starších ľudí
v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej
funkcii obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakosamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a v troch otvorených štúdiách u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakosamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, s maximálnou dávkou 600 mg/deň
u detí s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol odhadovaný na 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol odhadovaný na 1,86 l/hod. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod.
V populačnej farmakokinetickej analýze z príležitostne odobratých farmakokinetických vzoriek získaných v štúdii zameranej na PGTKZ sa preukázala podobná expozícia u pacientov s PGTKZ ako u pacientov s parciálnymi záchvatmi.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakosamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakosamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 - 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne
teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne
po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Lacosamide Accord 50 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná) Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Lecitín (sója)
Lacosamide Accord 100 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná)
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón Stearan horečnatý Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Lecitín (sója)
Žltý oxid železitý (E172)
Lacosamide Accord 150 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná) Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Lecitín (sója)
Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)
Lacosamide Accord 200 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza-L
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná) Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Krospovidón Stearan horečnatý
Obal tabletyPolyvinylalkohol
Polyetylénglykol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Lecitín (sója)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaLacosamide Accord filmom obalené tablety sú balené v PVC-PVDC/hliníkových blistroch. Balenia po 14, 56, 60 alebo 168 tabliet
Balenia 14 x 1 alebo 56 x 1 tableta v blistroch s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a inú manipuláciuŽiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAccord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španielsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)EU/1/17/1230/025
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. septembra 2017
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1
. NÁZOV LIEKU
Lacosamide Accord 10 mg/ml infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 10 mg lakosamidu.
Každá injekčná liekovka s obsahom 20 ml infúzneho roztoku obsahuje 200 mg lakosamidu.
Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každý ml infúzneho roztoku obsahuje 3 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny roztok.
Číry, bezfarebný roztok bez častíc.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Lacosamide Accord je indikovaný ako monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou
generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.
Lacosamide Accord je indikovaný ako prídavná terapia
• na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou,
• na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Liečba lakosamidom sa môže začať buď perorálnym alebo intravenóznym podaním. Infúzny roztok je
alternatívou pre pacientov, u ktorých perorálne podávanie nie je dočasne možné. Celková dĺžka liečby
intravenóznym lakosamidom je na rozhodnutí lekára. K dispozícii sú skúsenosti z klinických štúdií s podávaním infúzie lakosamidu dvakrát denne po dobu až 5 dní v prídavnej liečbe. Prechod
z perorálneho na intravenózne podávanie alebo naopak sa môže vykonať priamo bez titrácie. Celková denná dávka a podávanie dvakrát denne sa má zachovať. Ak je dávka lakosamidu vyššia
ako 400 mg/deň (pozri Spôsob podávania nižšie a časť 4.4), sledujte pozorne pacientov so známymi srdcovými poruchami vodivosti, pacientov súčasne užívajúcich lieky, ktoré môžu vyvolať predĺženie PR intervalu, alebo so závažnými ochoreniami srdca (napr. ischémia myokardu alebo zlyhanie srdca). Lakosamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer).
Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou
50
kg alebo viac a dospelí
V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie u dospievajúcich a detí
s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a dospelých. Ďalšie podrobnosti sa nachádzajú v nižšie
uvedenej tabuľke.
| Monoterapia
| Prídavná liečba
|
Začiatočná dávka
Jednorazová nárazová dávka
(ak je to vhodné)
| 100 mg/deň alebo 200 mg/deň
| 100 mg/deň
|
200 mg
| 200 mg
|
Titrácia (postupné zvyšovanie)
| 50 mg dvakrát denne
(100 mg/deň) v týždenných intervaloch
| 50 mg dvakrát denne
(100 mg/deň) v týždenných intervaloch
|
Maximálna odporúčaná dávka
| do 600 mg/deň
| do 400 mg/deň
|
Monoterapia (na liečbu parciálnych záchvatov)Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú
dávku 100 mg dvakrát denne po prvom týždni užívania.
Liečba lakosamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posúdenia lekára
pre požadovaný počet zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 300 mg dvakrát denne (600 mg/deň).
U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa
má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri nižšie uvedenej prídavnej liečbe.
Prídavná liečba (na liečbu parciálnych záchvatov alebo na liečbu primárnych generalizovanýchtonicko-klonických záchvatov)Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na iniciálnu terapeutickú
dávku 100 mg dvakrát denne po týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg (200 mg dvakrát denne).
Zahájenie liečby lakosamidom nárazovou dávkou (počiatočná monoterapia alebo prechod na monoterapiu na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov)Liečba lakosamidom sa môže začať aj jednorazovou nárazovou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň). Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a
znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nárazovou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách,
kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakosamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt závažnej srdcovej arytmie a nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8). Podávanie nárazovej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.
Prerušenie liečbyV súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakosamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakosamidom.
Osobitné skupiny pacientovStarší pacienti (vo veku nad 65 rokov)U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do
úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri
časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je
potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nárazová dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac
a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii
dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nárazová dávka, má sa podať úvodná
dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR
≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej
dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).
Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie
obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť podanie nárazovej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakosamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakosamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.
Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50kg alebo viac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).
Deti (vo veku od 4 rokov) a dospievajúci s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg
Monoterapia (na liečbu parciálnych záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú
dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa odporúča maximálna dávka
najviac 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň.
V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri monoterapii u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.
Začiatočná dávka
Jednorazová nárazová dávka
| 2 mg/kg/deň
|
Neodporúča sa
|
Titrácia (postupné zvyšovanie)
| 2 mg/kg/deň každý týždeň
|
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 40 kg
| až do 12 mg/kg/deň
|
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 40 kg
až < 50 kg
| až do 10 mg/kg/deň
|
V nižšie uvedených tabuľkách sa nachádzajú príklady objemov infúzneho roztoku na jedno podanie
v závislosti od predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem infúzneho roztoku sa má
vypočítať podľa konkrétnej telesnej hmotnosti dieťaťa.
Dávky pri monoterapii
podávané dvakrát denne u detí vo veku od 4 rokov s
telesnou hmotnosťounižšou ako 40 kg(1):
Telesná
hmotnosť
| 0,1 ml/kg
(1 mg/kg) Začiatočná dávka
| 0,2 ml/kg
(2 mg/kg)
| 0,3 ml/kg
(3 mg/kg)
| 0,4 ml/kg
(4 mg/kg)
| 0,5 ml/kg
(5 mg/kg)
| 0,6 ml/kg
(6 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
|
10 kg
| 1 ml
(10 mg)
| 2 ml
(20 mg)
| 3 ml
(30 mg)
| 4 ml
(40 mg)
| 5 ml
(50 mg)
| 6 ml
(60 mg)
|
15 kg
| 1,5 ml
(15 mg)
| 3 ml
(30 mg)
| 4,5 ml
(45 mg)
| 6 ml
(60 mg)
| 7,5 ml
(75 mg)
| 9 ml
(90 mg)
|
20 kg
| 2 ml
(20 mg)
| 4 ml
(40 mg)
| 6 ml
(60 mg)
| 8 ml
(80 mg)
| 10 ml
(100 mg)
| 12 ml
(120 mg)
|
25 kg
| 2,5 ml
(25 mg)
| 5 ml
(50 mg)
| 7,5 ml
(75 mg)
| 10 ml
(100 mg)
| 12,5 ml
(125 mg)
| 15 ml
(150 mg)
|
30 kg
| 3 ml
(30 mg)
| 6 ml
(60 mg)
| 9 ml
(90 mg)
| 12 ml
(120 mg)
| 15 ml
(150 mg)
| 18 ml
(180 mg)
|
35 kg
| 3,5 ml
(35 mg)
| 7 ml
(70 mg)'
| 10,5 ml
(105 mg)
| 14 ml
(140 mg)
| 17,5 ml
(175 mg)
| 21 ml
(210 mg)
|
(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať sirupom lakosamidu 10 mg/ml. Lacosamide Accord 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie
je dočasne možné perorálne podávanie.
Dávky pri monoterapii
podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov
s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg(1), (2):
Telesná
hmotnosť
| 0,1 ml/kg
(1 mg/kg) Začiatočná dávka
| 0,2 ml/kg
(2 mg/kg)
| 0,3 ml/kg
(3 mg/kg)
| 0,4 ml/kg
(4 mg/kg)
| 0,5 ml/kg
(5 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
|
40 kg
| 4 ml
(40 mg)
| 8 ml
(80 mg)
| 12 ml
(120 mg)
| 16 ml
(160 mg)
| 20 ml
(200 mg)
|
45 kg
| 4,5 ml
(45 mg)
| 9 ml
(90 mg)
| 13,5 ml
(135 mg)
| 18 ml
(180 mg)
| 22,5 ml
(225 mg)
|
(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Lacosamide Accordom 10 mg/ml sirup. Lacosamide Accord 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.
(2) Dávkovanie u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých.
Prídavná liečba (na liečbu parciálnych záchvatov alebo na liečbu primárnych generalizovanýchtonicko-klonických záchvatov)Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú
dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne upravovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. Z dôvodu zvýšeného klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg odporúča maximálna dávka až do 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou
v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň a u detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna
dávka 8 mg/kg/deň, hoci v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) sa dávka do 12 mg/kg/deň
použila len u malého počtu týchto detí.
V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri prídavnej liečbe u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.
Začiatočná dávka
Jednorazová nárazová dávka
| 2 mg/kg/deň
|
Neodporúča sa
|
Titrácia (postupné zvyšovanie)
| 2 mg/kg/deň každý týždeň
|
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 20 kg
| až do 12 mg/kg/deň
|
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 20 kg až < 30 kg
| až do 10 mg/kg/deň
|
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 30 kg až < 50 kg
| až do 8 mg/kg/deň
|
V nižšie uvedených tabuľkách sa nachádzajú príklady objemov infúzneho roztoku na jedno podanie
v závislosti od predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem infúzneho roztoku sa má
vypočítať podľa konkrétnej telesnej hmotnosti dieťaťa
Dávky pri prídavnej liečbe
podávané dvakrát denne u detí vo veku od 4 rokov s
telesnouhmotnosťou nižšou ako 20 kg(1):
Telesná
hmotnosť
| 0,1 ml/kg
(1 mg/kg) Začiatočná dávka
| 0,2 ml/kg
(2 mg/kg)
| 0,3 ml/kg
(3 mg/kg)
| 0,4 ml/kg
(4 mg/kg)
| 0,5 ml/kg
(5 mg/kg)
| 0,6 ml/kg
(6 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
|
10 kg
| 1 ml
(10 mg)
| 2 ml
(20 mg)
| 3 ml
(30 mg)
| 4 ml
(40 mg)
| 5 ml
(50 mg)
| 6 ml
(60 mg)
|
15 kg
| 1,5 ml
(15 mg)
| 3 ml
(30 mg)
| 4,5 ml
(45 mg)
| 6 ml
(60 mg)
| 7,5 ml
(75 mg)
| 9 ml
(90 mg)
|
(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Lacosamide Accordom 10 mg/ml sirup. Lacosamide Accord 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.
Telesná
hmotnosť
| 0,1 ml/kg
(1 mg/kg) Začiatočná dávka
| 0,2 ml/kg
(2 mg/kg)
| 0,3 ml/kg
(3 mg/kg)
| 0,4 ml/kg
(4 mg/kg)
| 0,5 ml/kg
(5 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
| 20 kg
| 2 ml
(20 mg)
| 4 ml
(40 mg)
| 6 ml
(60 mg)
| 8 ml
(80 mg)
| 10 ml
(100 mg)
| 25 kg
| 2,5 ml
(25 mg)
| 5 ml
(50 mg)
| 7,5 ml
(75 mg)
| 10 ml
(100 mg)
| 12,5 ml
(125 mg)
|
|
|
Dávky pri prídavnej liečbe
podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s
telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg(1):
(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Lacosamide Accordom 10 mg/ml sirup. Lacosamide Accord 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.
Telesná
hmotnosť
|
0,1 ml/kg
(1 mg/kg)
Začiatočná dávka
|
0,2 ml/kg
(2 mg/kg)
|
0,3 ml/kg
(3 mg/kg)
|
0,4 ml/kg
(4 mg/kg) Maximálna odporúčaná dávka
|
30 kg
|
3 ml (30 mg)
|
6 ml (60 mg)
|
9 ml (90 mg)
|
12 ml (120 mg)
|
35 kg
|
3,5 ml (35 mg)
|
7 ml (70 mg)
|
10,5 ml (105 mg)
|
14 ml (140 mg)
|
40 kg
|
4 ml (40 mg)
|
8 ml (80 mg)
|
12 ml (120 mg)
|
16 ml (160 mg)
|
45 kg
|
4,5 ml (45 mg)
|
9 ml (90 mg)
|
13,5 ml (135 mg)
|
18 ml (180 mg)
|
|
|
Dávky pri prídavnej liečbe
podávané dvakrát denne u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov s
telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg(1):
(1) U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa má liečba podľa možnosti začať
Lacosamide Accordom 10 mg/ml sirup. Lacosamide Accord 10 mg/ml infúzny roztok je alternatívou pre pacientov, u ktorých nie je dočasne možné perorálne podávanie.
Nárazová dávkaPodávanie nárazovej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou
nižšou ako 50 kg sa neodporúča užívanie nárazovej dávky.
Deti mladšie ako 4 rokyBezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávaniaInfúzny roztok sa podáva po dobu 15 až 60 minút dvakrát denne. Pri podaní > 200 mg/infúziu, t.j.
> 400 mg/deň, sa uprednostňuje aspoň 30 minútová doba trvania infúzie.
Lacosamide Accord infúzny roztok sa môže podávať intravenózne bez ďalšieho riedenia alebo sa môže riediť s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), s injekčným roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo Ringerovým injekčným roztokom s obsahom laktátu.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníSamovražedné predstavy a správanieU pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných
myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakosamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).
Rytmus a vodivosť srdcaV klinických skúšaniach s lakosamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu.
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca (napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a
antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/deň
a potom, keď sa lakosamid vytitruje do rovnovážneho stavu.
V placebom kontrolovaných štúdiách s lakosamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených štúdiách s epilepsiou
a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho
stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia. V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.
Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný
pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy, a mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.
Závrat
Liečba lakosamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných
poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú
oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 2,6 mmol (alebo 60 mg) sodíka v každej liekovke, čo zodpovedá 3 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. To je zvlášť dôležité pri
podávaní pacientom na diéte s nízkym obsahom sodíka.
Možné nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov
U dospelých aj pediatrických pacientov s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi (PGTKZ) bolo hlásené nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov, najmä
počas titrácie. U pacientov s viacerými druhmi záchvatov sa má pozorovaný prínos z regulácie jedného druhu záchvatu hodnotiť vzhľadom na pozorované zhoršenie iného druhu záchvatu.
Možné elektroklinické zhoršenie špecifických epileptických syndrómov u detí
Bezpečnosť a účinnosť používania lakosamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie,
u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lakosamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.
Údaje in vitro
Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakosamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro
ukazujú, že lakosamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických štúdiách neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakosamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.
Údaje in vivo
Lakosamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakosamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakosamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podávaný
v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakosamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakosamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakosamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.
Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakosamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.
Antiepileptiká
V klinických štúdiách liekových interakcií lakosamid nemal významný vplyv na plazmatické
koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakosamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakosamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.
Perorálne kontraceptíva
V štúdii liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi
lakosamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.
Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakosamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakosamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakosamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakosamidu s alkoholom,
farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakosamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s a epilepsiou bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.
Riziká spojené s lakosamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakosamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakosamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku
jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku
opätovne dôkladne prehodnotiť.
Dojčenie
Nie je známe, či lakosamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakosamidu do
materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakosamidu prerušiť.
Fertilita
U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Lakosamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe
lakosamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom k tomu majú byť pacienti upozornení na to, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakosamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických štúdií s prídavnou liečbou
u 1 308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakosamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia.
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakosamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich
reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakosamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakosamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nárazovej dávke.
Na základe analýzy údajov non-inferiórnej klinickej štúdie monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakosamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakosamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.
Profil bezpečnosti lakosamidu hlásený v rámci štúdie uskutočnenej u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi (PGTKZ) zodpovedal profilu bezpečnosti hlásenému súhrnne v rámci placebom kontrolovaných klinických štúdií pri parciálnych záchvatoch. Ďalšími nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov s PGTKZ boli myoklonická epilepsia (2,5 % v skupine užívajúcej lakosamid a
0 % v skupine užívajúcej placebo) a ataxia (3,3 % v skupine užívajúcej lakosamid a 0 % v skupine užívajúcej placebo). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat a somnolencia. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, pre ktoré sa musela prerušiť liečba lakosamidom, boli závraty a suicidálna ideácia. Miera prerušenia liečby pre nežiaduce reakcie bola 9,1 % v skupine užívajúcej lakosamid a 4,1 % v skupine užívajúcej placebo.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľkyNižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových
systémov
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Poruchy krvi
a lymfatického systému
|
|
|
| agranulocytóza(1)
|
Poruchy imunitného
systému
|
|
| lieková hypersenzitivita(1)
| lieková reakcia s
eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)(1,2)
|
Psychické poruchy
|
| depresia
stav zmätenosti insomnia(1)
| agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus
o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
|
|
Poruchy nervového
systému
| závraty
bolesti hlavy
| myoklonické záchvaty(3) ataxia
poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií
somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha
pozornosti
| synkopa(2)
poruchy koordinác dyskinéza
| kŕče
|
|
|
parestézia
|
|
|
Poruchy oka
|
diplopia
|
rozostrené videnie
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
vertigo tinitus
|
|
|
Poruchy srdca a
srdcovej činnosti
|
|
|
atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)
|
ventrikulárna tachyarytmia(1)
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
|
nevoľnosť
|
vracanie zápcha
flatulencia
dyspepsia sucho v ústach hnačka
|
|
|
Poruchy pečene a
žlčových ciest
|
|
|
abnormálne testy
pečeňovej funkcie(2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
(> 2x ULN)(1)
|
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
|
|
pruritus vyrážka(1)
|
angioedém(1)
urtikária(1)
|
Stevensov-
Johnsonov syndróm(1) toxická epidermálna nekrolýza(1)
|
Poruchy kostrovej a
svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
svalové spazmy
|
|
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
|
poruchy chôdze
asténia únava podráždenie pocit opitosti bolesť alebo
ťažkosti v mieste vpichu(4) podráždenie(4)
|
erytém(4)
|
|
Úrazy, otravy a komplikácie
liečebného postupu
|
|
pády
lacerácia kože pomliaždenina
|
|
|
(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.
(3) Hlásené v štúdiách PGTKZ.
(4) Lokálne nežiaduce reakcie súvisiace s intravenóznym podaním.
Popis vybraných nežiaducich reakciíUžívanie lakosamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj
nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia). U epileptických pacientov v adjuvantných klinických štúdiách je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakosamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku
súvisiace s liečbou lakosamidom. V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakosamidom a karbamazepínom
porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických štúdií prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakosamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakosamidom
a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických štúdiách sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených štúdiách s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných štúdiách s lakosamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 %
(7/935) pacientov liečených lakosamidom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo
zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.
Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové
hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi,
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakosamid vysadiť.
Pediatrická populácia
Profil bezpečnosti lakosamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov s parciálnymi záchvatmi zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída, pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %), pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakosamidu a u 58,1 % pacientov randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu štúdií.
Starší pacienti
V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakosamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov
vo vzťahu k lakosamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakosamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakosamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPríznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakosamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg
až 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané
dávky lakosamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakosamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.
LiečbaNa predávkovanie lakosamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakosamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri
časť 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18
Mechanizmus účinkuLiečivo, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakosamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol
úplne objasnený.
Elektrofyziologické skúšania
in vitro preukázali, že lakosamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.
Farmakodynamické účinkyLakosamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakosamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť(parciálnezáchvaty)Dospelá populáciaMonoterapiaÚčinnosť lakosamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo
veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakosamidom vo forme
tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí
od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakosamid. Liečba trvala
až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakosamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera
boli 77,8 % pre pacientov liečených lakosamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom
CR.
Frekvencia stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakosamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakosamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).
Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom
kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú
dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakosamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3: 1. U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík
(284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.
Prídavná liečba
Účinnosť lakosamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola
podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými štúdiami s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakosamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný
v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto štúdie, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakosamidu pri jeho súčasnom podávaní
s 1 - 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so
sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakosamid 200 mg/deň a lakosamid 400 mg/deň.
Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nárazovej dávky intravenózneho lakosamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakosamidu jednorazovou intravenóznou nárazovou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.
Pediatrická populácia
U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých.
Účinnosť používania lakosamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov
u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť 4.8).
Účinnosť podloženú vyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu
trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstúpením do východiskového obdobia, boli
randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakosamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo s dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg v 2 rozdelených dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakosamidu upravili na 1 alebo 2 mg/kg/deň časti u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo na 50 alebo 100 mg/deň časti u jedincov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Účastníci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacie obdobia. Účastníci mali užívať stabilnú dávku lakosamidu počas celého udržiavacie obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej lakosamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie
bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bol 52,9 % v skupine užívajúcej lakosamid a 33,3 % v skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov mali účastníci v skupine užívajúcej lakosamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť(primárnegeneralizovanétonicko-klonické záchvaty)Účinnosť lakosamidu ako prídavnej terapie u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bola stanovená v 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii v paralelných skupinách. Štúdia pozostávala z 12-týždňového obdobia východiskovej anamnézy, zo 4-týždňového prospektívneho východiskového obdobia a z 24- týždňového obdobia liečby (ktoré zahŕňalo 6-týždňové obdobie titrácie a 18-týždňové udržiavacie obdobie). Pacienti spĺňajúci podmienky, ktorí užívali stabilnú dávku 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli najmenej 3 zdokumentované PGTKZ počas 16-týždňového kombinovaného východiskového obdobia, boli randomizovaní v pomere 1 k 1 pre užívanie lakosamidu alebo placeba (pacienti v celom súbore analýz: lakosamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacienti vo veku od ≥ 4 do < 12 rokov
a 16 pacienti vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov boli liečení LCM, a 9 a 16 pacienti v uvedenom poradí
boli liečení placebom).
U pacientov sa vykonala titrácia až po dosiahnutie cieľovej dávky udržiavacieho obdobia, a to
12 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, 8 mg/kg/deň u pacientov s
telesnou hmotnosťou od 30 do menej ako 50 kg, alebo 400 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou
najmenej 50 kg.
Premenná účinnosti
Parameter
| Placebo
N = 121
| Lakosamid
N = 118
|
Dĺžka času po druhý PGTKZ
|
Medián (dni)
| 77,0
| -
|
95 % IS
| 49,0; 128,0
| -
|
Lakosamid – Placebo
|
|
Pomer rizika
| 0,540
|
95 % IS
| 0,377; 0,774
|
p-hodnota
| < 0.001
|
Bez záchvatov
|
|
|
Stratifikovaný odhad podľa Kaplana-
Meiera (%)
| 17,2
| 31,3
|
95 % IS
| 10,4; 24,0
| 22,8; 39,9
|
Lakosamid – Placebo
| 14,1
|
95 % IS
| 3,2; 25,1
|
Premenná účinnosti
Parameter
|
Placebo
N = 121
|
Lakosamid
N = 118
|
p-hodnota
|
0,011
|
Poznámka: V skupine užívajúcej lakosamid nebolo možné odhadnúť medián dĺžky času po druhý
PGTKZ metódou podľa Kaplana-Meiera, pretože u ˃ 50% pacientov sa nevyskytol druhý PGTKZ do
166. dňa.
Zistenia u pediatrickej podskupine zodpovedali výsledkom u celkovej populácie pri primárnych,
sekundárnych a iných ukazovateľoch účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaPo intravenóznom podaní sa Cmax dosiahne na konci infúzie. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú
proporcionálne s dávkou po perorálnom (100-800 mg) a intravenóznom (50-300 mg) podaní.
DistribúciaDistribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakosamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.
Biotransformácia95 % dávky sa vylučuje močom ako lakosamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakosamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakosamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu,
in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny
klinicky významný rozdiel v hladinách lakosamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdia interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázala žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakosamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy.
Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakosamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie
lakosamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.
ElimináciaLakosamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakosamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakosamidu je
približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.
Jednorazová nárazová dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému
perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.
Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientovPohlavie
Klinické štúdie ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakosamidu.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakosamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a
u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom
Cmax zostala nezmenená.
Lakosamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je
AUC lakosamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená
u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov
v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna
farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.
Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakosamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakosamidu o 20 %. Farmakokinetika
lakosamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakosamidu bol len mierne znížený u starších ľudí
v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej
funkcii obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakosamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej
farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a v troch otvorených štúdiách u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakosamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, s maximálnou dávkou 600 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol odhadovaný na 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol odhadovaný na 1,86 l/hod. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť 70 kg) sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod.
V populačnej farmakokinetickej analýze z príležitostne odobratých farmakokinetických vzoriek získaných v štúdii zameranej na PGTKZ sa preukázala podobná expozícia u pacientov s PGTKZ ako u pacientov s parciálnymi záchvatmi.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakosamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakosamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní.
U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 - 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne
toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom k tomu, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakosamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakosamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
chlorid sodný
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 24 hodín pri teplotách do 25 °C pri lieku zmiešanom s rozpúšťadlami uvedenými v časti 6.6 a uchovávanom v sklenených alebo PVC vakoch.
Z mikrobiologického hľadiska je nutné liek použiť bezodkladne. Pokiaľ nie je liek použitý okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nesmú presiahnuť 24 hodín pri 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená, tvarovaná, bezfarebná injekčná liekovka typu I s brómbutylovým gumovým uzáverom.
Veľkosť balenia: 1x20 ml a 5x20 ml.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6
.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Liek s viditeľnými čiastočkami alebo zmenou sfarbenia sa nemá použiť
.Tento liek je len na jednorazové použitie, akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.
Lacosamide Accord infúzny roztok je fyzikálne kompatibilný a chemicky stabilný najmenej 24 hodín, ak sa zmieša s nasledovnými rozpúšťadlami a je skladovaný v sklenenej liekovke alebo PVC vakoch pri teplotách do 25 °C.
Rozpúšťadlá:
Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok Glukóza 50 mg/ml (5 %) injekčný roztok Ringerov injekčný roztok s obsahom laktátu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAccord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Španielsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)EU/1/17/1230/026
EU/1/17/1230/027
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 22. novembra 2021
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.