ej ako 15 minút.
Koncentrát Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.
Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz a po ňom.
4.3 Kontraindikácie- Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Dojčenie (pozri časť 4.6)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Všeobecné Pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.
U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.
Po začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.
Na liečbu osteoporózy a Pagetovej choroby kostí sú dostupné aj iné lieky, obsahujúce ako účinnú látku kyselinu zoledrónovú. Pacienti, ktorí sa liečia Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa nemajú súbežne liečiť inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.
Insuficiencia obličiek Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz je väčšia ako jej možné riziko.
Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.
V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.
Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Pri začatí liečby pacientom s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa kyselina zoledrónová nemá podať. Kyselina zoledrónová sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.
Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥ 400 µmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 µmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.
Insuficiencia pečene Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.
Osteonekróza čeľuste Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.
Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:
- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka
- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie
- Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, choroba periodontu, invazívne dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy
Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.
Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.
Bolesť svalov a kostí Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.
Atypické zlomeniny stehennej kosti Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.
Hypokalciémia
U pacientov liečených kyselinou zoledrónovu sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť hypokalciémia ohrozujúca život (pozri časť 4.8).
Pomocné latky so známym účinkomTento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. je v podstate “bez obsahu sodíka”.
4.5 Liekové a iné interakcie V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa
in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje.
Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.
U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri použití kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.
Opatrnosť sa odporúča pri podávaní Zomety súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenej incidencii ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Reprodukčné štúdie kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová Sandoz sa nemá používať počas gravidity.
Laktácia Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Kyselina zoledrónová Sandoz je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).
Fertilita Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa kyselina zoledrónová použije v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.
4.8 Nežiaduce účinky Súhrn profilu bezpečnosti Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu a artritídu s následným opuchom kĺbov; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).
Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:
Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 2.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 2 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| |
| Časté:
| Anémia
| |
| Menej časté:
| Trombocytopénia, leukopénia
| |
| Zriedkavé:
| Pancytopénia
| |
Poruchy imunitného systému
| |
| Menej časté:
| Reakcie z precitlivenosti
| |
| Zriedkavé:
| Angioneurotický edém
| |
Psychické poruchy
| |
| Menej časté:
| Úzkosť, poruchy spánku
| |
| Zriedkavé:
| Zmätenosť
| |
Poruchy nervového systému
| |
| Časté:
| Bolesť hlavy
| |
| Menej časté:
Veľmi zriedkavé
| Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypoestézia, hyperestézia, tremor, somnolencia
Záchvaty, strnulosť a tetania (sekundárne pri hypokalciémii)
| |
Poruchy oka
| |
| Časté:
| Konjunktivitída
| |
| Menej časté:
| Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
| |
| Veľmi zriedkavé:
| Uveitída, episkleritída
| |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| |
| Menej časté:
| Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
| |
| Zriedkavé:
Veľmi zriedkavé:
| Bradykardia
Srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
| |
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| |
| Menej časté:
Zriedkavé:
| Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Intersticiálna choroba pľúc
| |
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| |
| Časté:
| Nauzea, vracanie, anorexia
| |
| Menej časté:
| Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
| |
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| |
| Menej časté:
| Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
| |
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| |
| Časté:
| Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
| |
| Menej časté:
| Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste
Zried
| |
Poruchy obličiek a močových ciest
| |
| Časté:
| Zhoršenie funkcie obličiek
| |
| Menej časté:
| Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
| |
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| |
| Časté:
| Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
| |
| Menej časté:
Zriedkavé:
| Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Artritída a opuch kĺbov ako symptómy reakcie akútnej fázy
| |
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| |
| Veľmi časté:
| Hypofosfatémia
| |
| Časté:
| Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
| |
| Menej časté:
| Hypomagneziémia, hypokaliémia
| |
| Zriedkavé:
| Hyperkaliémia, hypernatriémia
| |
| |
| | | | |
Opis vybraných nežiaducich reakcií Poškodenie funkcie obličiek Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V hromadnej analýze údajov o bezpečnosti, získaných z klinických skúšok na prevenciu udalostí týkajúcich sa kostí u pacientov s pokročilými zhubnými nádormi postihujúcimi kosť, bola nasledovná frekvencia nežiaducich účinkov spôsobujúcich poškodenie funkcie obličiek, spájaná s užívaním kyseliny zoledrónovej (vedľajšie reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2 %), rakovina prostaty (3,1 %), rakovina prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania Kyseliny zoledrónovej Sandoz alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).
Osteonekróza čeľuste Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).
Fibrilácia predsiení V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní kyseliny zoledrónovej 4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.
Reakcia akútnej fázy Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov a artritída s následným opuchom kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.
Atypické zlomeniny stehennej kosti Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):
Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).
Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou Hypokalciémia je závážne riziko identifikované pri používani Zomety v rámci schválených indikácii. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou Zometou, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane záchvatov, strnulosti a tetanie (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V4.9 Predávkovanie Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a abnormality sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08
Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.
Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.
Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti liečby metastatického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:
-
In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.
-
In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.
Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách Prvé randomizované, dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické skúšanie porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.
V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)
|
| Akákoľvek SRE (+ TIH)
| Zlomeniny*
| Rádioterapia kostí
|
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
|
N
| 214
| 208
| 214
| 208
| 214
| 208
|
Podiel pacientov s SRE (%)
| 38
| 49
| 17
| 25
| 26
| 33
|
Hodnota p
| 0,028
| 0,052
| 0,119
|
Medián času do SRE (dni)
| 488
| 321
| NR
| NR
| NR
| 640
|
Hodnota p
| 0,009
| 0,020
| 0,055
|
Miera morbidity skeletu
| 0, 77
| 1,47
| 0,20
| 0,45
| 0,42
| 0,89
|
Hodnota p
| 0,005
| 0,023
| 0,060
|
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)
| 36
| -
| NA
| NA
| NA
| NA
|
Hodnota p
| 0,002
| NA
| NA
|
* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa
NA Neaplikovateľné
Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné zvýšenie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na ³ 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.
V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.
V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.
Pediatrická populáciaVýsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 17 rokov Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej v liečbe detí a dospievajúcich (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.
Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.
Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami s postihnutím kosti (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 7. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie pozorované u detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta
1Poruchy nervového systému
|
| Časté:
| Bolesť hlavy
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
| Časté:
| Tachykardia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
| Časté:
| Nazofaryngitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
| Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea
|
| Časté:
| Bolesť brucha
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| Časté:
| Bolesť končatín, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| Veľmi časté:
| Pyrexia, únava
|
| Časté:
| Reakcia akútnej fázy, bolesť
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| Veľmi časté:
| Hypokalciémia
|
| Časté:
| Hypofosfatémia
|
1 Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu bezpečnosti kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).
U pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.
Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.
Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t½a 0,24 a t½b 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t½g 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.
Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450
in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.
Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 ± 33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 ± 29 ml/min (rozmedzie 22–143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómom. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72% hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na bielkoviny plazmy je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.
Osobitné skupiny pacientov Pediatrickí pacienti Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávky mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Akútna toxicita Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.
Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2
–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.
Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.
Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.
Reprodukčná toxicita Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach ³ 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).
Mutagenita a karcinogenita Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Manitol (E421)
Citrónan sodný (E331)
Voda na injekcie
6.2 Inkompatibility Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvádzané v časti 6.6.
Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.
6.3 Čas použiteľnosti 3 roky.
Liek sa má použiť okamžite po prvom otvorení. Nepoužitý obsah balenia zlikvidujte.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného infúzneho roztoku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/5 ml infúzny koncentrát sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Injekčná liekovka: plastová injekčná liekovka z číreho, bezfarebného cykloolefínového kopolyméru s objemom 5 ml, so zátkou z bromobutylovej gumy pokrytou vrstvou fluoropolyméru a hliníkovým uzáverom s plastovým strhávacím krytom.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Pred podaním sa 5,0 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý podľa potreby musí ďalej zriediť pomocou 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % m/V roztok chloridu sodného alebo 5 % m/V roztok glukózy).
Ďalšie informácie o manipulácii s Kyselinou zoledrónovou Sandoz vrátane pokynov na prípravu znížených dávok sú uvedené v časti 4.2.
Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.
Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.
Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitú Kyselinu zoledrónovú Sandoz do kanalizácie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO Reg.č.: 87/0280/12-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 28.05 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Apríl 2014