KVENTIAX 100 MG tbl flm 10x100 mg (blis.PVC/Al)

ko u mladších pacientov. Stredná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu je u starších pacientov o 30‑50 % nižšia v porovnaní s mladšími pacientmi.

U pacientov starších ako 65 rokov s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy nebola vyhodnocovaná účinnosťa bezpečnosť.

Deti a mladiství:
Kventiax sa neodporúča na použitie u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov, nakoľko nie je dostatok údajov podporujúcich použitie v tejto vekovej skupine. Dostupné údaje z klinických placebom-kontrolovaných skúšaní sú uvedené v časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Poškodenie obličiek:
Pacientom s poškodením obličiek nie je potrebné upravovať dávku.

Poškodenie pečene:
Kvetiapín sa v značnej miere metabolizuje v pečeni. Preto sa má Kventiax používať s opatrnosťou u pacientov so známym poškodením pečene, najmä na začiatku úvodného dávkovacieho obdobia.
Pacienti s poškodením pečene majú začínať s dávkou 25 mg/deň. V závislosti na klinickej odpovedi a znášanlivosti jednotlivých pacientov sa môže denná dávka zvyšovať o 25 – 50 mg denne až na účinnú dávku.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku.
Súčasné podávanie inhibítorov cytochrómu P450 3A4, ako sú inhibítory HIV-proteázy, azolové antimykotiká, erytromycín, klaritromycín a nefazodón je kontraindikované. (Pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Deti a dospievajúci vo veku (10 až 17 rokov)
Kventiax sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov, nakoľko údaje o jeho používaní v tejto vekovej skupine sú nedostatočné. V klinických skúšaniach sa zistilo, že okrem známeho bezpečnostného profilu stanoveného u dospelých (pozri časť 4.8) sa u detí a dospievajúcich určité nežiaduce účinky vyskytovali častejšie ako u dospelých (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie hladín prolaktínu v sére a extrapyramídové symptómy) a identifikoval sa jeden nežiaduci účinok, ktorý sa predtým u dospelých nezaznamenal (zvýšenie krvného tlaku). U detí a dospievajúcich sa zaznamenali aj zmeny vo výsledkoch testov funkcie štítnej žľazy.

Okrem toho, dlhodobé dôsledky z hľadiska bezpečnosti liečby na rast a dospievanie neboli sledované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky na kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich so schizofréniou a bipolárnou mániou bola liečba kvetiapínom spojená so zvýšeným výskytom extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s pacientmi v rovnakom veku a s rovnakou diagnózou, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8).

Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie
Depresia v rámci bipolárnej poruchy je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (príznaky súvisiace so samovraždou). Riziko pretrváva pokiaľ nedôjde ku signifikantnej remisii. Ak nedôjde k zlepšeniu počas prvých niekoľkých týždňov alebo počas dlhšej liečby, pacienti sa majú starostlivo monitorovať, kým sa neprejaví zlepšenie. Existuje všeobecná skúsenosť, že riziko samovraždy sa môže zvyšovať vo včasných štádiách liečby.

V klinických skúšaniach, pacienti s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo zvýšené riziko príznakov súvisiacich so samovraždou u mladých pacientov mladších ako 25 rokov, ktorí boli liečení kvetiapínom v provnaní s palcebom (3,0 % vs. 0 %).

Okrem toho, lekári majú zvážiť potenciálne riziko príznakov súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom vzhľadom na rizikové faktory ochorenia, na ktoré boli liečení.

Somnolencia
Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a podobnými syptómami ako je sedácia (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou začiatok účinku prejavil počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti s bipolárnou depresiou so skúsenosťou somnolencie ťažkej intenzity môžu častejšie vyžadovať kontakt minimálne počas 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa symptómy nezlepšia a pokiaľ je potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Kardiovaskulárne ochorenie
Kventiax sa má podávať s opatrnosťou pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym ochorením alebo s nejakými inými stavmi, ktoré predisponujú k vzniku hypotenzie.
Kvetiapín môže, najmä pri úvodnom zvyšovaní dávok, vyvolať ortostatickú hypotenziu a preto, ak dôjde k takémuto stavu, má sa zvážiť redukcia dávky alebo postupnejšia titrácia dávky. U pacientov s prebiehajúcim kardiovaskulárnym ochorením sa má zvážiť režim pomalšej titrácie dávky.

Záchvaty
V kontrolovaných klinických štúdiách sa nezistil rozdiel v incidencii záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom alebo placebom. Tak ako u iných antipsychotík odporúča sa venovať pozornosť pacientom so záchvatmi v anamnéze (pozri časť 4.8).

Extrapyramídové príznaky
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bolo u dospelých podanie kvetaipínu spojené so zvýšením incidencie extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s pacientmi s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy, ktorým bolo podané placebo (pozri časť 4.8).

Tardívna dyskinéza
Ak sa objavia príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Kventiaxom. Príznaky tardívnej dyskinézy sa môžu po prerušení liečby zhoršiť alebo sa môžu objaviť (pozri časť 4.8).

Malígny neuroleptický syndróm
Malígny neuroleptický syndróm sa spája s antipsychotickou liečbou, vrátane kvetiapínu (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenený mentálny stav, svalovú rigiditu, autonómnu nestabilitu a zvýšenie keratín fosfokinázy.
V takýchto prípadoch sa má liečba Kventiaxom prerušiť a má sa začať vhodná liečba.

Ťažká neutropénia
V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol v menej častých prípadoch hlásený výskyt ťažkej neutropénie (<0,5 x 10⁹/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých dvoch mesiacov od začiatku liečby kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Na základe postmarketingových skúseností sa leukopénia a/alebo neutropénia po ukončení liečby kvetiapínom upravila.
Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: preexistujúci nízky počet bielych krviniek a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov <1,0 x 10⁹/l. U týchto pacientov je treba sledovať príznaky infekcie a pravidelne kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 x 10⁹/l) (pozri časť 5.1).

Interakcie
Pozri tiež časť 4.5.

Súčasné užívanie Kventiaxu a silných induktorov pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín, môže značne znížiť plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže mať vplyv na účinnosť liečby Kventiaxom.
Liečba Kventiaxom u pacientov užívajúcich induktory pečeňových enzýmov sa má začať až potom ako lekár zváži úžitok liečby Kventiaxom v porovnaní s rizikom prerušenia liečby induktormi pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v užívaní induktorov bola postupná ak je to potrebné, induktory pečeňových enzýmov sa nahradia liekmi neindukujúcimi pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).

Hmotnosť
U pacientov, liečených Kventiaxom, bol hlásený nárast hmostnosti. Títo pacienti sa majú klinicky sledovať a majú sa usmerňovať v súlade so zaužívanými postupmi pre antipsychotickú liečbu (pozri časť 4.8 a 5.1).

Hyperglykémia
Zriedkavo bola zaznamenaná hypergykémia a/alebo rozvoj alebo zhoršenie diabetu, občas spojeného s ketoacidózou alebo kómou, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti, zaznamené v predchádzajúcom období, preddispozičným faktorom. Odporúča sa primerané klinické sledovanie v súlade so zaužívanými postupmi pre antipsychotickú liečbu. Pacienti liečení akýmkoľvek antipsychotikom, vrátane kvetiapínu, sa majú sledovať kvôli príznakom a prejavom hyperglykémie (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa majú pravidelne monitorovať kvôli možnému zhoršeniu kontroly glukózy. Hmotnosť sa má kontrolovať pravidelne.

Lipidy
V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa pozorovalo zvýšenie hladín triglyceridov LDL a cekového cholesterolu a zníženie HDL cholesterolu (pozri časť 4.8). Zmeny hladín lipidov sa majú klinicky primerane zvládnuť.

Metabolické riziko
Vzhľadom na zaznamenané zmeny hmotnosti, hladiny glukózy (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi v klinických skúšaniach, môže sa vyskytnúť zhoršenie profilu metabolického rizika u jednotlivých pacientov, ktorý sa má klinicky primerane zvládnuť (pozri tiež časť 4.8).

Predĺženie QT intervalu
Z výsledkov klinických štúdií a z informácií o lieku vyplýva, že užívanie kvetiapínu nie je spojené s predĺžením absolútneho QT intervalu. V post-marketingovom období bolo pozorované predĺženie QT intervalu pri terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a po predávkovaní (pozri časť 4.9). Tak ako pri iných antipsychotikách, pri predpísaní Kventiaxu je potrebná opatrnosť, keď sa predpisuje pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze. Taktiež je potrebná opatrnosť, keď sa kvetiapín užíva spoločne s liekmi, o ktorých je známe, že môžu predĺžiť QT interval alebo pri súbežnom podávaní s neuroleptikami, predovšetkým u starších pacientov, u pacientov s kongenitálnym predĺžením QT intervalu, ako aj pri kongestívnom zlyhaní srdca, srdcovej hypertrofii, hypokaliémii alebo hypomagneziémii (pozri časť 4.5).

Symptómy z prerušenia liečby
Po náhlom prerušení liečby kvetiapínom boli popísané akútne symptómy z prerušenia liečby, ako sú insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závrat a podráždenosť. Preto sa odporúča postupné znižovanie dávok lieku, ktoré má trvať najmenej jeden až dva týždne (pozri časť 4.8).

Starší pacienti s psychózami súvisiacimi s demenciou
Kvetiapín nie je vhodný na liečbu pacientov s psychózou súvisiacou s demenciou.

V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u populácie s demenciou, v súvislosti s atypickými antipsychotikami, pozorovaný približne 3-násobný nárast rizika cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pri iných antipsychotikách alebo iných populáciách pacientov. Kvetiapín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre mozgovú príhodu.

Pri meta-analýzach atypických antipsychotických liekov bolo hlásené, že v porovnaní s placebom je u starších pacientov s psychózami súvisiacimi s demenciou zvýšené riziko úmrtia.
Avšak v dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách s kvetiapínom v rovnakej populácii pacientov (n=710; priemerný vek: 83 rokov; rozmedzie: 56‑99 rokov) bola incidencia mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % v porovnaní s 3,2 % v skupine kontrolovanej placebom. Množstvo pacientov, ktorí počas tejto štúdie zomreli z rôzneho dôvodu, zodpovedalo očakávaniam pre túto populáciu. Tieto údaje nepreukázali kauzálnu súvislosť medzi kvetiapínom a úmrtím starších pacientov s demenciou.

Dysfágia
V súvislosti s užívaním kvetiapínu bola hlásená dysfágia (pozri časť 4.8). U pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie sa má používať kvetiapín s opatrnosťou.

Venózna trombembólia
V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby s Kventiaxom a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Dodatočná informácia
Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8 a 5.1). Údaje poukazujú na aditívny účinok v treťom týždni.

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom k primárnym účinkom kvetiapínu na centrálny nervový systém sa má Kventiax používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a s alkoholom.

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je hlavný enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450. V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kvetiapín (dávka 25 mg) súčasne podávaný s ketokonazolom (CYP 3A4 inhibítora) indukoval 5‑8-násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Preto je súčasné podávanie kvetiapínu a silných inhibítorov CYP 3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča užívať kvetiapín spolu s grapefruitovou šťavou.

V klinických skúškach zameraných na sledovanie farmakokinetiky, v ktorých sa podávali opakované dávky kvetiapínu pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežne podaný karbamazepín výrazne zvýšil klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znižuje systémovú expozíciu kvetiapínu (stanovované pomocou AUC) priemerne na 13 % expozície pri podávaní kvetiapínu samostatne, hoci u niektorých pacientov sa pozorovalo ešte väčšie zníženie. V dôsledku tejto interakcie sa môžu objaviť nižšie plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby Kventiaxom.
V dôsledkom tejto interakcie môže byť nižšia plazmatická koncentrácia, ktorá by mohla ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Súčasné podávanie kvetiapínu a fenytoínu (iný induktor mikrozomálnych enzýmov) zapríčinilo výrazné zvýšenie klírensu kvetiapínu o približne 450 %. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, sa má začať podávať Kventiax iba v tom prípade, ak lekár zváži, že prínos liečby kvetiapínom prevýši riziko z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom pečeňových enzýmov bola postupná, a ak je to potrebné, induktory pečeňových enzýmov sa majú vymeniť za neindukujúci liek (napr. valproát sodný) (pozri tiež časť 4.4).

Pri súčasnom podávaní kvetiapínu a antidepresív, imipramínu (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínu (známy inhibítor CYP3A4, CYP2D6), nebola farmakokinetika kvetiapínu významne ovplyvnená.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola významne ovplyvnená pri súčasnom podávaní antipsychotík, risperidónu alebo haloperidolu. Súčasné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobuje zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola ovplyvnená pri súčasnom podávaní cimetidínu.

Farmakokinetika lítia nebola ovplyvnená, keď sa súčasne podával kvetiapín.

Farmakokinetiky valproátu sodného a kvetiapínu sa pri súčasnom podaní neovplyvnili v klinicky významnej miere.

Formálne interakčné štúdie s bežne podávanými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém sa nevykonali.

Pri súčasnom užívaní kvetiapínu a liekov, o ktorých je známe, že môžu narušiť rovnováhu elektrolytov alebo predĺžiť QT interval je potrebná opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť kvetiapínu u ľudí počas tehotenstva sa zatiaľ nezisťovala. V skúškach na zvieratách sa doteraz nezistili škodlivé účinky. Možné účinky na zrak plodu sa však neskúmali. Kventiax sa preto môže počas tehotenstva užívať len v tom prípade, keď úžitok liečby prevýši možné riziká. U novorodencov matiek, ktoré počas tehotenstva užívali kvetiapín sa pozorovali symptómy z prerušenia.

Laktácia
Nie je známe nakoľko kvetiapín preniká do materského mlieka.
Preto je potrebné upozorniť dojčiace ženy, aby sa vyhli dojčeniu počas užívania kvetiapínu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kventiax má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na jeho primárne účinoky na centrálny nervový systém môže mať kvetiapín vplyv na činnosti, ktoré si vyžadujú mentálnu ostražitosť. Pacienti by sa preto mali vyhnúť vedeniu vozidiel a obsluhe strojov, kým nezistia svoju individuálnu reakciu na liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (ADRs) pri liečbe kvetiapínom sú somnolencia, závrat, sucho v ústach, mierna asténia, zápcha, tachycardia, ortostatická hypotenzia a dyspepsia.

Tak ako pri iných antipsychotikách, užívanie kvetiapínu bolo spojené s nárastom hmotnosti, synkopou, malígnym neuroleptickým syndrómom, leukopéniou, neutropéniou a periférnym edémom.

Výskyt nežiaducich reakcií spojených s užívaním kvetiapínu je uvedený v tabuľke vo formáte odporúčanom „Council for International Organizations of Medical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995).

Na základe frekvencie výskytu delíme nežiaduce účinky nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (≥ /100 a <1/10), menej časté (≥1/1000 a <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 a <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných zdrojov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
- Časté: leukopénia¹.
- Menej časté: eozinofília, trombocytopénia.
- Neznáme: neutropénia¹.

Poruchy imunitného systému
- Menej časté: hypersenzitivita.
- Veľmi zriedkavé: anafylaktická reakcia⁶.

Poruchy endokrinného systému
- Časté: hyperprolaktinémia¹⁶.
- Veľmi zriedkavé: neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu.

Poruchy metabolizmu a výživy
- Časté: zvýšená chuť do jedla.
- Menej časté: hyponatriémia²⁰.
- Veľmi zriedkavé: diabetes mellitus^1,5,6.

Psychické poruchy
- Časté: abnormálne sny a nočné mory.

Poruchy nervového systému
- Veľmi časté: závrat^4,17, bolesť hlavy, somnolencia^2,17.
- Časté: synkopa^4,17, extrapyramídoné symptómy^1,13, dyzartria.
- Menej časté: záchvaty¹, syndróm nepokojných nôh, tardívna dyskinéza^1,6.

Poruchy oka
- Časté: rozmazané videnie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
- Časté: tachykardia⁴.

Poruchy ciev
- Časté: ortostatická hypotenzia^4,17.
- Zriedkavé: venózna trombembólia¹.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia
- Časté: rinitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
- Veľmi časté: sucho v ústach.
- Časté: dyspepsia, zápcha.
- Menej časté: dysfágia⁸.

Poruchy pečene a žlčových ciest
- Zriedkavé: žltačka⁶.
- Veľmi zriedkavé: hepatitída⁶.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
- Veľmi zriedkavé: angioedém⁶, Stevensov-Johnsonov syndróm⁶.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
- Veľmi zriedkavé: rabdomyolýza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
- Menej časté: sexuálna dysfunkcia.
- Zriedkavé: priapizmus, galaktorhoea, opuch prsníkov, menštruačné poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
- Veľmi časté: symptómy z prerušenia liečby (abstinenčné príznaky)^1,10.
- Časté: mierna asténia, periférny edém, podráždenosť.
- Zriedkavé: malígny neuroleptický syndróm¹.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
- Veľmi časté: zvýšenie hladín triglyceridov v sére¹¹, zvýšenie celkového cholesterolu (predovšetkým LDL cholesterolu)¹², zníženie HDL cholesterolu¹⁸, nárast hmotnosti⁹.
- Časté: zvýšenie sérových transamináz (ALT alebo AST)³, zníženie počtu neutrofilov, zvýšenie glukózy v krvi na hyperglykemickú hladinu⁷.
- Menej časté: zvýšenie hladiny sérovej gamma-GT4³ ,zníženie počtu krvných doštičiek¹⁴, predĺženie QT intervalu^1,13,19.
- Zriedkavé: zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy v krvi¹⁵.

(1) Pozri časť 4.4
(2) Počas prvých dvoch týždňov liečby sa môže vyskytnúť ospalosť, ktorá zvyčajne pokračovaním liečby ustúpi.
(3) U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu sérových transamináz (ALT, AST) alebo gamaglutamyltransferázy. Zvýšené hodnoty sa pri pokračujúcej liečbe obyčajne vrátili k normálu.
(4) Kvetiapín môže, rovnako ako iné antipsychotiká s blokádou alfa-1-adrenergných receptorov, vyvolať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä v období úvodnej titrácie dávky (pozri časť 4.4).
(5) Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená exacerbácia preexistujúceho diabetu.
(6) Výpočet frekvencie pre nežiaduce účinky je založený len na údajoch z postmarketingového obdobia.
(7) Hladina glukózy v krvi nalačno ≥126 mg/dl alebo ≥200 mg/dl po jedle minimálne v jednom prípade.
(8) Zvýšený výskyt dysfágie pri užívaní kvetiapínu v porovnaní s placebom bol pozorovaný len v klinických skúšaniach zameraných na bipolárnu depresiu.
(9) Založené na >7 % zvýšení hmotnosti zo základnej hodnoty. Vyskytuje sa najmä počas prvých týždňov liečby u dospelých.
(10) V krátkodobých, placebom kontrolovaných, monoterapeutických klinických skúšaniach zameraných na zhodnotenie symptómov súvisiacich s vysadením lieku boli zaznamenané nasledovné symptómy: insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracania, závrat a podráždenosť. Incidencia týchto reakcií sa po jednom týždni po vysadení výrazne znížila.
(11) Triglyceridy >200 mg/dl (³2,258 mmol/l) (pacienti ≥18 rokov) alebo ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienti <18 rokov), zaznamenané minimálne raz.
(12) Cholesterol >240 mg/dl (³6,2064 mmol/l) ) (pacienti ≥18 rokov) alebo ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienti <18 rokov), zaznamenaný minimálne raz. Zvýšený LDL cholesterol ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) bol pozorovaný veľmi často. Priemená zmena u pacientov, ktorým sa LDL cholesterol zvýšil bola 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(13) Pozri text nižšie.
(14) Trombocyty ≤100 x 10⁹/l zaznamenané minimálne raz.
(15) Založené na hlásení nežiaducich účinkov z klinických skúšaní zvýšenia kreatínfosfokinázy v krvi nesúvisiacej s neuroleptickým malígnym syndrómom.
(16) Hladiny prolaktínu (pacienti >18 rokov): >20 mg/l, (>869,56 pmol/l), muži: >30 mg/l (>1304,34 pmol/l), ženy: kedykoľvek.
(17) Môže spôsobiť pád.
(18) HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženy, kedykoľvek.
(19) Incidencia u pacientov, ktorým sa zmenil QT interval z <450 msec na ≥450 msec s nárastom ≥30 msec. V pacebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom bola priemerná incidencia u pacientov, u ktorých bola zmena klinicky významná, rovnaká u kvetiapínu aj placeba.
(20) Posun z >132 mmol/l na ≤132 mmol/l v najmenej jednom prípade.

Pri užívaní neuroleptík boli zaznamenané prípady predĺženia QT intervalu, komorovej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, zastavenia činnosti srdca a „torsades de pointes“ a sú pre túto skupinu liečiv spoločné.

V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach zameraných na liečbu pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou bol celkový výskyt extrapyramídových symptómov porovnateľný s placebom (schizofrénia:7,8 % pre kvetiapín a 8,0 % pre placebo; bipolárna mánia: 11,2 % pre kvetiapín a 11,4 % pre placebo). V krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach zameraných na liečbu pacientov s bipolárnou depresiou bola celková incidencia extrapyramídových symptómov 8,9 % pre kvetiapín v porovnaní s 3,8 % pre placebo, hoci incidencia jednotlivých nežiaducich udalostí (napr. akatatízia, extrapyramídová porucha, tremor, dyskinéza, dystónia, nepokoj, mimovoľné svalové kontrakcie, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) bola celkovo nízka a nepresiahla 4 % v žiadnej z liečených skupín.

Liečba kvetiapínom bola spojená s miernymi, s dávkou súvisiacimi poklesmi hladín tyreoidálnych hormónov, najmä celkového T₄ a voľného T₄. Zníženie celkového a voľného T₄ bol najväčší počas prvých 2 až 4 týždňov liečby kvetiapínom a v priebehu ďalšieho dlhodobého užívania sa už ďalej neznižoval. Takmer vo všetkých prípadoch bolo ukončenie liečby kvetiapínom spojené so zmenou účinku na celkový a voľný T₄, bez ohľadu na dĺžke liečby. Menšie poklesy hladín celkového T₃ a reverzného T₃ (rT₃) boli pozorované iba pri vyšších dávkach. Hladiny TBG (thyroxine-binding globuline) zostali nezmenené a nezaznamenalo sa ani žiadne recipročné zvýšenie hladín TSH (thyroid stimulating hormone), bez náznakov, že by kvetiapín spôsoboval klinicky významné prejavy hypotyreoidizmu.

Deti a mladiství (od 10 do 17rokov)
Pri deťoch a mladistvých treba rátať s rovnakými nežiaducimi reakciami ako pri dospelých. Nasledujúce údaje zahŕňajú nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú s vyššou frekvenciou vo vekovej kategórii deti a mladiství (10‑17 rokov) v porovnaní s dospelou populáciou alebo sa v dospelej populácii nezistili.

Na základe frekvencie výskytu delíme nežiaduce účinky nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (≥1/100 a <1/10), menej časté (≥1/1000 a <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 a <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných zdrojov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy metabolizmu a výživy
- Veľmi časté: zvýšená chuť do jedla.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
- Veľmi časté: zvýšenie hladín prolaktínu¹, zvýšenie krvného tlaku².

Poruchy nervového systému
- Veľmi časté: extrapyramídoné symptómy³

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
- Časté: podráždenosť⁴.

(1) Hladiny prolaktínu (pacienti <18 rokov): >20 mg/l (>869,56 pmol/l) muži; >26 mug/l (>1130,428 pmol/l) ženy, kedykoľvek. Menej ako 1 % malo zvýšenú hladinu prolaktínu >100 mg/l.
(2) Založené na zmenách nad klinicky významné rozmedzia (prevzaté z kritérií National Institutes of Health) alebo nárast >20 mmHg u systolického alebo >10 mmHg u diastolicého krvného tlaku zaznamenané kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3‑6 týždňových) placebom kontrolovaných skúšaniach u detí a mladistvých.
(3) Pozri časť 5.1
(4) Poznámka: Frekvencia je porovnanteľná s frekvenciou zaznamenanou u dospelých, ale podráždenosť môže byť u detí a mladistvých spojená s inými klinickými dôsledkami v porovnaní s dospelými.

4.9 Predávkovanie

V klinickom skúšaní bol pri akútnom predávkovaní liekom v dávke 13,6 g hlásený prípad úmrtia a v postmarketingovom používaní pri dávkach 6 g kvetiapínu samotného. Boli však hlásené aj prípady prežitia akútneho predávkovania kvetiapínom v dávke až do 30 gramov. Z postmarketingového obdobia boli veľmi zriedkavo hlásené predávkovania samotným kvetiapínom, ktoré viedli k smrti alebo kóme alebo k predĺženiu QT intervalu.

U pacientov s preexistujúcim ťažkým kardiovaskulárnym ochorením môže byť zvýšené riziko účinkov predávkovania. (pozri časť 4.4).

Zaznamenané príznaky a prejavy vo všeobecnosti vyplývajú zo zosilnenia známych farmakologických účinkov kvetiapínu, napr. ospanlivosť, sedácia, tachykardia a hypotenzia.

Ku kvetiapínu nie je špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie, treba zvažovať aj požitie viacerých druhov liekov a odporúča sa nasledovná intenzívna starostlivosť: udržiavanie priechodných dýchacích ciest, zabezpečenie dostatočného okysličenia a ventilácie, ako aj monitorovanie a podpora kardiovaskulárneho systému. Zatiaľ čo možnosť zabránenia absorpcie lieku po predávkovaní sa nepreverovala, môže sa v prípadoch závažného predávkovania indikovať gastrická laváž a ak je to možné, má sa uskutočniť do jednej hodiny po požití lieku. Má sa zvážiť podanie aktívneho uhlia.

Až do uzdravenia pacienta sa má jeho zdravotný stav podrobne sledovať a monitorovať.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká; ATC kód: N05AH04.

Mechanizmus účinku:
Kvetiapín je atypické antipsychotikum, Kvetiapín a aktívny plazmatický metabolit, norkvetiapín reagujú so širokým radom neurotransmiterových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín majú afinitu k serotonínovým (5-HT₂) a k dopamínovým D₁- a D₂-receptorom v mozgu. Zdá sa, že u kvetaipínu, v porovnaní s typickými antipsychotikami, prispieva kombinácia receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT₂ oproti D₂ ku klinickým antipsychotickým účinkom a nízkemu potenciálu k vyvolaniu extrapyramídových účinkov (EPS). Norkvetiapín má navyše vysokú afinitu k prenášaču pre noradrenalín (norepinephrine transporter; NET). Kvetiapín a norkvetiapín majú tiež vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným α₁-receptorom a nízku afinitu k adrenergným α₂-receptorom a serotonínovým 5HT₁Areceptorom. Kvetiapín nevykazuje afinitu k cholinergným muskarínovým ani benzodiazepínovým receptorom.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Potláča tiež účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe behaviorálnych ako aj elektrofyziologických meraní a zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D₂-receptorov.

V predklinických testoch určených na vyvolania extrapyramídového syndrómu sa kvetiapín nepodobá typickým antipsychotikám, má atypický profil. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká hypersenzitivita dopamínových D₂-receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D₂ receptory dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií (pozri časť 4.8).

Klinická účinnosť:
V troch klinických štúdiách kontrolovaných placebom, v ktorých sa pacientom so schizofréniou podávali rôzne dávky kvetiapínu, sa nezistili rozdiely v incidencii EPS medzi skupinami pacientov, ktorí dostávali kvetiapín a placebo alebo súbežne užívali anticholinergiká. Výsledky placebom kontrolovaných skúšok s fixnými dávkami kvetiapínu v rozmedzí od 75 do 750 mg/deň nepreukázali zvýšenie incidencie EPS alebo spotreby súbežne podávaných anticholinergík.'

V štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa hodnotil účinok kvetiapínu na liečbu mierne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód v dávkach až do 800 mg denne (dve ako monoterapia a dve ako prídavná terapia k lítiu alebo divalproexu) sa nezistil rozdiel v incidencii EPS a v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi kvetiapínom a skupinami pacientov, ktorí dostávali placebo.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u starších pacientov s psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou nebol výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov na 100 pacientorokov vyšší u pacientov liečených kvetiapínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom.

V dvoch klinických štúdiách sa ukázalo, že kvetiapín je v monoterapii účinnejší ako placebo v liečbe stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód, čo sa týka znižovania manických príznakov po 3 a 12 týždňoch liečby. Nie sú k dispozícii údaje z dlhodobého sledovania účinnosti kvetiapínu pri predchádzaní ďalším manickým alebo depresívnym epizódam. Údaje o súčasnom užívaní kvetiapínu a divalproexu alebo lítia počas 3- alebo 6-týždňovej liečby pri akútnych stredne ťažkých až ťažkých formách manických epizód sú obmedzené; zistilo sa však že kombinovaná liečba sa dobre znášala. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni liečby. Druhá klinická štúdia nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni liečby.

Priemerná dávka kvetiapínu u pacientov odpovedajúcich na liečbu bola v poslednom týždni liečby 600 mg a približne 85 % respondérov dostávalo dávku v rozmedzí 400‑800 mg denne.

V 4 klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov s mierne ťažkými až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní so skupinou pacientov liečenou placebom v rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre MADRS pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi 300 mg kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním a tými, ktorí boli liečení dávkou 600 mg.

V pokračujúcej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín s okamžitým uvoľňovaním v dávke 300 alebo 600 mg bola efektívnejšia v porovnaní s liečbou placebom s ohľadom na depresívne symptómy, ale bez ohľadu na manické symptómy.

V dvoch klinických skúšaniach zameraných na prevenciu recidívy sa porovnávala účinnosť kvetiapínu v kombinácii so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami kombinácia s kvetiapínom preukázala lepšiu účinnosť ako monoterapia stabilizátormi nálady čo sa týka predĺženia času do návratu ochorenia ktorejkoľvek z porúch nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Kvetiapín sa podával 2-krát denne v celkovej dávke 400 mg až 800 mg denne v kombinácii s lítiom alebo valproátom.

V jednom dlhodobom klinickom skúšaní (viac ako 2 roky liečby), zameranom na hodnotenie prevencie rekurencie u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami, sa preukázal lepší účinok kvetiapínu, na predĺženie času do rekurencie ktorejkoľvek z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej) u pacientov s bipolárnou poruchou typu I, v porovnaní s placebom. Počet pacientov s náladovými epozódami bol 91 (22,5 %) v skupine s kvetiapínom, 208 (51,5 %) v placebom kontrolovanej skupine a 95 (26,1 %) v skupine liečenej lítiom. U pacientov, ktorí odpovedali na kvetiapín, pri porovnaní pokračujúcej liečby kvetiapínom so zmenou na liečbu lítiom, výsledky ukázali, že zmena na liečbu lítiom nesúvisí so zvýšením času do rekurencie náladových epizód.

Klinické skúšania preukázali, že kvetiapín je účinný pri schizofrénii a mánii, keď sa podáva dvakrát denne, hoci je farmakokinetický polčas kvetiapínu približne 7 hodín. Toto podporili aj výsledky skúšok pozitrónovej emisnej tomografie (PET), ktoré ukázali, že účinok kvetiapínu na 5HT₂- a D₂- receptory pretrváva 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg/deň sa nevyhodnocovali.

Dlhodobá účinnosť kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním v prevencii schizofrenických relapsov sa v zaslepených klinických skúšaniach neoverovala. V otvorených skúšaniach s pacientmi so schizofréniou bol kvetiapín účinný v pretrvávaní klinického zlepšovania pri pokračujúcej liečbe u pacientov, u ktorých sa zlepšenie prejavilo na začiatku liečby, čo svedčí o dlhodobom terapeutickom účinku kvetiapínu.

V placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥1,5x10⁹/l bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <1,5x10⁹/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,72 % v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 0,73 %. Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných; u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥1,5x10⁹/l) bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <0,5x10⁹/l u pacientov liečených kvetiapínom 0,21% a u pacientov užívajúcich placebo 0% a incidencia ≥0,5 - <1,0 x 10⁹/l bola u pacientov liečených kvetiapínom 0,75% a u pacientov užívajúcich placebo 0,11%.

Deti a mladiství (10 až 17 rokov)
Účinnosť a nezpečnosť kvetiapínu bola skúmaná v 3-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach zameraných na liečbu mánie (n = 284 pacientov vo veku 10‑14 rokov). Asi 45 % pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD. Okrem toho sa uskutočnilo 6-týždňové placebom kontrolované skúšanie zamerané na liečbu schizofrénie (n = 222 pacientov vo veku 13‑17 rokov). Z obidvoch skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu kvetiapínom. Liečba sa začala dávkou 50 mg/deň a 2. deň sa zvýšila na 100 mg/deň; následne sa titrovala na cieľovú dávku (400‑600 mg pri mánii a 400‑800 mg pri schizofrénii) zvyšovaním o 100 mg/deň. Denná dávka sa podávala rozdelená do 2 až 3 dávok.

V skúšaní zameranom na liečbu mánie boli rozdiely v zmenách LS faktoru od východiskového celkového YMRS skóre (aktívne mínus placebo) -5,21 pre kvetiapín v dávke 400 mg/deň a -6,56 pre kvetiapín 600 mg/deň. Podieľ respondérov (zlepšenie YMRS ≥50 %) pre kvetiapín 400 mg/deň bol 64 %a pre kvetiapín 600 mg/deň 58 % a pre skupinu, ktorej bolo podávané placebo 37 %.

V skúšaní zameranom na liečbu schizofrénie boli rozdiely v zmenách LS faktoru od východiskového celkového PANSS skóre (aktívne mínus placebo) -8,16 pre kvetiapín v dávke 400 mg/deň a -9,29 pre kvetiapín 800 mg/deň. Ani nízka (400 mg/deň) a ani vysoká (800 mg/deň) dávka kvetiapínu nepreukazovala lepšie výsledky ako placebo, čo sa týka percentuálneho podielu pacientov u ktorých sa dosiahlo zlepšenie zdravotného stavu, definované ≥30 % zníženie od východiskového celkového PANSS skóre. Vyššie dávky u mánie aj schizofrénie viedli k numericky nižšiemu pomeru zlepšení.

Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a prevencii rekurencie z tejto vekovej skupine.

26-týždňové predĺženie akútneho skúšania (n = 380 pacientov) s flexibilnými dávkami kvetiapínu od 400 do 800 mg/deň poskytlo ďalšie údaje o bezpečnosti. U detí a mladistvých bolo hlásené zvýšenie krvného tlaku a s vyššou frekvenciou ako u dospelých pacientov boli hlásené zvýšená chuť do jedla, extrapyramídové syndrómy a zvýšenie hladiny prolaktínu v krvnom sére (pozri časť 4.4 a4.8).

Extrapyramídové symptómy
V krátkodobom placebom kontrolovanom skúšaní monoterapie u mladistvých pacientov (13‑17 rokov) so schizofréniou bola pri kvetiapíne incidencia extrapyramídových symptómov 12,9 % a pri placebe 5,3 %, hoci incidencia jednotlivých nežiaducich účinkov (napr. akatízia, tremor, extrapyramídové poruchy, hypokinéza, nepokoj, psychomotorická hyperaktivita, svalová stuhnutosť, dyskinéza) v žiadnej liečenej skupine neprekročila 4,1 %. V krátkodobom placebom kontrolovanom skúšaní monoterapie u detí a mladistvých (10‑17 rokov) s bipolárnou mániou bola pri kvetiapíne incidencia extrapyramídových symptómov 3,6 % a pri placebe 1,1 %. V dlhodobom otvorenom skúšaní zameranom na liečbu schizofrénie a bipolárnej mánie bola incidencia EPS vyžadujúca liečbu 10 %.

Nárast telesnej hmotnosti
V krátkodobom klinickom skúšaní sa u 17 % pediatrických pacientov (10‑17 rokov) liečených kvetiapínom a u 2,5 % pacientov liečených placebom zvýšila telesná hmotnosť o viac ako 7 %. Pri extrapolácii na normálny rast počas dlhšieho obdobia, bol nárast o prinajmenšom 0,5 štandardnej odchýlky od východiskového BMI použitý ako miera klinicky významnej zmeny; 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom najmenej 26 týždňov toto kritérium spĺňalo.

Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie
V krátkodobom placebo kontrolovanom klinickom skúšaní u pediatrických pacientov so schizofréniou bola incidencia príhod súvisiacich so samovraždou 1,4 % (2/147) u kvetiapínu a 1,3 % (1/75) u placebo u pacientov mladších ako 18 rokov. V krátkodobom placebo kontrolovanom klinickom skúšaní u pediatrických pacientov s bipolárnou mániou bola incidencia príhod súvisiacich so samovraždou 1,0 % (2/193) u kvetiapínu a 0 % (0/90) u placebo u pacientov mladších ako 18 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kvetiapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a extenzívne sa metabolizuje. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je výrazne ovplyvnená jedlom. Približne 83 % kvetiapínu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Maximálne rovnovážne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu norkvetiapínu predstavujú 35 % koncentrácie kvetiapínu. Polčas vylučovania kvetiapínu je približne 7 hodín a norkvetiapínu približne 12 hodín.

Kvetiapín a norkvetiapín majú v rámci schváleného dávkovacieho rozpätia lineárnu farmakokinetiku. Kinetika kvetiapínu sa u mužov a žien nelíši.

Stredná hodnota klírensu kvetiapínu je u starších ľudí asi o 30‑50 % nižšia ako u ľudí vo veku od 18 do 65 rokov.

U osôb s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m²) je stredný plazmatický klírens kvetiapínu asi o 25 % nižší, ale individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt pre zdravých jedincov. Priemerná molárna dávková frakcia voľného kvetiapínu a norkvetiapínu, účinného metabolitu krvnej plazmy, je vylučovaná močom menej ako 5 %.

Kvetiapín sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Po podaní rádioaktívne značeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme. Približne 73 % rádioaktívne označenej látky sa vylúči močom a 21 % stolicou. U osôb so známym poškodením pečene (stabilná alkoholická cirhóza) je stredný klírens kvetiapínu znížený asi o 25 %. Keďže sa kvetiapín extenzívne metabolizuje v pečeni, očakávajú sa u populácie s poškodením pečene zvýšené plazmatické hladiny. U týchto pacientov môže byť potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2).

In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. Norkvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.

Kvetiapín a niektoré jeho metabolity (vrátane norkvetiapínu) sú in vitro slabými inhibítormi ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro CYP inhibícia sa pozoruje pri koncentráciách približne 5‑50-krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávkovom rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe výsledkov týchto in vitro prác sa zdá nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Zo štúdií na zvieratách sa javí, že kvetiapín môže indukovať enzýmy cytochrómu P450. V špecifickom interakčnom skúšaní so psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

Deti a mladiství (10‑17 rokov)
Farmakokinetické údaje boli zbierané od 9 detí vo veku od 10‑12 rokov a 12 mladistvých, ktorým bolo podávané 400 mg kvetiapínu dvakrát denne. V rovnovážnom stave boli pri rovnomerných dávkach u detí a mladistvých (10‑17 rokov) plazmatické koncentrácie materskej látky, kvetiapínu, vo všeobecnosti podobné ako u dospelých, aj keď C_max bolo u detí na hornej hranici rozmedzia pozorovaného u dospelých. AUC a C_max aktívneho metabolitu, norkvetiapínu, bolo vyššie o 62 % (AUC) a o 49 % (C_max) u detí (10‑12 rokov) a o 28 % (AUC) a o 14 % (C_max) u mladistvých (13‑17 rokov) v porovnaní s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rade in vitro a in vivo skúšaní sa genotoxicita nedokázala. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však doposiaľ v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili:
U potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T₃, znížená koncentrácia hemoglobínu, červených a bielych krviniek. U psov sa pozoroval zákal šošovky a katarakta.
Tieto zistenia treba zvážiť pri porovnávaní prínosu liečby kvetiapínom a možného rizika pre pacienta.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet:
Monohydrát laktózy
Dihydrát fosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát
Obaľovacia vrstva:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 4000
Žltý oxid železitý (E172) – iba v 25 mg a 100 mg tabletách
Červený oxid železitý (E172) – iba v 25 mg tabletách


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

HDPE obal na tablety:
Čas použiteľnosti po prvom otvorení je 3 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia


Blistrové balenie (PVC/Al): 6 (iba 25 mg tablety), 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98, 100, 100 x 1, 120 (iba 150 mg a 300 mg tablety), 180 (iba 150 mg and 300 mg tablety) alebo 240 (iba 150 mg a 300 mg tablety) tabliet v škatuľke.
Polyetylénový (HDPE) obal: 250 tabliet (iba 100 mg a 200 mg) v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Kventiax 25mg - 68/0264/07-S
Kventiax 100mg - 68/0265/07-S
Kventiax 150mg - 68/0266/07-S
Kventiax 200mg - 68/0267/07-S
Kventiax 300mg - 68/0268/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.7.2007
Dátum predĺženia:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2011