KOMBOGLYZE 2,5 MG/850 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x2,5 mg/850 mg (blis.Al/Al)

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú
Akútna intoxikácia alkoholom zvyšuje riziko laktátovej acidózy (najmä v prípade hladovania, malnutrície alebo poškodenia pečene) kvôli metformínu, liečivu v Komboglyze (pozri časť 4.4). Konzumácii alkoholu a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol je potrebné sa vyhnúť.

Katiónové substancie, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môžu interagovaťs metformínom v zmysle kompetície o spoločné renálne tubulárne transportné systémy. Štúdia vykonaná u siedmich bežných zdravých dobrovoľníkov ukázala, že cimetidín podávaný
v dávke 400 mg dvakrát denne zvýšil systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50% a Cmax o 81%. Preto pri súbežnom podávaní s katiónovými liekmi, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou,
je potrebné zvážiť dôkladné monitorovanie glykémie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmenu antidiabetickej liečby.

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže spôsobiť zlyhanie obličiek vedúce k hromadeniu metformínu a k riziku laktátovej acidózy. Z tohto dôvodu sa liečba s Komboglyze musí pred vyšetrením alebo v čase vyšetrenia prerušiť a pokračovať v nej možno najskôr 48 hodín po vyšetrení a iba po opätovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že funkcia obličiek je v norme (pozri časť 4.4).

Kombinácie, ktorých použitie si vyžaduje opatrnosť
Glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), beta-2 agonisty a diuretiká majú prirodzenú hyperglykemickú aktivitu. Je potrebné informovať o tom pacienta a hladina glukózy v krvi sa má sledovať častejšie, najmä na začiatku liečby takýmito liekmi. V prípade potreby sa má dávka antihyperglykemického lieku počas liečby ďalším liekom a po jeho vysadení upraviť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Použitie Komboglyze alebo saxagliptínu sa u gravidných žien neštudovalo. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach saxagliptínu samotného alebo v kombinácii
s metformínom (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Obmedzené množstvo údajov naznačuje, že použitie metformínu u gravidných žien nie je spojené so zvýšeným rizikom
kongenitálnych malformácií. Štúdie s metformínom na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky týkajúce sa gravidity, embryonálneho alebo fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja
(pozri časť 5.3). Komboglyze sa nemá užívať počas gravidity. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo ak
otehotnie, má sa liečba s Komboglyze ukončiť a prejsť čo najskôr na liečbu inzulínom.

Laktácia
V štúdiách na zvieratách sa zistilo vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu a metformínu do mlieka. Nie je známe, či sa saxagliptín vylučuje do materského mlieka u ľudí, ale metformín
sa vylučuje do materského mlieka u ľudí v malých množstvách. Dojčiacie ženy preto nesmú používať
Komboglyze (pozri časť 4.3).

Fertilita
Účinok saxagliptínu na fertilitu u ľudí sa neštudoval. Účinky na fertilitu pri použití vysokých dávok so zjavnými príznakmi toxicity sa pozorovali u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3). V prípade
metformínu skúšania na zvieratách reprodukčnú toxicitu nepreukázali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Saxagliptín alebo metformín môžu mať zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov, je potrebné brať do úvahy, že v klinických skúšaniach so saxagliptínom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

S tabletami Komboglyze sa nevykonali žiadne terapeutické klinické skúšania, preukázala sa však

bioekvivalencia Komboglyze so súbežne podávaným saxagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2).

Saxagliptín
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V rámci šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaní bezpečnosti a účinnosti zameraných na hodnotenie účinku saxagliptínu na kontrolu glykémie bolo randomizovaných
4148 pacientov s diabetes mellitus typu 2, vrátane 3021 pacientov liečených saxagliptínom.

V združenej analýze bol celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených saxagliptínom
5 mg podobný placebu. Počet prípadov prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bol u pacientov užívajúcich saxagliptín 5 mg vyšší ako v skupine s placebom (3,3% vs. 1,8%).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 5% pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a častejšie ako u pacientov dostávajúcich placebo alebo hlásené u ≥ 2% pacientov liečených so saxagliptínom 5 mg a o ≥1% častejšie v porovnaní s placebom, sú uvedené v Tabuľke 1.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je
možné ich odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Výskyt nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia

Frekvencia yýskytu nežiaducich reakcií podľa
liečebných režimov
Saxagliptín s metformínom1

Infekcie a nákazy
Infekcie horných dýchacích ciest


Časté

Infekcie močových ciest Časté
Gastroenteritída Časté Sinusitída Časté Nazofaryngitída Časté2
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Vracanie Časté
1Zahŕňa saxagliptín ako prídavnú liečbu k metformínu a iniciálnu kombináciu s metformínom.
2Iba v iniciálnej kombinovanej liečbe.

Spontánne hlásenia a hlásenia z klinických skúšaní po uvedení lieku na trh

Tabuľka 2 ukazuje dodatočné nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali po uvedení saxagliptínu na trh.
Frekvencie vychádzajú z hlásení z klinických skúšaní.

Tabuľka 2 Frekvencia dodatočných nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií1

P oruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea
Pankreatitída
Poruchy imunitného systému


Časté
Menej časté

Hypersenzitívne reakcie2 (pozri časti 4.3 a 4.4) Menej časté

Anafylaktické reakcie vrátane anafylaktického šoku
(pozri časti 4.3 a 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé

Angioedém (pozri časti 4.3 and 4.4) Zriedkavé Dermatitída Menej časté Pruritus Menej časté Vyrážka2 Časté Urtikária Menej časté
1 Odhady frekvencie sú založené na združenej analýze klinických skúšaní saxagliptínu v monoterapii, saxagliptínu pridaného k metformínu a saxagliptínu v iniciálnej kombinácii s metformínom, saxagliptínu pridaného k sulfonylmočovine
a saxagliptínu pridaného k tiazolidíndiónu.
2 Tieto reakcie sa tiež zistili v klinických skúšaniach pred schválením, ale nespĺňajú kritériá v Tabuľke 1.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce udalosti, ktoré skúšajúci pokladal za prinajmenšom možno súvisiace s liekom a ktoré boli
hlásené u najmenej dvoch ďalších pacientov liečených saxagliptínom 5 mg v porovnaní s kontrolou, sú uvedené nižšie podľa liečebného režimu.

Ako monoterapia: závraty (častý výskyt) a únava (častý výskyt).

Ako prídavná liečba k liečbe metformínom: dyspepsia (častý výskyt) a myalgia (častý výskyt).

Ako iniciálna kombinácia s metformínom: gastritída (častý výskyt), artralgia (menej častý výskyt), myalgia (menej častý výskyt) a erektilná dysfunkcia (menej častý výskyt).

Hypoglykémia
Nežiaduce reakcie hypoglykémie vychádzali zo všetkých hlásení hypoglykémie; súbežné meranie hladiny glukózy sa nevyžadovalo. Výskyt hlásení hypoglykémie pre saxagliptín 5 mg v porovnaní
s placebom ako prídavnou liečbou k metformínu bol 5,8% vs. 5%. Výskyt hlásenej hypoglykémie pre kombináciu saxagliptín 5 mg a metformín u pacientov bez predchádzajúcej liečby predstavoval 3,4%, v skupine pacientov liečených metformínom samotným 4%.

Vyšetrenia
Vo všetkých klinických skúšaniach bol výskyt nežiaducich udalostí týkajúcich sa výsledkov laboratórnych vyšetrení u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a placebom podobný. Pozoroval sa malý pokles absolútneho počtu lymfocytov. V placebom kontrolovanej súhrnnej analýze sa
v porovnaní s placebom pozoroval priemerný pokles o približne 100 buniek/μl pri východiskovom absolútnom počte lymfocytov približne 2200 buniek/μl. Priemerný počet lymfocytov ostal
pri každodennom užívaní stabilný až 102 týždňov. Pokles počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky relevantnými nežiaducimi reakciami. Klinický význam tohto zníženia počtu lymfocytov v porovnaní
s placebom nie je známy.

Metformín
Údaje z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh
Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a podľa kategórie frekvencie ich výskytu. Kategórie frekvencie výskytu vychádzajú z informácií, ktoré sú k dispozícii v Súhrne
charakteristických vlastností lieku pre metformín platnom v Európskej Únii.

Tabuľka 3. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s metformínom zistených z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy

Frekvencia výskytu

Laktátová acidóza Veľmi zriedkavé

Deficiencia vitamínu B121 Veľmi zriedkavé
Poruchy nervového systému
Kovová pachuť v ústach Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne príznaky2 Veľmi časté
Poruchy pečene a žlčových ciest
Poruchy funkcie pečene, hepatitída Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Urtikária, erytém, pruritis Veľmi zriedkavé
1Dlhodobá liečba metformínom bola spojená s poklesom absorpcie vitamínu B12, čo môže veľmi zriedkavo viesť ku klinicky významnej deficiencii vitamínu B12 (napr. megaloblastická anémia).
2Gastrointestinálne príznaky, ako je nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla sa najčastejšie vyskytujú
na začiatku liečby a vo väčšine prípadov samovoľne vymiznú.

4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania s Komboglyze. Saxagliptín
Bolo preukázané, že saxagliptín je dobre tolerovaný, bez klinicky významného účinku na QTc interval
alebo srdcovú frekvenciu pri perorálnych dávkach až do 400 mg denne podávaných počas 2 týždňov (80-násobok odporúčanej dávky). V prípade predávkovania je potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu v závislosti od klinického stavu pacienta. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit sa môžu odstrániť hemodialýzou (23% dávky počas 4 hodín).

Metformín
Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká metformínu môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza predstavuje akútny zdravotný problém a vyžaduje si hospitalizáciu.
Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD10.

Spôsob účinku a farmakodynamické účinky
Komboglyze je kombináciou dvoch antihyperglykemických liekov s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2: saxagliptín,
inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a metformíniumchlorid, patriaci do skupiny biguanidov.

Saxagliptín
Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2 až 3-násobné zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného
glukagónu (GLP-1) a inzulinotropného polypeptidu závislého na glukóze (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede beta buniek závislých od glukózy, čo malo za následok zvýšenie
koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu a znížené
uvoľňovanie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a znížením výkyvov hladín glukózy po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle. Saxagliptín
zlepšuje kontrolu glykémie tým, že u pacientov s diabetes mellitus typu 2 znižuje koncentrácie
glukózy nalačno aj po jedle. Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov:
- znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy vo svaloch;
- miernym zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy;
- spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu posôbením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy(GLUT-1
a GLUT-4).

U  udí má metformín, nezávisle od jeho ú inku na glykémiu, priaznivé ú inky na metabolizmus lipidov. Tieto ú inky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholestrolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

Klinická bezpečnosťa účinnosť
Saxagliptín v kombinácii s metformínom
Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu sa sledovalo u pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní metformínom samotným a u pacientov bez predchádzajúcej liečby kontrolovaných iba diétou a pohybovou aktivitou. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom (ako iniciálna liečba alebo prídavná liečba) vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt hemoglobínu A1c (HbA1c), hladiny glukózy nalačno (FPG) a hladiny glukózy po jedle (PPG). Zníženie hodnôt A1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách podľa pohlavia, veku, rasy a východiskového indexu telesnej hmotnosti (BMI). Zníženie telesnej hmotnosti bolo v skupinách s liečbou saxagliptínom v kombinácii s metformínom podobné ako v skupinách s liečbou, kde sa metformín podával ako monoterapia. Liečba saxagliptínom v kombinácii s metformínom v porovnaní s liečbou metformínom samotným nespôsobila významné zmeny hladín lipidov v sére nalačno oproti východiskovému stavu.

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom
Pridanie k metformínu v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 24 týždňov sa uskutočnilo za účelom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom
u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10%) pri podávaní metformínu samotného. Saxagliptín (n=186) v porovnaní s placebom (n=175) signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, FPG
a PPG. Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa zachovalo až do 102. týždňa. Zmena hodnôt HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu
s metformínom (n= 31) v porovnaní s podávaním placeba s metformínom (n=15) bola v 102. týždni -
0,8%.

Prídavná liečba saxagliptínom dvakrát denne k liečbe metformínom
Sledovanie prídavnej liečby saxagliptínom k liečbe metformínom sa uskutočnilo v 12-týždňovom skúšaní kontrolovanom placebom, s cieľom hodnotenia účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 2,5 mg
dvakrát denne v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c
7-10%) pri podávaní metformínu samotného. Po 12 týždňoch bolo priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovým stavom vyššie v skupine so saxagliptínom (n= 74) ako v skupine
s placebom (n=86) (- 0,6% vs.- 0,2% v uvedenom poradí, rozdiel -0,34%, priemerná východisková
hodnota HbA1c bola 7,9% pre saxagliptín a 8,0% pre placebo) a väčšie zníženie hodnôt FPG (-
13,73 mg/dl vs. -4,22 mg/dl), ale bez štatistickej významnosti (p = 0,12, 95% CI [-21,68; 2,66].

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sulfonylureou k liečbe metformínom
Vykonalo sa 52-týždňové klinické skúšanie na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (428 pacientov) v porovnaní so sulfonylureou (glipizid 5 mg titrovaný podľa potreby do 20 mg, priemerná dávka 15 mg) v kombinácii s metformínom (430 pacientov)

u 858 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 6,5% - 10%) pri liečbe metformínom samotným. Priemerná dávka metformínu v každej skupine liečby predstavovala približne 1900 mg. Po
52 týždňoch boli priemerné poklesy HbA1c od východiskových hodnôt na základe analýzy podľa
protokolu v skupine so saxagliptínom a v skupine s glipizidom podobné (-0,7% vs. -0,8%, priemerná východisková hodnota HbA1c predstavovala u obidvoch skupín 7,5%). Analýza všetkých randomizovaných pacientov (ITT) ukázala zhodné výsledky. Počas prvých 24 týždňov štúdie bolo zníženie FPG o niečo menšie v skupine so saxagliptínom a liečba bola viackrát prerušená (3,5%
vs. 1,2%) kvôli nedostatočnej účinnosti na základe kritéria FPG. Saxagliptínom sa dosiahol významne nižší podiel pacientov s hypoglykémiou, 3% (19 príhod u 13 pacientov) vs. 36,3% (750 príhod u
156 pacientov) u pacientov liečených glipizidom. Pacienti liečení saxaglitpínom vykazovali významné
zníženie hmotnosti od východiskového stavu v porovnaní s nárastom hmotnosti u pacientov užívajúcich glipizid (-1,1 vs. +1,1 kg).

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sitagliptínom k liečbe metformínom
Vykonalo sa 18-týždňové klinické skúšanie u 801 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri liečbe metformínom samotným, na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (403 pacientov) v porovnaní so sitagliptínom 100 mg v kombinácii s metformínom
(398 pacientov). Po 18 týždňoch tak v analýze všetkých randomizovaných pacientov ako aj v celom analyzovanom súbore nebol účinok saxagliptínu na priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní
s východiskovým stavom nižší ako účinok sitagliptínu. Priemerný pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovým hodnotám na základe primárnej analýzy podľa protokolu v skupine so saxagliptínom bol -0,5% (priemer a medián) a v skupine so sitagliptínom -0,6% (priemer a medián) . V súbornej
konfirmačnej analýze bol pokles pre saxagliptín -0,4% a pre sitagliptín -0,6%, medián poklesu pre obidve skupiny predstavoval -0,5%.

Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako iniciálna liečba
V 24-týždňovom klinickom skúšaní sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg
v kombinácii s metformínom ako iniciálnej kombinovanej liečby pacientov bez predchádzajúcej liečby a s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12%). Iniciálna liečba kombináciou
saxagliptínu 5 mg s metformínom (n=306) významne zlepšila hodnoty HbA1c, FPG a PPG
v porovnaní s iniciálnou liečbou tak saxagliptínom samotným (n=317) ako aj metformínom samotným
(n=313). Pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovému stavu do 24. týždňa bol pozorovaný vo všetkých hodnotených podskupinách definovaných východiskovou hodnotou HbA1c, pričom väčší pokles sa zaznamenal u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥ 10% (pozri Tabuľku 4). Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po iniciálnej liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa zachovalo až do 76. týždňa. Zmena hodnoty HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu
s metformínom (n=177) v porovnaní s podávaním metformínu spolu s placebom (n=147) v 76. týždni bola -0,5%.

Tabuľka 4 Dôležité výsledky týkajúce sa účinnosti saxagliptínu ako prídavnej liečby k metformínu.

Ko m binácia Saxagliptínu ako prídavnej
/i n ic i álnej liečby k metformínu

P r i e mer n á východis- ková hodnota HbA1c (%)

P r i e mer n á zmena 1   hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)

P r i e mer n á zmena hodnoty HbA1c (%) (95% CI ) korigovaná oproti placebu

24-týždňov
Saxa 5 mg denne ako prídavná liečba k
metformínu; Skúšanie CV181014 (n=186)

8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6)2

Saxa 5 mg denne iniciálna kombinácia s metformínom; skúšanie CV1810393
Celková populácia (n=306) Východisková hodnota HbA1c ≥ 10% strata (n=107)
12-týždňov
Saxa 2,5 mg dvakrát denne ako prídavná




9,4
10,8




-2,5
-3,3




-0,5 (-0,7, -0,4) 4
-0,6 (-0,9, -0,3) 5

liečba k metformínu; skúšanie CV181080 (n=74)
n=Randomizovaní patienti

7,9 -0,6 -0,3 (-0,6,-0,1)6

1 Upravená priemerná zmena oproti východiskovej hodnote upravená na východiskovú hodnotu (ANCOVA).
2 p< 0.0001 v porovnaní s placebom.
3 Metformín bol titrovaný z 500 na 2000 mg denne podľa tolerancie.
4 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný
(p<0,0001).
5 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný.
6 p-hodnota= 0,0063 (porovnanie medzi skupinou signifikantné na α = 0,05)

Metformín
Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly hladiny glukózy v krvi u dospelých pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u
pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou ukázala:

- významný pokles absolútneho rizika akýchkoľvek diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) vs. skupina liečená iba diétou
(43,3 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0023, a vs skupiny liečené sulfonylureou alebo inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0034;
- významný pokles absolútneho rizika mortality v akejkoľvek súvislosti s diabetom: metformín
7,5 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/1000 pacientorokov, p = 0,017;
- významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 prípadov/1000 pacientorokov vs diéta samotná 20,6 prípadov/1000 pacientorokov
(p=0,011) a vs skupiny liečené sulfonylureou alebo inzulínom v monoterapii
18,9 prípadov/1000 pacientorokov (p=0,021);
- významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/1000 pacientorokov (p=0,01).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Komboglyze s ohľadom na všetky vekové skupiny detí a dospievajúcich na diabetes mellitus typu 2 (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Štúdie bioekvivalencie u zdravých jedincov preukázali, že kombinované tablety Komboglyze sú bioekvivalentné ako so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami saxagliptínu
a metformíniumchloridu v samostatných tabletách.

Nasledujúce informácie odrážajú farmamokinetické vlastnosti každého lie iva v Komboglyze samostatne.

Saxagliptín
Farmakokinetika saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola u zdravých jedincov a u pacientov s diabetes mellitus typu 2 porovnateľná.

Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval a maximálna plazmatická
koncentrácia (Cmax) saxagliptínu sa dosiahla v priebehu 2 hodín a maximálna plazmatická koncentrácia jeho hlavného metabolitu sa dosiahla v priebehu 4 hodín (Tmax). Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu
a jeho hlavného metabolitu vzrastali priamo úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková

proporcionalita sa zistila pri dávkach až do 400 mg. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým jedincom boli priemerné plazmatické hodnoty AUC saxagliptínu 78 ng·h/ml a jeho hlavného metabolitu 214 ng·h/ml. Zodpovedajúce hodnoty Cmax v plazme boli 24 ng/ml
a 47 ng/ml. Koeficienty pre intraindividuálnu variabilitu Cmax a AUC saxagliptínu boli nižšie ako 12%.

Inhibícia aktivity DPP-4 v plazme saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu je spôsobená jeho vysokou účinnosťou, vysokou afinitou a extenzívnou väzbou na aktívne miesto.

Interakcia s jedlom
Príjem potravy mal relatívne mierny vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu u zdravých jedincov. Podanie spolu s jedlom (obsahujúcim vysoké množstvo tuku) nemalo žiadny vplyv na Cmax saxagliptínu a spôsobilo 27%-ný nárast AUC v porovnaní s podaním nalačno. Čas do dosiahnutia Cmax (Tmax ) saxagliptínu sa zvýšil približne o 0,5 hodiny pri podaní spolu s jedlom v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.

Distribúcia
Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na sérové proteíny u ľudí v podmienkach in vitro je zanedbateľná. Preto sa nepredpokladá, že by zmeny hladín krvných proteínov pri rôznych ochoreniach
(napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene) ovplyvňovali distribúciu saxagliptínu v organizme.

Biotransformácia
Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný metabolit saxagliptínu je tiež selektívnym, reverzibilným, kompetitívnym inhibítorom DPP-4,
s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.

Eliminácia
Priemerný terminálny polčas v plazme (t1/2) pre saxagliptín je 2,5 hodiny a pre jeho hlavný metabolit je 3,1 hodiny a priemerná t1/2 hodnota inhibície plazmatickej DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptín je eliminovaný renálnou aj hepatálnou cestou. Po podaní jednotlivej dávky 50 mg izotopom 14C značeného saxagliptínu sa 24% vylúčilo močom ako saxagliptín, 36% ako jeho hlavný metabolit
a celkovo 75% izotopom značenej látky . Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (~120 ml/min), čo naznačuje na čiastočnú aktívnu renálnu exkréciu. Hodnoty renálneho klírensu hlavného metabolitu boli porovnateľné s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Celkovo sa identifikovalo 22% podanej izotopom značenej látky v stolici, čo predstavuje frakciu dávky saxagliptínu vylúčenú do žlče a/alebo liečiva neabsorbovaného z gastrointestinálneho traktu.

Linearita
Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvyšovali úmerne s dávkou saxagliptínu. Nezistila sa zjavná kumulácia saxagliptínu ani jeho hlavného metabolitu po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek dávke. Nezistila sa závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu od dávky a od času počas 14 dní pri dávkach saxagliptínu v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg jedenkrát denne.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Otvorené klinické skúšanie s podaním jednorazovej dávky malo za úlohu hodnotiť farmakokinetiku saxagliptínu v dávke 10 mg podanej perorálne u jedincov s rôznym stupňom chronického poškodenia obličiek v porovnaní s jedincami s normálnou renálnou funkciou. U jedincov s miernou (> 50 až
≤ 80 ml/min), stredne ťažkou (≥ 30 až ≤ 50 ml/min) alebo ťažkou (19-30 ml/min) poruchou funkcie obličiek bola v týchto prípadoch expozícia saxagliptínu 1,2-, 1,4- a 2,1-krát vyššia a expozícia
BMS-510849 bola 1,7-, 2,9- a 4,5-krát vyššia ako expozícia pozorovaná u jedincov s normálnou
funkciou obličiek (> 80 ml/min).

Porucha funkcie pečene

U jedincov s miernou (Child-Pughova trieda A), stredne ťažkou (Child-Pughova trieda B) alebo
ťažkou (Child-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene bola expozícia saxagliptínu 1,1-, 1,4-
a 1,8-krát vyššia a expozícia BMS-510849 bola o 22%, 7% a 33% nižšia ako expozícia pozorovaná u zdravých jedincov.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov (65-80 rokov) bola hodnota AUC saxagliptínu približne o 60% vyššia
v porovnaní s mladými pacientami (18-40 rokov). Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný, preto nie je potrebné upravovať dávku Komboglyze len na základe veku pacienta.

Metformín
Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa tmax dosiahne za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť
500 mg tablety metformínu je u zdravých jedincov približne 50–60%. Neabsorbovaná frakcia zistená
v stolici po perorálnom podaní bola 20-30%.

Absorpcia metformínu je po perorálnom podaní saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacích režimoch metformínu sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne v priebehu 24 až 48 hodín a je zvyčajne nižšia než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) neprekročili 4 μg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Interakcia s jedlom
Jedlo znižuje mieru absorbcie metformínu a zároveň ju aj mierne spomaľuje. Po podaní dávky 850 mg sa pozorovala o 40% nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25% pokles AUC a predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Najvyššia hladina v krvi je nižšia ako maximálna hladina v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase.
Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie.
Priemerný distribučný objem Vd sa pohyboval medzi 63-276 l.

Biotransformácia
Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí sa neidentifikovali žiadne metabolity.

Eliminácia
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo nasvedčuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny polčas eliminácie
približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku klírensu kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predlžuje, čo vedie k zvýšeným koncentráciám
metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu
S kombináciou saxagliptínu a metformínu sa vykonalo trojmesačné skúšanie na psoch a skúšania na potkanoch a králikoch zamerané na sledovanie embryofetálneho vývoja.

Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu gravidným samiciam potkanov a králikov v období organogenézy sa u týchto druhov neprejavilo ani embryonálnou letalitou ani teratogenitou pri dávkach dosahujúcich systémové expozície (AUC) až do 100 násobku a 10 násobku maximálnych dávok odporúčaných pre ľudí (RHD; 5 mg saxagliptín a 2000 mg metformín) u potkanov a 249
a 1,1 násobku RHD u králikov. U potkanov bol ľahší stupeň vývojovej toxicity obmedzený na zvýšený výskyt oneskorenej osifikácie („zvlnené rebrá“); toxicita súvisiaca s graviditou bola obmedzená na úbytok hmotnosti 5% až 6% v období gestačných dní 13 až 18 a s tým spojenú zníženú konzumáciu

potravy. U mnohých samíc králikov bola znášanlivosť súbežného podávania zlá a vyúsťovala do úmrtia samíc, odumierania plodu alebo potratu. U samíc, ktoré prežili a vrhli hodnotiteľné mláďatá, bola toxicita v gravidite obmedzená na marginálny pokles hmotnosti počas gestačných dní 21 až 29; a súvisiaca toxicita na vývoj u týchto mláďat bola obmedzená na zníženie hmotnosti plodu o 7%
a nízky výskyt oneskorenej osifikácie jazylky plodu.

S kombináciou saxagliptínu a metformínu sa vykonalo trojmesačné skúšanie na psoch. Pri AUC expozícii 68-násobku RHD pre saxagliptín a 1,5-násobku RHD pre metformín sa žiadna toxicita tejto kombinácie nezaznamenala.

S kombináciou liečiv v Komboglyze sa na zvieratách nevykonali žiadne skúšania na hodnotenie karcinogenézy, mutagenity alebo poškodenia fertility. Údaje uvedené nižšie vychádzajú zo skúšaní zameraných na hodnotenie saxagliptínu a metformínu samostatne.

Saxagliptín
U opíc rodu cynomolgus saxagliptín spôsobil reverzibilné kožné lézie (chrasty, ulcerácie a nekrózu) na akrálnych častiach tela (chvost, prsty, skrótum a/alebo nos) v dávkach ≥ 3 mg/kg/deň. Hladina, pri ktorej sa nepozoroval žiadny účinok (NOEL) na tvorbu lézií, je 1 až 2-krát vyššia ako expozícia saxagliptínu a jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri odporúčanej dávke 5 mg/deň (RHD).

Klinický význam kožných lézií nie je známy, avšak klinický súvis s kožnými léziámi u opíc sa v klinických skúšaniach saxagliptínu u ľudí nepozoroval.

Imunitné nálezy týkajúce sa minimálnej, neprogresívnej lymfoidnej hyperplázie sleziny, lymfatických uzlín a kostnej drene bez nežiaduceho následku sa zistili u všetkých druhov testovaných zvierat pri expozícii od 7-násobku RHD.

Saxagliptín vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov vrátane krvavej/hlienovitej stolice
a enteropatiu pri vyšších dávkach s NOEL 4-krát vyššou ako je expozícia saxagliptínu u ľudí a 2-krát vyššou ako je expozícia jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri RHD.

Saxagliptín nebol genotoxický v sérii bežných testov v genotoxických skúšaniach in vitro ani in vivo.
Nezistil sa karcinogénny potenciál v dvojročných testovaniach na karcinogenitu u myší a potkanov.

Pri vysokých dávkach vyvolávajúcich zjavné príznaky toxicity sa u samíc a samcov potkanov pozorovali účinky na fertilitu. Saxagliptín nebol teratogénny pri žiadnych hodnotených dávkach
u potkanov alebo králikov. Vo vysokých dávkach u potkanov saxagliptín zapríčinil zníženú osifikáciu
(vývojové oneskorenie) panvy plodu a zníženie telesnej hmotnosti plodu (za prítomnosti toxicity pre gravidné samice) pri NOEL 303-násobne vyššej ako je expozícia saxagliptínu a 30-násobne vyššej ako je expozícia jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri RHD. U králikov boli účinky saxagliptínu limitované na malé zmeny skeletu zistené iba pri dávkach toxických pre gravidnú samicu (NOEL je 158
násobkom expozície saxagliptínu a 224 násobkom expozície jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri
RHD). V skúšaní počas prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov saxagliptín spôsobil zníženie hmotnosti mláďat pri dávkach toxických pre gravidnú samicu, s NOEL pri 488-násobku expozície saxagliptínu a 45-násobku expozície jeho hlavnému metabolitu u človeka pri RHD. Vplyv na telesnú hmotnosť mláďat sa pozoroval v postnatálnom období až do 92. dňa u samíc a 120. dňa u samcov.

Metformín
Predklinické údaje pre metformín na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity nepoukazujú na
žiadne osobitné riziká pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro t a bl e t y
Povidón K30
Magnéziumstearát

Filmový obal Polyvinylalkohol Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)

Atramentová potlač
Šelak
Indigokarmínový hlinitý lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister.
Balenia po 28, 56, 60, 112 a 196 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch. Balenia po 60 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG Bristol-Myers Squibb House
Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge Middlesex
UB8 1DH Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10 . DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1 . NÁZOV LIEKU

Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg saxagliptínu (ako hydrochlorid) a 1000 mg metformíniumchloridu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Bledožlté až svetložlté, bikonvexné, oválne, filmom obalené tablety s atramentovo modrým označením „2.5/1000“ na jednej strane a „4247“ na druhej strane.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Komboglyze je indikovaný ako prídavná liečba k diéte a pohybovej aktivite na zlepšenie kontroly glykémie u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s diabetes mellitus typu 2, u ktorých ochorenie nie je dostatočne kontrolované maximálnou tolerovanou dávkou samotného metformínu alebo u pacientov, ktorí už sú liečení kombináciou saxagliptínu a metformínu vo forme samostatných tabliet.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
U pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu v monoterapiiPacienti nedostatočne kontrolovaní samotným metformínom majú užívať dávku Komboglyze ekvivalentnú celkovej dennej dávke saxagliptínu 5 mg, rozdelenej do dvoch 2,5 mg dávok denne,
a dávke metformínu, ktorú už užívali.

U pacientov, ktorým sa mení liečba zo samostatných tabliet saxagliptínu a metformínu
Pacienti, ktorým sa mení liečba zo samostatných tabliet saxagliptínu a metformínu, majú dostávať
rovnaké dávky saxagliptínu a metformínu, ako užívali predtým.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Komboglyze sa nemá používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek
(pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Komboglyze sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Metformín a saxagliptín sa vylučujú obličkami, preto podávanie Komboglyze u starších pacientov si vyžaduje opatrnosť. Najmä u starších pacientov je potrebné monitorovať funkciu obličiek, aby sa predišlo laktátovej acidóze súvisiacej s metformínom (pozri časti 4.3 a 4.4). Skúsenosti so

saxagliptínom u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú veľmi obmedzené a k liečbe tejto skupiny pacientov je potrebné pristupovať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Komboglyze u detí a dospievajúcich vo veku od narodenia až po < 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podania
Komboglyze sa má užívať dvakrát denne s jedlom, aby sa obmedzilo riziko gastrointestinálnych nežiaducich reakcií súvisiacich s metformínom.

4.3 Kontraindikácie

Komboglyze je kontraindikovaná u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo(á) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, alebo so závažnými hypersenzitívnymi reakciami v anamnéze, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému, s precitlivelosťou na ktorýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) (pozri časti 4.4 a 4.8);
- s diabetickou ketoacidózou, s diabetickou prekómou;
- so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) (pozri časť 4.4);
- s akútnymi stavmi, ktoré môžu narušiť funkciu obličiek, ako napr:
- dehydratácia,
- ťažká infekcia,
- šok,
- s akútnym alebo chronickým ochorením, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu, ako napr:
- srdcové alebo respiračné zlyhanie,
- nedávny infarkt myokardu,
- šok;
- s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2);
- s akútnou intoxikáciou alkoholom, alkoholizmom (pozri časť 4.5);
- dojčiacich (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Komboglyze sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus typu 1 alebo v liečbe diabetickej ketoacidózy.

Pankreatitída
Pri používaní saxagliptínu po jeho uvedení na trh boli spontánne hlásené prípady nežiaduceho účinku akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o charakteristických príznakoch akútnej
pankreatitídy: trvalá, silná bolesť brucha. Po vysadení saxagliptínu sa pozoroval ústup pankreatitídy.
Ak existuje podozrenie na pankreatitídu, Komboglyze a ďalšie potenciálne suspektné lieky sa musia vysadiť.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je veľmi zriedkavá, ale závažná (vysoká mortalita v prípade neposkytnutia okamžitej liečby) metabolická komplikácia, ktorá môže nastať pri kumulácii metformínu ako zložky
Komboglyze. Hlásené prípady laktátovej acidózy u pacientov užívajúcich metformín sa vyskytovali hlavne u diabetikov so závažným obličkovým zlyhaním. Výskyt laktátovej acidózy sa môže a má
znížiť aj monitorovaním ďalších súvisiacich rizikových faktorov, akým je napr. zle kontrolovaný diabetes, ketóza, dlhodobé hladovanie, nadmerný príjem alkoholu, hepatálna insuficiencia a akékoľvek
stavy spojené s hypoxiou.

Diagnostika

Laktátovú acidózu charakterizuje acidotické dyspnoe, bolesť brucha a hypotermia, s vyústením do kómy. Laboratórne nálezy pri tejto diagnóze zahŕňajú pokles pH krvi, hladinu laktátu v plazme nad
5 mmol/l a zvýšenú aniónovú medzeru (anion gap) a zvýšenie pomeru laktát/pyruvát. Pri podozrení na
metabolickú acidózu je potrebné liečbu týmto liekom vysadiť a pacienta okamžite hospitalizovať
(pozri časť 4.9).

Renálne funkcie
Vzhľadom k tomu, že metformín sa vylučuje obličkami, je potrebné pravidelne stanovovať hladinu kreatinínu v sére:
- najmenej jedenkrát ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek,
- najmenej dva až štyrikrát ročne u pacientov s hladinou kreatinínu v sére na hornej hranici normy a vyššou, a u starších pacientov.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštnu pozornosť treba venovať situáciám, pri ktorých môže dôjsť k poruche funkcie obličiek, ako napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby alebo na začiatku liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID).

Chirurgické zákroky
Nakoľko Komboglyze obsahuje metformín, 48 hodín pred plánovaným chirurgickým zákrokom v celkovej, spinálnej alebo epidurálnej anestézii je potrebné liečbu prerušiť. V liečbe s Komboglyze sa
obvykle nemá pokračovať skôr ako po 48 hodinách po chirurgickom zákroku a iba po opätovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že funkcia obličiek je v norme.

Podávanie jódovaných kontrastných látok
Intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže viesť
k zlyhaniu obličiek, ktoré u pacientov liečených metformínom súvisí s laktátovou acidózou. Preto sa musí liečba s Komboglyze pred takýmto vyšetrením alebo v čase vyšetrenia prerušiť a pokračovať
v nej možno najskôr 48 hodín po vyšetrení a len po opätovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že funkcia obličiek je v norme (pozri časť 4.5).

Poruchy kože
V predklinických toxikologických skúšaniach saxagliptínu boli hlásené na končatinách opíc ulcerózne a nekrotické kožné lézie (pozri časť 5.3). Hoci v klinických skúšaniach sa zvýšený výskyt kožných
lézií nepozoroval, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami sú obmedzené.
Vyrážka bola hlásená v skupine inhibítorov DPP4 po uvedení na trh. Vyrážka je tiež zaznamenaná ako nežiaduci účinok (NÚ) saxagliptínu (pozri časť 4.8). Preto sa v štandardnej starostlivosti o
diabetického pacienta odporúča monitorovať poruchy kože, akými sú napr. pľuzgiere, ulcerácia alebo
vyrážka.

Hypersenzitívne reakcie
Komboglyze obsahuje saxagliptín, preto sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytla akákoľvek ťažká hypersenzitívna reakcia na inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4).

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s použitím saxagliptínu hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, vrátane spontánnych hlásení a hlásení z klinických štúdií: závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému. Ak existuje podozrenie na  závažnú hypersenzitívnu reakciu na saxagliptín, prerušte užívanie Komboglyze, zhodnoťte ďalšie možné
príčiny tejto udalosti a začnite alternatívnu liečbu diabetu (pozri časti 4.3 a 4.8).

Zmena klinického stavu u pacientov, u ktorých bol doposiaľdiabetes typu 2 pod kontrolou
Nakoľko Komboglyze obsahuje metformín, pacient s doposiaľ dobre kontrolovaným diabetom typu 2
užívaním Komboglyze, u ktorého sa objavia laboratórne abnormality alebo klinické ochorenie (najmä nejasné a ťažko definovateľné ochorenie), má okamžite absolvovať vyšetrenie na dôkaz ketoacidózy alebo laktátovej acidózy. Vyšetrenie má zahŕňať stanovenie elektrolytov a ketónov v sére, glukózy
v krvi a ak je to indikované, pH krvi, hladín laktátu, pyruvátu a metformínu. Ak sa vyskytne

ktorákoľvek forma acidózy, užívanie Komboglyze sa musí okamžite ukončiť a musia sa zahájiť ďalšie náležité nápravné opatrenia.

Starší pacienti
Skúsenosti so saxagliptínom u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú veľmi obmedzené a liečba tejto skupiny pacientov si vyžaduje opatrnosť (pozri tiež časť 5.2).

Pacienti s oslabeným imunitným systémom
Pacienti s oslabeným imunitným systémom, akými sú pacienti po transplantácii orgánov alebo pacienti s diagnostikovaným syndrómom imunodeficiencie, neboli v klinickom programe saxagliptínu sledovaní. Preto u takýchto pacientov profil účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu nebol stanovený.

Použitie so silnými induktormi CYP 3A4
Použitie induktorov CYP3A4 ako je karbamazepín, dexametazón, fenobarbital, fenytoín a rifampicín môže znižovať hypoglykemický účinok saxagliptínu (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie opakovaných dávok saxagliptínu (2,5 mg dvakrát denne) a metformínu (1000 mg dvakrát denne) nemalo u pacientov s diabetom 2. typu významný vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu a metformínu.

Neuskutočnili sa žiadne formálne farmakokinetické interakčné štúdie s Komboglyze. Nasledovné informácie vychádzajú z dostupných údajov pre každé liečivo samostatne.

Saxagliptín
Klinické údaje uvedené nižšie naznačujú, že riziko klinicky významných interakcií so súbežne podávanými liečivami je nízke.

Metabolizmus saxagliptínu je primárne sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). V in vitro skúšaniach saxagliptín a jeho hlavný metabolit neinhibovali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 alebo 3A4, ani neindukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4. V skúšaniach u zdravých
jedincov nebola farmakokinetika saxagliptínu a ani jeho hlavného metabolitu významne ovplyvnená metformínom, glibenklamidom, pioglitazónom, digoxínom, simvastatínom, omeprazolom, antacidami alebo famotidínom. Okrem toho, saxagliptín nemal významný vplyv na farmakokinetiku metformínu, glibenklamidu, pioglitazónu, digoxínu, simvastatínu, liečivá kombinovaných perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a norgestimát), diltiazemu alebo ketokonazolu.

Súbežné podávanie saxagliptínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4/5 diltiazemom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 63% a AUC saxagliptínu 2,1-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 44% a 34%.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom zvýšilo Cmax saxagliptínu o 62% a AUC saxagliptínu 2,5-krát a zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit sa znížili o 95% a 88%.

Súbežné podávanie saxagliptínu so silným induktorom CYP3A4/5 rifampicínom znížilo Cmax saxagliptínu o 53% a AUC saxagliptínu o 76%. Expozícia aktívnemu metabolitu a inhibícia aktivity DPP4 v plazme počas intervalu medzi dávkami neboli rifampicínom ovplyvnené (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie saxagliptínu a induktorov CYP3A4/5 iných ako je rifampicín (akým je napr. karbamazepín, dexametazón, fenobarbital a fenytoín) sa nesledovalo a môže mať za následok zníženie plazmatickej koncentrácie saxagliptínu a zvýšenie koncentrácie jeho hlavného metabolitu. Pri súbežnom používaní saxagliptínu so silnými induktormi CYP3A4 sa má dôkladne vyšetrovať glykémia.

Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a požitia alkoholu na farmakokinetiku saxagliptínu sa konkrétne nesledoval.

Metformín
Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú
Akútna intoxikácia alkoholom zvyšuje riziko laktátovej acidózy (najmä v prípade hladovania, malnutrície alebo poškodenia pečene) kvôli metformínu, liečivu v Komboglyze (pozri časť 4.4). Konzumácii alkoholu a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol je potrebné sa vyhnúť.

Katiónové substancie, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môžu interagovaťs metformínom v zmysle kompetície o spoločné renálne tubulárne transportné systémy. Štúdia vykonaná u siedmich bežných zdravých dobrovoľníkov ukázala, že cimetidín podávaný
v dávke 400 mg dvakrát denne zvýšil systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50% a Cmax o 81%. Preto pri súbežnom podávaní s katiónovými liekmi, ktoré sa eliminujú renálnou tubulárnou sekréciou,
je potrebné zvážiť dôkladné monitorovanie glykémie, úpravu dávky v rámci odporúčaného
dávkovania a zmenu antidiabetickej liečby.

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže spôsobiť zlyhanie obličiek vedúce k hromadeniu metformínu a k riziku laktátovej acidózy. Z tohto dôvodu sa liečba s Komboglyze musí pred vyšetrením alebo v čase vyšetrenia prerušiť a pokračovať v nej možno najskôr 48 hodín po vyšetrení a iba po opätovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že funkcia obličiek je v norme (pozri časť 4.4).

Kombinácie, ktorých použitie si vyžaduje opatrnosť
Glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), beta-2 agonisty a diuretiká majú prirodzenú hyperglykemickú aktivitu. Je potrebné informovať o tom pacienta a hladina glukózy v krvi sa má
sledovať častejšie, najmä na začiatku liečby takýmito liekmi. V prípade potreby sa má dávka
antihyperglykemického lieku počas liečby ďalším liekom a po jeho vysadení upraviť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Použitie Komboglyze alebo saxagliptínu sa u gravidných žien neštudovalo. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach saxagliptínu samotného alebo v kombinácii
s metformínom (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Obmedzené množstvo údajov
naznačuje, že použitie metformínu u gravidných žien nie je spojené so zvýšeným rizikom kongenitálnych malformácií. Štúdie s metformínom na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky týkajúce sa gravidity, embryonálneho alebo fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja
(pozri časť 5.3). Komboglyze sa nemá užívať počas gravidity. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo ak otehotnie, má sa liečba s Komboglyze ukončiť a prejsť čo najskôr na liečbu inzulínom.

Laktácia
V štúdiách na zvieratách sa zistilo vylučovanie saxagliptínu a/alebo metabolitu a metformínu do mlieka. Nie je známe, či sa saxagliptín vylučuje do materského mlieka u ľudí, ale metformín
sa vylučuje do materského mlieka u ľudí v malých množstvách. Dojčiacie ženy preto nesmú používať
Komboglyze (pozri časť 4.3).

Fertilita
Účinok saxagliptínu na fertilitu u ľudí sa neštudoval. Účinky na fertilitu pri použití vysokých dávok so zjavnými príznakmi toxicity sa pozorovali u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3). V prípade
metformínu skúšania na zvieratách reprodukčnú toxicitu nepreukázali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Saxagliptín alebo metformín môžu mať zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov, je potrebné brať do úvahy, že v klinických skúšaniach so saxagliptínom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

S tabletami Komboglyze sa nevykonali žiadne terapeutické klinické skúšania, preukázala sa však bioekvivalencia Komboglyze so súbežne podávaným saxagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2).

Saxagliptín
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V rámci šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaní bezpečnosti a účinnosti zameraných na hodnotenie účinku saxagliptínu na kontrolu glykémie bolo randomizovaných
4148 pacientov s diabetes mellitus typu 2, vrátane 3021 pacientov liečených saxagliptínom.

V združenej analýze bol celkový výskyt nežiaducich udalostí u pacientov liečených saxagliptínom
5 mg podobný placebu. Počet prípadov prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bol u pacientov užívajúcich saxagliptín 5 mg vyšší ako v skupine s placebom (3,3% vs. 1,8%).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 5% pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a častejšie ako u pacientov dostávajúcich placebo alebo hlásené u ≥ 2% pacientov liečených so saxagliptínom 5 mg a o ≥1%
častejšie v porovnaní s placebom, sú uvedené v Tabuľke 1.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je možné ich odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Výskyt nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia

Frekvencia yýskytu nežiaducich reakcií podľa
liečebných režimov
Saxagliptín s metformínom1

Infekcie a nákazy
Infekcie horných dýchacích ciest


Časté

Infekcie močových ciest Časté
Gastroenteritída Časté Sinusitída Časté Nazofaryngitída Časté2
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Časté
Poruchy gastrointestinálneho
  traktu
Vracanie Časté
1Zahŕňa saxagliptín ako prídavnú liečbu k metformínu a iniciálnu kombináciu s metformínom.
2Iba v iniciálnej kombinovanej liečbe.

Spontánne hlásenia a hlásenia z klinických skúšaní po uvedení lieku na trh

Tabuľka 2 ukazuje dodatočné nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali po uvedení saxagliptínu na trh.
Frekvencie vychádzajú z hlásení z klinických skúšaní.

Tabuľka 2 Frekvencia dodatočných nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií1

P oruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea
Pankreatitída
Poruchy imunitného systému



Časté
Menej časté

Hypersenzitívne reakcie2 (pozri časti 4.3 a 4.4) Menej časté

Anafylaktické reakcie vrátane anafylaktického šoku
(pozri časti 4.3 a 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé

Angioedém (pozri časti 4.3 and 4.4) Zriedkavé Dermatitída Menej časté Pruritus Menej časté Vyrážka2 Časté Urtikária Menej časté
1 Odhady frekvencie sú založené na združenej analýze klinických skúšaní saxagliptínu v monoterapii, saxagliptínu pridaného k metformínu a saxagliptínu v iniciálnej  kombinácii s metformínom, saxagliptínu pridaného k sulfonylmočovine
a saxagliptínu pridaného k tiazolidíndiónu.
2 Tieto reakcie sa tiež zistili v klinických skúšaniach pred schválením, ale nespĺňajú kritériá v Tabuľke 1.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce udalosti, ktoré skúšajúci pokladal za prinajmenšom možno súvisiace s liekom a ktoré boli
hlásené u najmenej dvoch ďalších pacientov liečených saxagliptínom 5 mg v porovnaní s kontrolou, sú uvedené nižšie podľa liečebného režimu.

Ako monoterapia: závraty (častý výskyt) a únava (častý výskyt).

Ako prídavná liečba k liečbe metformínom: dyspepsia (častý výskyt) a myalgia (častý výskyt).

Ako iniciálna kombinácia s metformínom: gastritída (častý výskyt), artralgia (menej častý výskyt), myalgia (menej častý výskyt) a erektilná dysfunkcia (menej častý výskyt).

Hypoglykémia
Nežiaduce reakcie hypoglykémie vychádzali zo všetkých hlásení hypoglykémie; súbežné meranie hladiny glukózy sa nevyžadovalo. Výskyt hlásení hypoglykémie pre saxagliptín 5 mg v porovnaní
s placebom ako prídavnou liečbou k metformínu bol 5,8% vs. 5%. Výskyt hlásenej hypoglykémie pre
kombináciu saxagliptín 5 mg a metformín u pacientov bez predchádzajúcej liečby predstavoval 3,4%, v skupine pacientov liečených metformínom samotným 4%.

Vyšetrenia
Vo všetkých klinických skúšaniach bol výskyt nežiaducich udalostí týkajúcich sa výsledkov laboratórnych vyšetrení u pacientov liečených saxagliptínom 5 mg a placebom podobný. Pozoroval sa
malý pokles absolútneho počtu lymfocytov. V placebom kontrolovanej súhrnnej analýze sa
v porovnaní s placebom pozoroval priemerný pokles o približne 100 buniek/μl pri východiskovom absolútnom počte lymfocytov približne 2200 buniek/μl. Priemerný počet lymfocytov ostal
pri každodennom užívaní stabilný až 102 týždňov. Pokles počtu lymfocytov nebol spojený s klinicky'
relevantnými nežiaducimi reakciami. Klinický význam tohto zníženia počtu lymfocytov v porovnaní s placebom nie je známy.

Metformín
Údaje z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh
Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a podľa kategórie frekvencie ich výskytu. Kategórie frekvencie výskytu vychádzajú z informácií, ktoré sú k dispozícii v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre metformín platnom v Európskej Únii.

Tabuľka 3. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s metformínom zistených z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy

Frekvencia výskytu

Laktátová acidóza Veľmi zriedkavé Deficiencia vitamínu B121 Veľmi zriedkavé Poruchy nervového systému
Kovová pachuť v ústach Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne príznaky2 Veľmi časté
Poruchy pečene a žlčových ciest
Poruchy funkcie pečene, hepatitída Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Urtikária, erytém, pruritis Veľmi zriedkavé
1Dlhodobá liečba metformínom bola spojená s poklesom absorpcie vitamínu B12, čo môže veľmi zriedkavo viesť ku klinicky významnej deficiencii vitamínu B12 (napr. megaloblastická anémia).
2Gastrointestinálne príznaky, ako je nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla sa najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov samovoľne vymiznú.

4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania s Komboglyze. Saxagliptín
Bolo preukázané, že saxagliptín je dobre tolerovaný, bez klinicky významného účinku na QTc interval
alebo srdcovú frekvenciu pri perorálnych dávkach až do 400 mg denne podávaných počas 2 týždňov
(80-násobok odporúčanej dávky). V prípade predávkovania je potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu v závislosti od klinického stavu pacienta. Saxagliptín a jeho hlavný metabolit sa môžu odstrániť
hemodialýzou (23% dávky počas 4 hodín).

Metformín
Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká metformínu môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza predstavuje akútny zdravotný problém a vyžaduje si hospitalizáciu. Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD10.

Spôsob účinku a farmakodynamické účinky
Komboglyze je kombináciou dvoch antihyperglykemických liekov s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2: saxagliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a metformíniumchlorid, patriaci do skupiny biguanidov.

Saxagliptín
Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2 až 3-násobné zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného
glukagónu (GLP-1) a inzulinotropného polypeptidu závislého na glukóze (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede beta buniek závislých od glukózy, čo malo za následok zvýšenie
koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu a znížené
uvoľňovanie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a znížením výkyvov hladín glukózy po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle. Saxagliptín

zlepšuje kontrolu glykémie tým, že u pacientov s diabetes mellitus typu 2 znižuje koncentrácie glukózy nalačno aj po jedle.

Metformín
Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov:
- znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy vo svaloch;
- miernym zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy;
- spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu posôbením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy(GLUT-1
a GLUT-4).

U  udí má metformín, nezávisle od jeho ú inku na glykémiu, priaznivé ú inky na metabolizmus lipidov. Tieto ú inky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholestrolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

Klinická bezpečnosťa účinnosť
Saxagliptín v kombinácii s metformínom
Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu sa sledovalo u pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní metformínom samotným a u pacientov bez predchádzajúcej
liečby kontrolovaných iba diétou a pohybovou aktivitou. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne
v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom (ako iniciálna liečba alebo prídavná liečba) vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt hemoglobínu A1c (HbA1c), hladiny glukózy nalačno (FPG) a hladiny glukózy po jedle (PPG). Zníženie hodnôt A1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách podľa pohlavia, veku, rasy a východiskového indexu telesnej hmotnosti (BMI). Zníženie telesnej hmotnosti bolo v skupinách s liečbou saxagliptínom v kombinácii s metformínom podobné ako v skupinách s liečbou, kde sa metformín podával ako monoterapia. Liečba saxagliptínom v kombinácii s metformínom v porovnaní s liečbou metformínom samotným nespôsobila významné zmeny hladín lipidov v sére nalačno oproti východiskovému stavu.

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom
Pridanie k metformínu v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v trvaní 24 týždňov sa uskutočnilo za účelom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom
u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10%) pri podávaní metformínu samotného. Saxagliptín (n=186) v porovnaní s placebom (n=175) signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, FPG
a PPG. Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa
zachovalo až do 102. týždňa. Zmena hodnôt HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu
s metformínom (n= 31) v porovnaní s podávaním placeba s metformínom (n=15) bola v 102. týždni -
0,8%.

Prídavná liečba saxagliptínom dvakrát denne k liečbe metformínom
Sledovanie prídavnej liečby saxagliptínom k liečbe metformínom sa uskutočnilo v 12-týždňovom skúšaní kontrolovanom placebom, s cieľom hodnotenia účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c
7-10%) pri podávaní metformínu samotného. Po 12 týždňoch bolo priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovým stavom vyššie v skupine so saxagliptínom (n= 74) ako v skupine
s placebom (n=86) (- 0,6% vs.- 0,2% v uvedenom poradí, rozdiel -0,34%, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,9% pre saxagliptín a 8,0% pre placebo) a väčšie zníženie hodnôt FPG (-
13,73 mg/dl vs. -4,22 mg/dl), ale bez štatistickej významnosti (p = 0,12, 95% CI [-21,68; 2,66].

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sulfonylureou k liečbe metformínom
Vykonalo sa 52-týždňové klinické skúšanie na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg
v kombinácii s metformínom (428 pacientov) v porovnaní so sulfonylureou (glipizid 5 mg titrovaný podľa potreby do 20 mg, priemerná dávka 15 mg) v kombinácii s metformínom (430 pacientov)
u 858 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 6,5% - 10%) pri liečbe metformínom samotným. Priemerná dávka metformínu v každej skupine liečby predstavovala približne 1900 mg. Po
52 týždňoch boli priemerné poklesy HbA1c od východiskových hodnôt na základe analýzy podľa
protokolu v skupine so saxagliptínom a v skupine s glipizidom podobné (-0,7% vs. -0,8%, priemerná východisková hodnota HbA1c predstavovala u obidvoch skupín 7,5%). Analýza všetkých randomizovaných pacientov (ITT) ukázala zhodné výsledky. Počas prvých 24 týždňov štúdie bolo zníženie FPG o niečo menšie v skupine so saxagliptínom a liečba bola viackrát prerušená (3,5%
vs. 1,2%) kvôli nedostatočnej účinnosti na základe kritéria FPG. Saxagliptínom sa dosiahol významne nižší podiel pacientov s hypoglykémiou, 3% (19 príhod u 13 pacientov) vs. 36,3% (750 príhod u
156 pacientov) u pacientov liečených glipizidom. Pacienti liečení saxaglitpínom vykazovali významné
zníženie hmotnosti od východiskového stavu v porovnaní s nárastom hmotnosti u pacientov užívajúcich glipizid (-1,1 vs. +1,1 kg).

Prídavná liečba saxagliptínom k liečbe metformínom v porovnaní s prídavnou liečbou sitagliptínom k liečbe metformínom
Vykonalo sa 18-týždňové klinické skúšanie u 801 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri liečbe metformínom samotným, na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (403 pacientov) v porovnaní so sitagliptínom 100 mg v kombinácii s metformínom
(398 pacientov). Po 18 týždňoch tak v analýze všetkých randomizovaných pacientov ako aj v celom analyzovanom súbore nebol účinok saxagliptínu na priemerné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní
s východiskovým stavom nižší ako účinok sitagliptínu. Priemerný pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovým hodnotám na základe primárnej analýzy podľa protokolu v skupine so saxagliptínom
bol -0,5% (priemer a medián) a v skupine so sitagliptínom -0,6% (priemer a medián) . V súbornej konfirmačnej analýze bol pokles pre saxagliptín -0,4% a pre sitagliptín -0,6%, medián poklesu pre obidve skupiny predstavoval -0,5%.

Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako iniciálna liečba
V 24-týždňovom klinickom skúšaní sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg
v kombinácii s metformínom ako iniciálnej kombinovanej liečby pacientov bez predchádzajúcej liečby a s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12%). Iniciálna liečba kombináciou
saxagliptínu 5 mg s metformínom (n=306) významne zlepšila hodnoty HbA1c, FPG a PPG
v porovnaní s iniciálnou liečbou tak saxagliptínom samotným (n=317) ako aj metformínom samotným
(n=313). Pokles hodnôt HbA1c oproti východiskovému stavu do 24. týždňa bol pozorovaný vo všetkých hodnotených podskupinách definovaných východiskovou hodnotou HbA1c, pričom väčší pokles sa zaznamenal u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥ 10% (pozri Tabuľku 4). Zlepšenie hodnôt HbA1c, PPG a FPG po iniciálnej liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom sa zachovalo až do 76. týždňa. Zmena hodnoty HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu
s metformínom (n=177) v porovnaní s podávaním metformínu spolu s placebom (n=147) v 76. týždni bola -0,5%.

Tabuľka 4 Dôležité výsledky týkajúce sa účinnosti saxagliptínu ako prídavnej liečby k metformínu.

P r i e mer n á východis- ková hodnota HbA1c (%)

P r i e mer n á zmena 1   hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)

P r i e mer n á zmena hodnoty HbA1c (%) (95% CI ) korigovaná oproti placebu

Ko m binácia Saxagliptínu ako prídavnej
/i n ic i álnej liečby k metformínu
24-týždňov
Saxa 5 mg denne ako prídavná liečba k
metformínu; Skúšanie CV181014 (n=186)
Saxa 5 mg denne iniciálna kombinácia s metformínom; skúšanie CV1810393



8,1 -0,7 -0,8 (-1,0, -0,6)2

Celková populácia (n=306) Východisková hodnota HbA1c ≥ 10% strata (n=107)
12-týždňov
Saxa 2,5 mg dvakrát denne ako prídavná

9,4
10,8

-2,5
-3,3

-0,5 (-0,7, -0,4) 4
-0,6 (-0,9, -0,3) 5

liečba k metformínu; skúšanie CV181080 (n=74)
n=Randomizovaní patienti

7,9 -0,6 -0,3 (-0,6,-0,1)6

1 Upravená priemerná zmena oproti východiskovej hodnote upravená na východiskovú hodnotu (ANCOVA).
2 p< 0.0001 v porovnaní s placebom.
3 Metformín bol titrovaný z 500 na 2000 mg denne podľa tolerancie.
4 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný
(p<0,0001).
5 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín 5 mg + metformín a metformín samotný.
6 p-hodnota= 0,0063 (porovnanie medzi skupinou signifikantné na α = 0,05)

Metformín
Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly hladiny glukózy v krvi u dospelých pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u
pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou ukázala:

- významný pokles absolútneho rizika akýchkoľvek diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) vs. skupina liečená iba diétou
(43,3 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0023, a vs skupiny liečené sulfonylureou alebo inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1000 pacientorokov), p = 0,0034;
- významný pokles absolútneho rizika mortality v akejkoľvek súvislosti s diabetom: metformín
7,5 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/1000 pacientorokov, p = 0,017;
- významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 prípadov/1000 pacientorokov vs diéta samotná 20,6 prípadov/1000 pacientorokov
(p=0,011) a vs skupiny liečené sulfonylureou alebo inzulínom v monoterapii
18,9 prípadov/1000 pacientorokov (p=0,021);
- významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 prípadov/1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/1000 pacientorokov (p=0,01).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Komboglyze s ohľadom na všetky vekové skupiny detí a dospievajúcich na diabetes mellitus typu 2 (pozri časť 4.2
pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Štúdie bioekvivalencie u zdravých jedincov preukázali, že kombinované tablety Komboglyze sú bioekvivalentné ako so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami saxagliptínu
a metformíniumchloridu v samostatných tabletách.

Nasledujúce informácie odrážajú farmamokinetické vlastnosti každého lie iva v Komboglyze samostatne.

Saxagliptín
Farmakokinetika saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu bola u zdravých jedincov a u pacientov s diabetes mellitus typu 2 porovnateľná.

Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa saxagliptín rýchlo absorboval a maximálna plazmatická
koncentrácia (Cmax) saxagliptínu sa dosiahla v priebehu 2 hodín a maximálna plazmatická koncentrácia jeho hlavného metabolitu sa dosiahla v priebehu 4 hodín (Tmax). Hodnoty Cmax a AUC saxagliptínu
a jeho hlavného metabolitu vzrastali priamo úmerne so zvyšovaním dávky saxagliptínu a táto dávková proporcionalita sa zistila pri dávkach až do 400 mg. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky 5 mg saxagliptínu zdravým jedincom boli priemerné plazmatické hodnoty AUC saxagliptínu 78 ng·h/ml
a jeho hlavného metabolitu 214 ng·h/ml. Zodpovedajúce hodnoty Cmax v plazme boli 24 ng/ml
a 47 ng/ml. Koeficienty pre intraindividuálnu variabilitu Cmax a AUC saxagliptínu boli nižšie ako 12%.

Inhibícia aktivity DPP-4 v plazme saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu je spôsobená jeho vysokou účinnosťou, vysokou afinitou a extenzívnou väzbou na aktívne miesto.

Interakcia s jedlom
Príjem potravy mal relatívne mierny vplyv na farmakokinetiku saxagliptínu u zdravých jedincov. Podanie spolu s jedlom (obsahujúcim vysoké množstvo tuku) nemalo žiadny vplyv na Cmax saxagliptínu a spôsobilo 27%-ný nárast AUC v porovnaní s podaním nalačno. Čas do dosiahnutia Cmax (Tmax ) saxagliptínu sa zvýšil približne o 0,5 hodiny pri podaní spolu s jedlom v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.

Distribúcia
Väzba saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu na sérové proteíny u ľudí v podmienkach in vitro je zanedbateľná. Preto sa nepredpokladá, že by zmeny hladín krvných proteínov pri rôznych ochoreniach (napr. porucha funkcie obličiek alebo pečene) ovplyvňovali distribúciu saxagliptínu v organizme.

Biotransformácia
Biotransformácia saxagliptínu je primárne sprostredkovaná cytochrómom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavný metabolit saxagliptínu je tiež selektívnym, reverzibilným, kompetitívnym inhibítorom DPP-4,
s polovičnou účinnosťou v porovnaní so saxagliptínom.

Eliminácia
Priemerný terminálny polčas v plazme (t1/2) pre saxagliptín je 2,5 hodiny a pre jeho hlavný metabolit je 3,1 hodiny a priemerná t1/2 hodnota inhibície plazmatickej DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptín je eliminovaný renálnou aj hepatálnou cestou. Po podaní jednotlivej dávky 50 mg izotopom 14C značeného saxagliptínu sa 24% vylúčilo močom ako saxagliptín, 36% ako jeho hlavný metabolit
a celkovo 75% izotopom značenej látky . Priemerný renálny klírens saxagliptínu (~230 ml/min) bol vyšší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (~120 ml/min), čo naznačuje na čiastočnú aktívnu renálnu exkréciu. Hodnoty renálneho klírensu hlavného metabolitu boli porovnateľné s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Celkovo sa identifikovalo 22% podanej izotopom značenej látky v stolici, čo predstavuje frakciu dávky saxagliptínu vylúčenú do žlče a/alebo liečiva neabsorbovaného z gastrointestinálneho traktu.

Linearita
Cmax a AUC saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu sa zvyšovali úmerne s dávkou saxagliptínu. Nezistila sa zjavná kumulácia saxagliptínu ani jeho hlavného metabolitu po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne pri akejkoľvek dávke. Nezistila sa závislosť klírensu saxagliptínu a jeho hlavného metabolitu od dávky a od času počas 14 dní pri dávkach saxagliptínu v rozmedzí od 2,5 mg až 400 mg jedenkrát denne.

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Otvorené klinické skúšanie s podaním jednorazovej dávky malo za úlohu hodnotiť farmakokinetiku saxagliptínu v dávke 10 mg podanej perorálne u jedincov s rôznym stupňom chronického poškodenia
obličiek v porovnaní s jedincami s normálnou renálnou funkciou. U jedincov s miernou (> 50 až
≤ 80 ml/min), stredne ťažkou (≥ 30 až ≤ 50 ml/min) alebo ťažkou (19-30 ml/min) poruchou funkcie

obličiek bola v týchto prípadoch expozícia saxagliptínu 1,2-, 1,4- a 2,1-krát vyššia a expozícia BMS-510849 bola 1,7-, 2,9- a 4,5-krát vyššia ako expozícia pozorovaná u jedincov s normálnou funkciou obličiek (> 80 ml/min).

Porucha funkcie pečene
U jedincov s miernou (Child-Pughova trieda A), stredne ťažkou (Child-Pughova trieda B) alebo
ťažkou (Child-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene bola expozícia saxagliptínu 1,1-, 1,4-
a 1,8-krát vyššia a expozícia BMS-510849 bola o 22%, 7% a 33% nižšia ako expozícia pozorovaná u zdravých jedincov.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov (65-80 rokov) bola hodnota AUC saxagliptínu približne o 60% vyššia
v porovnaní s mladými pacientami (18-40 rokov). Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný, preto nie je potrebné upravovať dávku Komboglyze len na základe veku pacienta.

Metformín
Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa tmax dosiahne za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť
500 mg tablety metformínu je u zdravých jedincov približne 50–60%. Neabsorbovaná frakcia zistená
v stolici po perorálnom podaní bola 20-30%.

Absorpcia metformínu je po perorálnom podaní saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacích režimoch metformínu sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne v priebehu 24 až 48 hodín a je zvyčajne nižšia než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) neprekročili 4 μg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Interakcia s jedlom
Jedlo znižuje mieru absorbcie metformínu a zároveň ju aj mierne spomaľuje. Po podaní dávky 850 mg sa pozorovala o 40% nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25% pokles AUC  a predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Najvyššia hladina v krvi je nižšia ako maximálna hladina v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase.
Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie.
Priemerný distribučný objem Vd sa pohyboval medzi 63-276 l.

Biotransformácia
Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí sa neidentifikovali žiadne metabolity.

Eliminácia
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo nasvedčuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny polčas eliminácie
približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku klírensu kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predlžuje, čo vedie k zvýšeným koncentráciám
metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu
S kombináciou saxagliptínu a metformínu sa vykonalo trojmesačné skúšanie na psoch a skúšania na potkanoch a králikoch zamerané na sledovanie embryofetálneho vývoja.

Súbežné podávanie saxagliptínu a metformínu gravidným samiciam potkanov a králikov v období organogenézy sa u týchto druhov neprejavilo ani embryonálnou letalitou ani teratogenitou pri dávkach

dosahujúcich systémové expozície (AUC) až do 100 násobku a 10 násobku maximálnych dávok odporúčaných pre ľudí (RHD; 5 mg saxagliptín a 2000 mg metformín) u potkanov a 249
a 1,1 násobku RHD u králikov. U potkanov bol ľahší stupeň vývojovej toxicity obmedzený na zvýšený
výskyt oneskorenej osifikácie („zvlnené rebrá“); toxicita súvisiaca s graviditou bola obmedzená na úbytok hmotnosti 5% až 6% v období gestačných dní 13 až 18 a s tým spojenú zníženú konzumáciu potravy. U mnohých samíc králikov bola znášanlivosť súbežného podávania zlá a vyúsťovala do úmrtia samíc, odumierania plodu alebo potratu. U samíc, ktoré prežili a vrhli hodnotiteľné mláďatá, bola toxicita v gravidite obmedzená na marginálny pokles hmotnosti počas gestačných dní 21 až 29; a súvisiaca toxicita na vývoj u týchto mláďat bola obmedzená na zníženie hmotnosti plodu o 7%
a nízky výskyt oneskorenej osifikácie jazylky plodu.

S kombináciou saxagliptínu a metformínu sa vykonalo trojmesačné skúšanie na psoch. Pri AUC expozícii 68-násobku RHD pre saxagliptín a 1,5-násobku RHD pre metformín sa žiadna toxicita tejto kombinácie nezaznamenala.

S kombináciou liečiv v Komboglyze sa na zvieratách nevykonali žiadne skúšania na hodnotenie karcinogenézy, mutagenity alebo poškodenia fertility. Údaje uvedené nižšie vychádzajú zo skúšaní zameraných na hodnotenie saxagliptínu a metformínu samostatne.

Saxagliptín
U opíc rodu cynomolgus saxagliptín spôsobil reverzibilné kožné lézie (chrasty, ulcerácie a nekrózu) na akrálnych častiach tela (chvost, prsty, skrótum a/alebo nos) v dávkach ≥ 3 mg/kg/deň. Hladina, pri ktorej sa nepozoroval žiadny účinok (NOEL) na tvorbu lézií, je 1 až 2-krát vyššia ako expozícia saxagliptínu a jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri odporúčanej dávke 5 mg/deň (RHD).

Klinický význam kožných lézií nie je známy, avšak klinický súvis s kožnými léziámi u opíc sa v klinických skúšaniach saxagliptínu u ľudí nepozoroval.

Imunitné nálezy týkajúce sa minimálnej, neprogresívnej lymfoidnej hyperplázie sleziny, lymfatických uzlín a kostnej drene bez nežiaduceho následku sa zistili u všetkých druhov testovaných zvierat pri expozícii od 7-násobku RHD.

Saxagliptín vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov vrátane krvavej/hlienovitej stolice
a enteropatiu pri vyšších dávkach s NOEL 4-krát vyššou ako je expozícia saxagliptínu u ľudí a 2-krát vyššou ako je expozícia jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri RHD.

Saxagliptín nebol genotoxický v sérii bežných testov v genotoxických skúšaniach in vitro ani in vivo.
Nezistil sa karcinogénny potenciál v dvojročných testovaniach na karcinogenitu u myší a potkanov.

Pri vysokých dávkach vyvolávajúcich zjavné príznaky toxicity sa u samíc a samcov potkanov pozorovali účinky na fertilitu. Saxagliptín nebol teratogénny pri žiadnych hodnotených dávkach
u potkanov alebo králikov. Vo vysokých dávkach u potkanov saxagliptín zapríčinil zníženú osifikáciu
(vývojové oneskorenie) panvy plodu a zníženie telesnej hmotnosti plodu (za prítomnosti toxicity pre gravidné samice) pri NOEL 303-násobne vyššej ako je expozícia saxagliptínu a 30-násobne vyššej ako je expozícia jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri RHD. U králikov boli účinky saxagliptínu limitované na malé zmeny skeletu zistené iba pri dávkach toxických pre gravidnú samicu (NOEL je 158
násobkom expozície saxagliptínu a 224 násobkom expozície jeho hlavnému metabolitu u ľudí pri
RHD). V skúšaní počas prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov saxagliptín spôsobil zníženie hmotnosti mláďat pri dávkach toxických pre gravidnú samicu, s NOEL pri 488-násobku expozície saxagliptínu a 45-násobku expozície jeho hlavnému metabolitu u človeka pri RHD. Vplyv na telesnú hmotnosť mláďat sa pozoroval v postnatálnom období až do 92. dňa u samíc a 120. dňa u samcov.

Metformín
Predklinické údaje pre metformín na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity nepoukazujú na
žiadne osobitné riziká pre ľudí.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro t a bl e t y
Povidón K30
Magnéziumstearát

Filmový obal Polyvinylalkohol Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)

Atramentová potlač
Šelak
Indigokarmínový hlinitý lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister.
Balenia po 28, 56, 60, 112 a 196 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch. Balenia po 60 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG Bristol-Myers Squibb House
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge Middlesex UB8 1DH
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10 . DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO.
KGAA
Tel: + 49 89 121 42 0

Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50

E esti
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 6827 400

Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300

Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z
O.O.
Tel.: + 48 22 5796666

España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.
Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

F rance
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500

România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland
VISTOR HFSími:
+ 354 535 7000

Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411

Ita l ia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND)
ABPuh/
Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 357 800 92666

Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Tel: + 46 8 704 71 00

La t vija
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 750 21 85

United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.