;, aby sa lepšie zhodnotila súvislosť medzi výskytom HSR a nosičstvom alely HLA-B*5701. Pozoruhodné však je, že v kaukazskej populácii medzi pacientmi so suspektnou reakciou z precitlivenosti 50% nebolo nosičmi HLA-B*5701. Z tohto dôvodu musí klinická diagnóza suspektnej precitlivenosti na abakavir zostať základom pre klinické rozhodovanie sa. Je dôležité natrvalo prerušiť užívanie abakaviru a opätovne nenasadiť abakavir, ak precitlivenosť nie je možné
vylúčiť na klinickom základe. Neprítomnosť alely HLA-B*5701 neopodstatňuje opätovné nasadenie abakaviru kvôli možnej fatálnej reakcii po opätovnom nasadení. Rovnaké odporúčanie má platiť pre iné rasy a etnické skupiny, aj keď v týchto skupinách sú údaje viac obmedzené.
• Základné informácie pre pacienta
Lekári predpisujúci terapiu musia zabezpečiť, aby boli pacienti v plnom rozsahu oboznámení
s nasledujúcimi informáciami o reakcii z precitlivenosti:
- Pacienti si musia byť vedomí možnosti reakcie z precitlivenosti na abakavir, ktorej výsledkom môže byť život ohrozujúca reakcia alebo úmrtie.
- Pacienti, u ktorých sa vyvinú známky alebo príznaky, ktoré môžu súvisieť s reakciou z precitlivenosti, MUSIA IHNEĎ KONTAKTOVAŤ svojho lekára.
- Musí sa pripomenúť pacientom, ktorí sú precitlivení na abakavir, že už nikdy nesmú znovu užívať Kivexu alebo akýkoľvek iný liek obsahujúci abakavir (Ziagen alebo Trizivir).
- Aby sa u pacientov, ktorí prekonali reakciu z precitlivenosti, zabránilo opätovnému užitiu abakaviru, musia sa títo pacienti požiadať, aby nevyužívané tablety Kivexy vrátili do lekárne.
- Pacienti, ktorí z nejakého dôvodu, a obzvlášť z dôvodu možných nežiaducich účinkov alebo ochorenia, prestali užívať Kivexu, musia byť upozornení na to, že pred opätovným zahájením užívania tohto lieku musia kontaktovať svojho lekára.
- Pacienti sa musia informovať o dôležitosti pravidelného užívania Kivexy.
- Každý pacient musí byť upozornený na to, aby si prečítal písomnú informáciu pre používateľov, ktorá je súčasťou balenia Kivexy.
- Pacientom sa musí pripomenúť, že je dôležité, aby z balenia vybrali pohotovostnú kartu a mali ju vždy pri sebe.
Laktátová acidóza: pri používaní nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne
súvisiaca s hepatomegáliou a steatózou pečene. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú benígne digestívne symptómy (nauzea, vracanie a bolesť brucha), nešpecifickú malátnosť, nechutenstvo, chudnutie, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti).
Laktátová acidóza má vysokú úmrtnosť a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo zlyhaním obličiek.
Laktátová acidóza sa spravidla objavila po niekoľkých alebo viacerých mesiacoch liečby.
Liečba nukleozidovými analógmi musí byť prerušená ak sa dostaví symptomatická hyperlaktatémia a metabolická/laktátová acidóza, progresívna hepatomegália alebo rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz.
Opatrnosť je potrebná pri podávaní nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (zahŕňajúce určité lieky a alkohol). Pacienti, ktorí sú súčasne infikovaní vírusom hepatitídy C a liečení alfa interferónom a ribavirínom môžu predstavovať špeciálne riziko.
Pacienti so zvýšeným rizikom musia byť pozorne sledovaní.
Lipodystrofia: kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto účinkov v súčasnosti nie sú známe. Znalosti o tomto mechanizme nie sú kompletné. Súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou
a inhibítormi proteázy (PIs) a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy
(NRTIs) je hypotetická. Vyššie riziko lipodystrofie súviselo s individuálnymi faktormi ako sú starší
vek, a s faktormi súvisiacimi s liekmi ako napr. dlhšie trvanie antiretrovírusovej terapie a súvisiace metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Musí sa zvážiť meranie lipidov v sére a glykémie nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené (pozri časť 4.8).
Pankreatitída: hlásená bola pankreatitída, ale príčinná súvislosť s lamivudínom a abakavirom nie je istá.
Klinické štúdie: prínos kombinácie abakaviru a lamivudínu v režime jedenkrát denne sa zakladá
hlavne na štúdii uskutočnenej v kombinácii s efavirenzom, u dospelých pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (pozri časť 5.1).
Trojitá nukleozidová terapia: Bola hlásená vysoká miera virologického zlyhania a objavenie sa rezistencie v skorom štádiu, keď sa abakavir a lamivudín kombinoval s tenofovir disoproxil fumarátom v dávkovacej schéme jedenkrát denne.
Ochorenie pečene: ak sa lamivudín používa súčasne na liečbu HIV a HBV, ďalšie informácie týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe infekcie hepatitídou B sú k dispozícii v SPC pre Zeffix.
Bezpečnosť a účinnosť Kivexy nebola stanovená u pacientov s významnými základnými poruchami pečene. Kivexa je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súčasnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.
Ak je u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Kivexou prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie pečeňových testov a markerov na replikáciu vírusu HBV, pretože vysadenie liečby lamivudínom môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy (pozri SPC pre Zeffix).
Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a musia sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Mitochondriálna dysfunkcia: in vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a musia byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných známok a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.
Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Pomocné látky: Kivexa obsahuje azofarbivo oranžovú žltú, ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.
Oportúnne infekcie: pacienti musia byť poučení, že Kivexa alebo akýkoľvek antiretrovírusový liek nevylieči HIV infekciu, a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti v liečení týchto ochorení súvisiacich s HIV.
Prenos HIV: pacienti musia byť poučení, že súčasná antiretrovírusová liečba, vrátane Kivexy, nedokáže zabrániť prenosu HIV na iné osoby pohlavným stykom alebo kontamináciou krvi. Preto sa naďalej musia dodržiavať príslušné opatrenia.
4.5 Liekové a iné interakcie
Kivexa obsahuje abakavir a lamivudín, a preto sú akékoľvek interakcie identifikované jednotlivo pre tieto látky relevantné pre Kivexu. Klinické štúdie ukázali, že medzi abakavirom a lamivudínom nie sú žiadne klinicky signifikantné interakcie.
Abakavir a lamivudín nie sú významne metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (ako sú CYP 3A4, CYP 2C9 alebo CYP 2D6) a neinhibujú ani neindukujú túto enzýmovú sústavu. Z tohto dôvodu existuje nízky potenciál pre interakcie s antiretrovírusovými inhibítormi proteázy, nenukleozidmi
a ďalšími liekmi metabolizovanými hlavnými enzýmami P450. Uvedený zoznam interakcií sa nemá považovať za úplný, ale skôr ide o príklady liekových skupín, pri ktorých je potrebná opatrnosť.
Interakcie zahŕňajúce abakavir
Silné induktory enzýmov ako sú napr. rifampicín, fenobarbital a fenytoín môžu prostredníctvom
svojho pôsobenia na UDP – glukuronyltransferázy mierne znižovať plazmatické koncentrácie abakaviru.
Metabolizmus abakaviru sa mení v prítomnosti etanolu, ktorý vedie k zvýšeniu AUC abakaviru asi o
41%. Tieto zistenia sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Abakavir nemá žiadny účinok na metabolizmus etanolu.
Retinoidné zlúčeniny sú eliminované alkoholdehydrogenázou. Interakcie s abakavirom sú možné, ale neboli študované.
Vo farmakokinetickej štúdie bolo pri podávaní 600 mg abakaviru dvakrát denne súčasne s metadónom pozorované 35% zníženie v Cmax abakaviru a 1-hodinové predĺženie v jeho t max, ale AUC sa
nezmenilo. Zmeny vo farmakokinetike abakaviru sa nepovažujú za klinicky relevantné. V tejto štúdii
abakavir zvýšil priemerný systémový klírens metadónu o 22%. Indukcia enzýmov metabolizujúcich liečivá nemôže byť preto vylúčená. U pacientov, ktorí sú liečení metadónom a abakavirom, musí byť sledovaný výskyt abstinenčných symptómov, ktoré svedčia o nedostatočnom dávkovaní, keďže príležitostne môže byť potrebná nová titrácia dávky metadónu.
Interakcie zahŕňajúce lamivudín
Pravdepodobnosť metabolických interakcií s lamivudínom je vďaka obmedzenému metabolizmu,
malej väzbe na bielkoviny a takmer úplnému vylučovaniu obličkami malá. Pri súčasnom podávaní
Kivexy a iných liečiv sa musí zvážiť možnosť interakcií predovšetkým v prípadoch, keď je hlavnou
cestou vylučovania aktívna tubulárna sekrécia obličkami prostredníctvom organického katiónového transportného systému, ako napr. v prípade trimetoprimu. Iné liečivá (napr. ranitidín, cimetidín) sa touto cestou vylučujú len v obmedzenej miere a interakcia s lamivudínom nebola dokázaná. Nukleozidové analógy (napr. zidovudín a didanozín) nie sú metabolizované touto cestou a interakcia s lamivudínom nie je pravdepodobná.
Podávanie kombinácie trimetoprimu/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg má za následok 40%-ný vzostup expozície lamivudínu z dôvodu prítomnosti trimetoprimovej zložky. Pokiaľ však pacient
nemá poruchu funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lamivudínu (pozri časť 4.2). Lamivudín nemá vplyv na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. V prípade súčasného podávania kotrimoxazolu sa pacienti musia klinicky sledovať. Musí sa vyhnúť súčasnému podávaniu Kivexy a vysokých dávok kotrimoxazolu používaných v liečbe pneumocystovej pneumónie (PCP)
a toxoplazmózy.
Súčasné podávanie lamivudínu s intravenóznym ganciklovirom alebo foskarnetom sa neodporúča, kým nebudú k dispozícii ďalšie informácie.
Lamivudín môže inhibovať intracelulárnu fosforyláciu zalcitabínu, keď sú tieto dva lieky podávané súčasne. Použitie Kivexy v kombinácii so zalcitabínom sa preto neodporúča.
4.6 Gravidita a laktácia
Kivexa sa neodporúča počas gravidity. Bezpečnosť abakaviru a lamivudínu u ľudí počas gravidity nebola stanovená. Štúdie abakaviru a lamivudínu u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3).
Odporúča sa, aby kvôli zabráneniu prenosu vírusu na dieťa HIV infikované matky v žiadnom prípade nedojčili. Lamivudín sa vylučuje do materského mlieka v podobných koncentráciách, aké boli zistené v sére. Možno tiež očakávať prechod abakaviru do materského mlieka, čo však nie je potvrdené.
Z tohto dôvodu sa matkám užívajúcim Kivexu odporúča, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa však vždy musí prihliadnuť na jeho klinický stav a profil nežiaducich účinkov Kivexy.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce reakcie hlásené pre Kivexu sa zhodovali so známymi bezpečnostnými profilmi abakaviru a lamivudínu, keď sa podávali ako samostatné lieky. Pre mnohé z týchto nežiaducich reakcií nie je jasné, či súvisia s liečivom, širokým okruhom liekov používaných v liečbe HIV infekcie, alebo či sú dôsledkom základného chorobného procesu.
Precitlivenosť na abakavir (pozri tiež časť 4.4)
V klinických štúdiách sa približne u 5% jedincov užívajúcich abakavir vyvinula reakcia z precitlivenosti. V klinických štúdiách s abakavirom 600 mg jedenkrát denne zostala hlásená miera
precitlivenosti v rámci rozsahu zaznamenanom pre abakavir 300 mg dvakrát denne.
Niektoré z týchto reakcií z precitlivenosti boli život ohrozujúce a napriek podniknutým opatreniam skončili fatálne. Táto reakcia je charakterizovaná objavením sa symptómov, ktoré svedčia
o multiorgánovom/systémovom postihnutí.
Takmer u všetkých pacientov, u ktorých sa vyvinie reakcia z precitlivenosti, je súčasťou symptómu horúčka a/alebo ekzantém (zvyčajne makulopapulózny alebo urtikariálny), vyskytli sa však aj reakcie, ktoré boli bez ekzantému alebo horúčky.
Nižšie sú uvedené známky a príznaky tento reakcie z precitlivenosti. Boli identifikované buď
z klinických štúdií, alebo z postmarketingového pozorovania. Tie, ktoré boli hlásené aspoň u
10% pacientov s reakciou z precitlivenosti na abakavir, sú uvedené tučným písmom.
Koža Ekzantém (zvyčajne makulopapulózny alebo urtikariálny)
Gastrointestinálny trakt Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, ulcerácia v ústach
Respiračný trakt Dýchavičnosť, kašeľ, bolesť v hrdle, syndróm respiračnej tiesne dospelých, zlyhanie dýchania
Rôzne Horúčka, letargia, malátnosť, edém, lymfadenopatia, hypotenzia, konjunktivitída, anafylaxia
Neurologický/Psychika Bolesť hlavy, parestézia
Hematologický Lymfopénia
Pečeň/pankreas Zvýšené hodnoty pečeňových testov, hepatitída, zlyhanie pečene
Muskuloskeletárny Myalgia, zriedkavo myolýza, artralgia, zvýšené hodnoty kreatinín fosfokinázy
Urologický Zvýšený kreatinín, renálne zlyhanie
U niektorých pacientov s reakciou z precitlivenosti sa pôvodne myslelo, že majú gastroenteritídu, respiračné ochorenie (pneumóniu, bronchitídu, faryngitídu) alebo chrípke podobné ochorenie. Toto oneskorenie v diagnóze precitlivenosti malo za následok to, že užívanie abakaviru pokračovalo alebo bolo opätovné zahájené, čo viedlo k závažnejším reakciám z precitlivenosti alebo k úmrtiu. Preto sa musí starostlivo zvážiť diagnóza reakcie z precitlivenosti u pacientov so zjavnými príznakmi týchto ochorení.
Príznaky sa zvyčajne objavili v priebehu prvých šiestich týždňov (priemerná doba do ich nástupu bola 11 dní) po zahájení liečby abakavirom, aj keď sa tieto reakcie môžu objaviť kedykoľvek
v priebehu liečby. Prísny lekársky dohľad je nutný v priebehu prvých dvoch mesiacov s konzultáciami každé dva týždne.
Je pravdepodobné, že intermitentná liečba môže zvýšiť riziko vzniku citlivosti, a preto i vznik
klinicky významných reakcií z precitlivenosti. Pacienti sa preto musia upozorniť na dôležitosť
pravidelného užívania Kivexy.
Výsledkom opätovného nasadenia abakaviru po reakcii z precitlivenosti je rýchly návrat príznakov v priebehu niekoľkých hodín. Toto opakovanie reakcie z precitlivenosti bolo zvyčajne závažnejšie ako pri prvotnej manifestácii a môže zahŕňať život ohrozujúcu hypotenziu a úmrtie. Pacienti,
u ktorých sa vyvinula reakcia z precitlivenosti, musia prerušiť užívanie Kivexy a nesmie im byť nikdy znovu nasadená Kivexa, alebo akýkoľvek iný liek obsahujúci abakavir (Ziagen alebo Trizivir).
Aby sa predišlo oneskoreniu diagnózy, a aby sa minimalizovalo riziko život ohrozujúcej reakcie z precitlivenosti, musí sa užívanie abakaviru trvale zastaviť, ak reakciu z precitlivenosti nie je možné vylúčiť, i keď sú možné iné diagnózy (respiračné ochorenie, chrípke podobné ochorenie, gastroenteritída alebo reakcie na iné lieky).
U pacientov, u ktorých bol pred predchádzajúcim zastavením podávania abakaviru prítomný čo i len jediný z kľúčových príznakov precitlivenosti (ekzantém, horúčka, gastrointestinálne, respiračné alebo prípadne konštitučné príznaky ako napr. letargia a malátnosť), sa po opätovnom nasadení abakaviru vyskytli reakcie z precitlivenosti s
rýchlym nástupom vrátane život ohrozujúcich reakcií. Najčastejším izolovaným príznakom reakcie z precitlivenosti bol ekzantém. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli reakcie z precitlivenosti po opätovnom zahájení terapie hlásené aj u pacientov, u ktorých pred jej predchádzajúcim zastavením nebol prítomný žiadny príznak reakcie z precitlivenosti. Pre oba prípady platí, že ak sa rozhodlo o opätovnom podávaní abakaviru, musí sa podávať
v prostredí, v ktorom je okamžite dostupná lekárska pomoc.
Každý pacient musí byť upozornený na túto reakciu z precitlivenosti na abakavir.
U pacientov s precitlivenosťou na abakavir sa mnohé z vyššie uvedených nežiaducich reakcií
vyskytujú často (nauzea, vracanie, hnačka, horúčka, letargia, ekzantém). Z tohto dôvodu musia byť pacienti s ktorýmkoľvek z týchto symptómov starostlivo vyhodnotení z ohľadom na prítomnosť tejto reakcie z precitlivenosti. Ak bolo podávanie Kivexy prerušené kvôli vzniku ktoréhokoľvek z týchto symptómov a rozhodlo sa opätovnom zahájení podávania lieku obsahujúceho abakavir, musí sa podávať v prostredí, v ktorom je okamžite dostupná lekárska pomoc (pozri časť 4.4). V prípadoch,
v ktorých nebolo možné vylúčiť precitlivenosť na abakavir, bol veľmi zriedkavo hlásený multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza. V takýchto prípadoch sa má užívanie liekov obsahujúcich abakavir trvale zastaviť.
Nežiaduce reakcie považované za najmenej pravdepodobne súvisiace s abakavirom alebo lamivudínom sú vymenované podľa telesného systému, orgánových tried a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1000,
< 1/100), zriedkavé (> /10 000, < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Telesný systém Abakavir Lamivudín
Ochorenia krvi a lymfatického
systému
Menej časté: Neutropénia a
anémia (obe ojedinele ťažké), trombocytopénia
Veľmi zriedkavé: Aplázia
červenej zložky kostnej drene
Poruchy imunitného systému Časté: precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexia
Poruchy nervového systému Časté: bolesť hlavy Časté: Bolesť hlavy, nespavosť.
Veľmi zriedkavé: Hlásené boli prípady periférnej neuropatie (alebo parestézie)
Ochorenia dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
Časté: Kašeľ, nosové príznaky
Poruchy a ochorenia
gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, vracanie, hnačka
Zriedkavé: hlásená bola pankreatitída, ale príčinný vzťah k liečbe abakavirom nie je istý
Časté: Nauzea, vracanie, bolesť
brucha alebo kŕče, hnačka Zriedkavé: Vzostup sérových amyláz. Hlásené boli prípady pankreatitídy
Poruchy pečene a žlčových ciest Menej časté: Prechodný vzostup
pečeňových enzýmov (AST, ALT),
Zriedkavé: Hepatitída
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: ekzantém (bez
systémových symptómov) Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza
Časté: Ekzantém, alopécia
Časté: Artralgia, svalové poruchy
Zriedkavé: Rabdomyolýza
Celkové ochorenia a reakcie
v mieste podania
Časté: horúčka, letargia, únava. Časté: únava, malátnosť,
horúčka.
Pri použití nukleozidových analógov boli zaznamenané prípady laktátovej acidózy, niekedy fatálnej,
zvyčajne spojené s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene (pozri časť 4.4).
Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou), ktorá zahŕňala stratu periférneho podkožného tuku a podkožného tuku v oblasti tváre, zvýšený intraabdominálny a viscerálny tuk, hypertrofiu prsníkov a kumuláciu dorzocervikálneho tuku (tzv. byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola spojená s metabolickými abnormalitami ako sú hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Neidentifikovali sa žiadne špecifické symptómy alebo známky po akútnom predávkovaní abakavirom alebo lamivudínom, okrem tých, ktoré boli spomenuté v nežiaducich účinkoch.
V prípade predávkovania sa pacienti musia sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby použiť bežné podporné opatrenia. Lamivudín je dialyzovateľný, a preto možno v liečbe predávkovania použiť kontinuálnu hemodialýzu, príslušné klinické štúdie však neboli vykonané. Možnosť eliminácie abakaviru hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina, nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTIs), ATC kód: J05AR02
Mechanizmus účinku: Abakavir a lamivudín sú NRTIs a sú selektívnymi inhibítormi so silným účinkom proti HIV-1 a HIV-2. Abakavir aj lamivudín sú metabolizované postupne intracelulárnymi kinázami na zodpovedajúci 5′-trifosfát (TP), ktorý je aktívnou látkou. Lamivudín-TP a karbovir-TP (aktívna trifosfátová forma abakaviru) sú substrátmi a kompetitívnymi inhibítormi reverznej transkriptázy (RT) HIV. Hlavná protivírusová aktivita týchto liečiv však spočíva v inkorporácii ich monofosfátovej formy do reťazca vírusovej DNA, čo vedie k ukončeniu tohto reťazca. Trifosfátové formy abakaviru a lamivudínu prejavujú významne menšiu afinitu k DNA-polymerázam hostiteľských buniek.
Dokázalo sa, že pri inhibovaní replikácie HIV v bunkovej kultúre pôsobí lamivudín a zidovudín vysoko synergicky. Abakavir má in vitro synergický účinok v kombinácii s amprenavirom, nevirapínom a zidovudínom. V kombinácii s didanozínom, stavudínom a lamivudínom má aditívny účinok.
Rezistencia in vitro: HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj M184I alebo, častejšie, aminoacidovej zmeny M184V blízko aktívneho miesta vírusovej RT.
In vitro boli vyselektované izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir, ktoré sa vyznačujú špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov RT (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115F). Rezistencia vírusov na abakavir sa in vitro vyvíja relatívne pomaly, lebo klinicky významné zvýšenie EC50 oproti divokým kmeňom vyžaduje viacnásobné mutácie.
Rezistencia in vivo (pacienti bez predchádzajúcej terapie): Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín.
Izoláty od väčšiny pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu pri režime obsahujúcom abakavir v pivotných klinických štúdiách, nevykazovali žiadne zmeny spojené s NRTI od východiskového stavu (45%), alebo vykazovali len selekciu M184V alebo M184I (45%). Celková frekvencia selekcie pre M184V alebo M184I bola vysoká (54%) a menej častá bola selekcia L74V (5%), K65R (1%) a Y115F (1%) (pozri tabuľku). Zistilo sa, že zahrnutie zidovudínu do režimu znižuje frekvenciu selekcie L74V a K65R za prítomnosti abakaviru (so zidovudínom: 0/40, bez zidovudínu:
15/192, 8%).
Liečba
Abakavir + Combivir1
Abakavir + lamivudín + NNRTI
Abakavir + lamivudíne + PI (alebo PI/ritonavir)
Celkovo
Počet jedincov 282 1094 909 2285
Počet
virologických zlyhaní Počet genotypov
počas liečby
43 90 158 306
40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%)
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%) M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%) TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)
1. Combivir je kombinácia fixnej dávky lamivudínu a zidovudínu
2. Zahŕňa tri nevirologické zlyhania a štyri nepotvrdené virologické zlyhania.
3. Počet jedincov s ≥1 mutáciou súvisiacou s tymidínovými analógmi (TAM).
TAMs môžu byť vyselektované, keď sú tymidínové analógy spojené s abakavirom. V metaanalýze šiestich klinických štúdií neboli TAMs vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir bez zidovudínu (0/127), ale boli vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir a tymidínový analóg zidovudín (22/86, 26%).
Rezistencia in vivo (pacienti po predchádzajúcej terapii): Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín a vyvolávajú vysoko-úrovňovú rezistenciu na lamivudín. Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.
Klinicky významné zníženie citlivosti na abakavir bolo dokázané u klinických izolátov od pacientov s nekontrolovanou vírusovou replikáciou, ktorí boli predliečení inými nukleozidovými inhibítormi a sú na ne rezistentní. V metaanalýze piatich klinických štúdií, v ktorých sa ABC pridal na zintenzívnenie liečby, zo 166 jedincov 123 (74%) malo M184V/I, 50 (30%) malo T215Y/F, 45 (27%) malo M41L,
30 (18%) malo K70R a 25 (15%) malo D67N. K65R nebola prítomná a L74V a Y115F boli menej časté (≤3%). Modelovanie pomocou logistickej regresie zamerané na prediktívnu hodnotu pre genotyp (upravenú podľa východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA [vRNA], počtu CD4+ buniek, počtu a trvania predošlých antiretrovírusových terapií) ukázalo, že prítomnosť 3 alebo viacerých mutácií súvisiacich s rezistenciou na NRTI bola spojená so zníženou odpoveďou v 4. týždni (p=0,015) alebo 4 alebo viacerých mutácií v mediánovom 24. týždni (p≤0,012). Okrem toho, vnesenie komplexu do kodónu 69 alebo mutácia Q151M, zvyčajne prítomná v kombinácii s A62V, V75I, F77L a F116Y, spôsobuje vysoko-úrovňovú rezistenciu na abakavir.
Východisková mutácia v reverznej
Priemerná
4. týždeň
(n = 166)
transkriptáze n
zmena vRNA (log10 kópií/ml)
Percento s
<400 kópiíi/ml vRNA
Žiadna 15 -0,96 40%
Len M184V 75 -0,74 64%
Akákoľvek jedna
mutácia súvisiaca s NRTI Akékoľvek dve mutácie súvisiace s NRTI Akokoľvek tri mutácie súvisiace s NRTI
Štyri alebo viac mutácií súvisiacich s NRTI
82 -0,72 65%
22 -0,82 32%
19 -0,30 5%
28 -0,07 11%
Fenotypová rezistencia a skrížená rezistencia: Fenotypová rezistencia na abakavir vyžaduje M184V
s aspoň jednou ďalšou abakavirom vyselektovanou mutáciou, alebo M184I s viacerými TAMs. Fenotypová skrížená rezistencia na iné NRTIs len s mutáciou M184V alebo M184I je obmedzená. Zidovudín, didanozín, stavudín a tenofovir si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti takýmto variantom HIV-1. Prítomnosť M184V s K65R vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, tenofovirom, didanozínom a lamivudínom a M184V s L74V vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, didanozínom a lamivudínom. Prítomnosť M184V s Y115F vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom a lamivudínom. Náležité používanie abakaviru sa môže riadiť pomocou
v súčasnosti odporúčaných algoritmov rezistencie.
Skrížená rezistencia medzi abakavirom alebo lamivudínom a antiretrovirotikami z iných tried, napr. PIs alebo NNRTIs, je nepravdepodobná.
Klinické skúsenosti
Pacienti bez predchádzajúcej terapie
Kombináciu abakaviru a lamivudínu v režime jedenkrát denne podporuje 48-týždňová multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia (CNA30021) so 770 HIV infikovanými pacientami bez predchádzajúcej terapie. Títo boli predovšetkým asymptomatickí HIV infikovaní pacienti (CDC štádium A). Boli randomizovaní, aby užívali buď abakavir (ABC) 600 mg jedenkrát denne, alebo
300 mg dvakrát denne, v kombinácii s lamivudínom 300 mg jedenkrát denne a efavirenzom 600 mg jedenkrát denne. Výsledky sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:
Virologická odpoveď zakladajúca sa na plazmatickej HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni
ITT-Exponovaná populácia
Režim liečby ABC jedenkrát/deň
(N = 384 )
ABC dvakrát/deň
(N = 386 )
Virologická odpoveď 253/384 (66%) 261/386 (68%)
Podobný klinický úspech (bodový odhad pre rozdiel liečby: -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) bol pozorovaný u oboch režimov. Z týchto výsledkov je možné vyvodiť záver s 95% spoľahlivosťou, že skutočný rozdiel nie je väčší než 8,4% v prospech dávkovacej schémy dvakrát denne. Tento potenciálny rozdiel je dostatočne malý na vyvodenie celkového záveru o nie nižšej účinnosti abakaviru jedenkrát denne
oproti abakaviru dvakrát denne.
V liečebnej skupine s režimom jedenkrát denne aj v skupine s režimom dvakrát denne bol nízky, podobný celkový výskyt virologického zlyhania (vírusová záťaž > 50 kópií/ml) (10% v skupine s režimom jedenkrát denne a 8% v skupine s režimom dvakrát denne). V malej vzorke na genotypovú analýzu bola tendencia k vyššej miere mutácií súvisiacich s NRTI u abakaviru v režime jedenkrát denne oproti abakaviru v režime dvakrát denne. Z dôvodu obmedzených údajov získaných z tejto štúdie nie je možné vyvodiť žiadny pevný záver. Dlhodobé údaje s abakavirom používaným
v dávkovacej schéme jedenkrát denne (presahujúce 48 týždňov) sú v súčasnosti obmedzené.
Pacienti po predchádzajúcej terapii
V štúdii CAL30001 bolo 182 pacientov po predchádzajúcej terapii s virologickým zlyhaním randomizovaných a po dobu 48 týždňov užívali buď Kivexu jedenkrát denne, alebo abakavir 300 mg dvakrát denne plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, oba v kombinácii s tenofovirom a PI alebo NNRTI. Výsledky svedčia o tom, že v skupine s Kivexou nebola nižšia účinnosť ako v skupine s abakavirom užívaným dvakrát denne, a to na základe podobných znížení HIV-1 RNA meraných pomocou priemernej plochy pod krivkou mínus bazálne hodnoty (AAUCMB, -1,65 log10 kópií/ml oproti -1,83 log10 kópií/ml, 95% CI -0,13, 0,38). V oboch skupinách (populácia ITT, t.j. všetci randomizovaní jedinci) boli podobné aj podiely s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (50% oproti 47%) a
< 400 kópií/ml (54% oproti 57%). Tieto výsledky sa však musia interpretovať opatrne, pretože do tejto štúdie boli zaradení len pacienti po predchádzajúcej miernej antiretrovírusovej liečbe s nerovnováhou
v bazálnej vírusovej záťaži medzi týmito skupinami.
V štúdii ESS30008 bolo 260 pacientov s virologickou supresiou na prvolíniovom liečebnom režime obsahujúcom abakavir 300 mg plus lamivudín 150 mg, oba podávané dvakrát denne a PI alebo NNRTI, randomizovaných, aby po dobu 48 týždňov pokračovali v tomto režime, alebo aby prešli na Kivexu plus plus PI alebo NNRTI. Výsledky svedčia o tom, že skupina s Kivexou bola spojená s podobným virologickým výsledkom (nie nižšej účinnosti) oproti skupine s abakavirom plus lamivudín, a to na základe podielov jedincov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (90% oproti 85%, 95%CI -
2,7; 13,5).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Dokázalo sa, že tableta s fixnou kombinovanou dávkou abakaviru/lamivudínu (FDC) je bioekvivalentná abakaviru a lamivudínu podavaným jednotlivo. Potvrdila to bioekvivalenčná štúdia jednorazovej dávky s trojramennou skríženou terapiou (tzv.“crossover”) na zdravých dobrovoľníkoch (n = 30) skúmajúca FCD (nalačno) oproti 2 x 300 mg tabletám abakaviru plus 2 x 150 mg tabletám lamivudínu (nalačno) oproti FDC podávanej s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pri podávaní v stave nalačno nebol žiadny významný rozdiel v rozsahu absorpcie meranej pomocou plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a maximálnej koncentrácie (Cmax) každej zložky. Žiadny klinicky významný vplyv potravy nebol pozorovaný ani medzi podaním FDC v stave nalačno alebo s jedlom. Tieto výsledky svedčia o tom, že FDC sa môže užívať s jedlom alebo nalačno. Farmakokinetické vlastnosti lamivudínu a abakaviru sú popísané nižšie.
Absorpcia
Abakavir a lamivudín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre vstrebávajú z tráviaceho traktu.
Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní u dospelých je okolo 83% u abakaviru, 80 -
85% u lamivudínu. Priemerný čas do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií (tmax) je okolo
1,5 hodiny u abakaviru a 1,0 hodina u lamivudínu. Po jednorazovej dávke 600 mg abakaviru je
priemerné (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) a priemerná (CV) AUC∞ je 11,95 µg.h/ml (21%). Po podaní opakovanej perorálnej dávky lamivudínu 300 mg jedenkrát denne po dobu siedmich dní je priemerné (CV) Cmax v ustálenom stave 2,04 µg/ml (26%) a priemerná (CV) AUC24 je 8,87 µg.h/ml (21%).
Distribúcia
V štúdiách s intravenóznym podaním boli zistené tieto priemerné hodnoty zdanlivého distribučného objemu: u abakaviru 0,8 l/kg a u lamivudínu 1,3 l/kg. Štúdie väzby na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny v terapeutických koncentráciách v malej až strednej miere (~49%). V terapeutickom rozsahu dávkovania lamivudínu je jeho farmakokinetika lineárna a väzba na plazmatické bielkoviny in vitro je obmedzená (< 36%). To naznačuje malú pravdepodobnosť liekových interakcií mechanizmom vytesňovania väzby na plazmatické bielkoviny.
Údaje svedčia o prieniku abakaviru a lamivudínu do centrálneho nervového systému (CNS)
a mozgovomiechového moku (CSL). Štúdie s abakavirom ukazujú, že pomer AUC v CSF a plazme je medzi 30 až 44%. Pozorované hodnoty vrcholových plazmatických koncentrácií sú 9-krát vyššie než IC50 pre abakavir 0,08 µg/ml alebo 0,26 µM, keď sa abakavir podáva v dávke 600 mg dvakrát denne. Priemerný pomer koncentrácií CSL/sérum 2-4 hodiny po perorálnom podaní bol u lamivudínu približne 12%. Presný prienik lamivudínu do CNS a jeho vzťah ku klinickým účinkom nie je známy.
Metabolizmus
Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Obličkami sa v nezmenenej forme vylučuje
približne 2% podanej dávky. Hlavnými cestami metabolizácie u človeka je metabolizácia alkoholdehydrogenázou, pri ktorej vzniká 5’-karboxylová kyselina a glukuronidácia, pri ktorej vzniká
5’-glukuronid, pričom tieto metabolity tvoria 66% podanej dávky. Tieto metabolity sú vylučované močom.
Pri lamivudíne je metabolizmus len málo významný mechanizmus eliminácie. Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu a iných liečiv je vzhľadom na nízky metabolizmus v pečeni (5–10%) malá.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie abakaviru je asi 1,5 hodiny. Po opakovanom perorálnom podávaní
300 mg abakaviru dvakrát denne nedochádza k významnejšej kumulácii abakaviru. Abakavir sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a metabolity sa následne vylučujú predovšetkým močom. Metabolity a nezmenený abakavir tvoria v moči 83% podanej dávky. Zvyšok sa vylučuje stolicou.
Pozorovaný polčas eliminácie lamivudínu je 5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg s prevahou vylučovania obličkami (> 70%) pomocou organického katiónového transportného systému. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že vylučovanie lamivudínu je ovplyvnené renálnou dysfunkciou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min je potrebné znížiť dávkovanie (pozri časť 4.2).
Intracelulárna farmakokinetika
V štúdii na 20 HIV infikovaných pacientoch užívajúcich abakavir 300 mg dvakrát denne, len s jedinou
300 mg dávkou užitou pred 24-hodinovou dobou odberu vzoriek, bol geometrický priemerný terminálny intracelulárny polčas karboviru-TP v ustálenom stave 20,6 hodín oproti geometrickému priemernému plazmatickému polčasu abakaviru v tejto štúdii rovnajúcemu sa 2,6 hodinám. V štúdii so skríženou terapiou u 27 HIV-infikovaných pacientov bola expozícia intracelulárnemu karboviru-TP vyššia pri abakavire 600 mg v režime jedenkrát denne (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % a Ctrough
+ 18 %) oproti abakaviru 300 mg v režime dvakrát denne. U pacientov užívajúcich lamivudín 300 mg
jedenkrát denne bol terminálny plazmatický intracelulárny polčas lamivudínu-TP predĺžený na 16-
19 hodín oproti plazmatickému polčasu lamivudínu rovnajúcemu sa 5-7 hodinám. V štúdii
so skríženou terapiou u 60 zdravých dobrovoľníkov boli farmakokinetické parametre intracelulárneho lamivudínu-TP podobné (AUC24,ss and Cmax24,ss) alebo nižšie (Ctrough – 24 %) pri lamivudíne 300 mg v režime jedenkrát denne oproti lamivudínu 150 mg v režime dvakrát denne. Celkovo tieto údaje podporujú použitie lamivudínu 300 mg a abakaviru 600 mg jedenkrát denne v liečbe HIV infikovaných pacientov. Účinnosť a bezpečnosť tejto kombinácie podávanej jedenkrát denne bola okrem toho potvrdená v pivotnej klinickej štúdii (CNA30021- Pozri Klinické skúsenosti).
Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti s poruchou funkcie pečene: Údaje o použití Kivexy u pacientov s poruchou funkcie pečene
nie sú k dispozícii. Farmakokinetické údaje boli získané pre abakavir a lamivudín podavané jednotlivo.
Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Farmakokinetika abakaviru bola študovaná
u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 5-6), ktorým bola podávaná jednorazová dávka 600 mg. Výsledky ukazujú priemerný 1,89-násobný [1,32; 2,70] vzostup AUC abakaviru a 1,58-násobný [1,22; 2,04] v polčase eliminácie. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť odporúčania pre redukciu dávky z dôvodu značnej variability expozície abakaviru.
Údaje získané od pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je významne ovplyvnená hepatálnou dysfunkciou.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Farmakokinetické údaje boli získané pre lamivudín a abakavir podávané jednotlivo. Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, pričom močom sa v nezmenenej forme vylučuje približne 2% abakaviru. Farmakokinetika abakaviru u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Štúdie s lamivudínom ukazujú, že plazmatické koncentrácie (AUC) sú u pacientov s renálnou dysfunkciou zvýšené z dôvodu zníženého klírensu. Úprava dávky je potrebná u pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min.
Starší pacienti: V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje u pacientov starších ako 65 rokov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S výnimkou negatívneho mikronukleárneho testu in vivo na potkanoch , údaje o účinkoch kombinácie abakaviru a lamivudínu u zvierat nie sú k dispozícii.
Mutagenita a karcinogenita
V testoch na baktériách nebol abakavir ani lamivudín mutagénny, ale podobne ako pri mnohých
nukleozidových analógoch bola mutagénna aktivita pozorovaná v in vitro testoch na živočíšnych bunkách, ako napr. pri lymfómových bunkách myší. Tieto nálezy sa zhodujú so známou aktivitou ostatných nukleozidových analógov. Výsledky mikronukleárneho testu in vivo na potkanoch s kombináciou abakaviru a lamivudínu boli negatívne.
Genotoxicita lamivudínu nebola in vivo pozorovaná ani pri plazmatických koncentráciách
30-40-násobne prevyšujúcich klinické plazmatické koncentrácie. Abakavir vo vysokých testovaných koncentráciách má slabý potenciál pre poškodenie chromozómov in vivo a in vitro.
Karcinogénny potenciál kombinácie abakaviru a lamivudínu nebol testovaný. Perorálne podávaný lamivudín v dlhodobých štúdiách karcinogenity u potkanov a myší neukázal karcinogénny potenciál. Štúdie karcinogenity, v ktorých bol abakavir perorálne podávaný myšiam a potkanom, dokázali zvýšený výskyt zhubných a nezhubných nádorov. Zhubné nádory sa vyskytovali v predkožkovej žľaze samcov a v klitorisovej žľaze samíc u oboch druhov a u potkanov v štítnej žľaze samcov a v pečeni, močovom mechúri, lymfatických uzlinách a podkoží samíc.
Väčšina týchto nádorov sa vyskytla pri najvyššej dávke abakaviru 330 mg/kg/deň u myší
a 600 mg/kg/deň u potkanov. Výnimkou bol nádor predkožkovej žľazy, ktorý sa vyskytol pri dávke
110 mg/kg u myší. Systémová expozícia na úrovni, pri ktorej nemal abakavir žiadny účinok, bola
u myší a potkanov 3 a 7-násobne vyššia ako bola systémová expozícia počas terapie u človeka. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že potenciálny klinický prínos prevažuje riziko karcinogenity u ľudí.
Toxicita po opakovanej dávke
V toxikologických štúdiách sa pri liečbe abakavirom zvyšovala hmotnosť pečene u potkanov a u opíc.
Klinický význam týchto údajov nie je známy. Neexistujú žiadne dôkazy o hepatotoxicite abakaviru, ktorá by vyplývala z klinických štúdií. Naviac autoindukcia metabolizmu abakaviru alebo indukcia metabolizmu ostatných liečiv metabolizovaných pečeňou nebola u človeka pozorovaná.
Po dvojročnom podávaní abakaviru bola v srdci myší a potkanov pozorovaná mierna degenerácia myokardu. Systémové expozície boli ekvivalentné 7 až 24-násobnej očakávanej systémovej expozícii u ľudí. Klinická relevancia tohto zistenia nebola stanovená.
Reprodukčná toxikológia
V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách bol dokázaný prechod lamivudínu a abakaviru
placentou.
V štúdiách na zvieratách nebol lamivudín teratogénny, štúdie však poukázali na zvýšenie počtu včasnej embryonálnej smrti u králikov v relatívne nízkych systémových expozíciách, porovnateľných k tým, ktoré sa dosahujú u ľudí. Podobný účinok sa nepozoroval u potkanov, ani pri veľmi vysokých systémových expozíciách.
U abakaviru bola pozorovaná embryonálna a fetálna toxicita u potkanov, nie však u králikov. Tieto zistenia zahŕňajú zníženú fetálnu telesnú hmotnosť, fetálny edém a nárast v zmenách/malformáciách skeletu, včasných intrauterinných úmrtí a mŕtvo narodených. Z titulu tejto embryofetálnej toxicity nie je možné vyvodiť záver o teratogénnom potenciále abakaviru.
Štúdia fertility u potkanov dokázala, že abakavir a lamivudín nemajú žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: magnéziumstearát mikrokryštalická celulóza
sodná soľ karboxymetylškrobu.
Film tablety:
Oranžová Opadry YS-1-13065-A obsahujúca:
hypromelózu
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400, polysorbát 80
hlinitý lak s oranžovou žltou (E110).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
30 tabliet v nepriehľadných bielych (PVC/PVDC/Aluminium) blistroch a bielych fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzáverom bezpečným pred deťmi.
90 (3x30) tabliet v nepriehľadných bielych (PVC/PVDC/Aluminium) blistroch. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/298/001-002
EU/1/04/298/003
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
17. december 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ (DRŽITELIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ (Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu (výrobcov) zodpovedného (zodpovedných) za uvoľnenie šarže
Glaxo Operations UK Ltd
(trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 0DJ Veľká Británia
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2)
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE BLISTER (S BLUE BOXOM)
(OKREM MULTIBALENÍ)
1. NÁZOV LIEKU
Kivexa 600 mg/300 mg filmom obalené tablety
abakavir/lamivudín
2. LIEČIVÁ
Každá filmom obalená tableta obsahuje:
abakavir 600 mg (vo forme sulfátu)
lamivudín 300 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Obsahuje oranžovú žltú (E110), ďalšie informácie, pozri písomnú informáciu pre používateľov
Oddeľte priloženú pohotovostnú kartu, obsahuje dôležité informácie o bezpečnosti
UPOZORNENIE! V prípade akýchkoľvek príznakov, ktoré svedčia o reakciách z precitlivenosti, OKAMŽITE kontaktujte Vášho lekára
“Tu potiahnite”
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/298/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
LEN MULTIBALENIA
ŠTÍTOK NA VONKAJŠOM OBALE (S BLUE BOXOM)
3x30 TABLIET ZABALENÝCH V PRIEHĽADNOM PLASTE
1. NÁZOV LIEKU
Kivexa 600 mg/300 mg filmom obalené tablety
abakavir/lamivudín
2. LIEČIVÁ
Každá filmom obalená tableta obsahuje:
abakavir 600 mg (vo forme sulfátu)
lamivudín 300 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Multibalenie pozostávajúce z 3 balení, každé obsahuje 30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Obsahuje oranžovú žltú (E110), ďalšie informácie, pozri písomnú informáciu pre používateľov
UPOZORNENIE! V prípade akýchkoľvek príznakov, ktoré svedčia o reakciách z precitlivenosti, OKAMŽITE kontaktujte Vášho lekára
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/298/003
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
LEN MULTIBALENIA
PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE BLISTER (BEZ BLUE BOXU)
30 TABLIET
1. NÁZOV LIEKU
Kivexa 600 mg/300 mg filmom obalené tablety
abakavir/lamivudín
2. LIEČIVÁ
Každá filmom obalená tableta obsahuje:
abakavir 600 mg (vo forme sulfátu)
lamivudín 300 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
Súčasť multibalenia pozostávajúceho z 3 balení, každé obsahuje 30 filmom obalených tabliet, nemá sa predávať osobitne
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov'
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Obsahuje oranžovú žltú (E110), ďalšie informácie, pozri písomnú informáciu pre používateľov
Oddeľte priloženú pohotovostnú kartu, obsahuje dôležité informácie o bezpečnosti
UPOZORNENIE! V prípade akýchkoľvek príznakov, ktoré svedčia o reakciách z precitlivenosti, OKAMŽITE kontaktujte Vášho lekára
“Tu potiahnite”
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Kivexa 600 mg/300 mg tablety.
abakavir/lamivudín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA PRE FĽAŠU A ŠTÍTOK
1. NÁZOV LIEKU
Kivexa 600 mg/300 mg filmom obalené tablety
abakavir/lamivudín
2. LIEČIVÁ
Každá filmom obalená tableta obsahuje:
abakavir 600 mg (vo forme sulfátu)
lamivudín 300 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Obsahuje oranžovú žltú (E110), ďalšie informácie, pozri písomnú informáciu pre používateľov
Oddeľte priloženú pohotovostnú kartu, obsahuje dôležité informácie o bezpečnosti
UPOZORNENIE! V prípade akýchkoľvek príznakov, ktoré svedčia o reakciách z precitlivenosti, OKAMŽITE kontaktujte Vášho lekára
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/298/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
TEXT NA POHOTOVOSTNEJ KARTE KIVEXA TABLIET (blister a fľaša)
STRANA 1
DÔLEŽITÉ - POHOTOVOSTNÁ KARTA
Kivexa (abakavirsulfát / lamivudín) tablety
Noste túto kartu vždy pri sebe
Pretože Kivexa obsahuje abakavir, u niektorých pacientov užívajúcich Kivexu sa môže
rozvinúť reakcia z precitlivenosti (závažná alergická reakcia), ktorá môže ohrozovať život v prípade, že sa v liečbe Kivexou pokračuje. OKAMŽITE KONTAKTUJTE VÁŠHO LEKÁRA, ktorý Vám poradí, či máte Kivexu prestať užívať:
1) ak ste dostali kožné vyrážky ALEBO
2) ak ste dostali jeden alebo viac príznakov z najmenej DVOCH nasledujúcich skupín
- horúčka
- dýchavičnosť, bolesť hrdla alebo kašeľ
- nevoľnosť alebo vracanie alebo hnačka alebo bolesť brucha
- ťažká únava alebo bolesti alebo celkový pocit choroby
Ak ste prestali užívať Kivexu kvôli tejto reakcii, UŽ NIKDY NESMIETE ZNOVU UŽIŤ Kivexu alebo iný liek obsahujúci abakavir (Ziagen alebo Trizivir), pretože v priebehu niekoľkých hodín môže u Vás dôjsť k zníženiu krvného tlaku ohrozujúcemu život alebo k úmrtiu.
(pozri druhú stranu karty) STRANA 2
Ak si myslíte, že máte reakciu z precitlivenosti na Kivexu, okamžite musíte kontaktovať Vášho lekára.
Sem napíšte kontaktné údaje Vášho lekára: Lekár:.......................…………………… Tel.:...................…………
Ak Váš lekár nie je dostupný, musíte súrne vyhľadať náhradnú lekársku pomoc (napr. pohotovosť najbližšej nemocnice).
Ak máte všeobecné otázky k informáciám o Kivexe, kontaktujte .........
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Kivexa 600 mg/300 mg filmom obalené tablety
abakavir/lamivudín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
REAKCIA Z PRECITLIVENOSTI
Pretože Kivexa obsahuje abakavir, u niektorých pacientov užívajúcich Kivexu sa môže rozvinúť
reakcia z precitlivenosti (závažná alergická reakcia), ktorá môže ohrozovať život v prípade, že sa
v liečbe Kivexou pokračuje. Podstatné je, aby ste si v tejto písomnej informácii prečítali informácie o tejto reakcii v 2. časti pod názvom „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Kivexy“. Súčasťou balenia Kivexy je tiež pohotovostná karta, ktorá upozorňuje Vás a ošetrujúci personál na precitlivenosť na abakavir. Túto kartu musíte z balenia vybrať a musíte ju mať vždy pri sebe.
OKAMŽITE KONTAKTUJTE VÁŠHO LEKÁRA, ktorý Vám poradí, či máte Kivexu prestať
užívať:
1) ak ste dostali kožné vyrážky ALEBO
2) ak ste dostali jeden alebo viac príznakov z najmenej DVOCH nasledujúcich skupín
- horúčka
- dýchavičnosť, bolesť hrdla alebo kašeľ
- nevoľnosť alebo vracanie alebo hnačka alebo bolesť brucha
- ťažká únava alebo bolestivosti alebo celkový pocit choroby.
Ak ste prestali užívať Kivexu kvôli reakcii z precitlivenosti, UŽ NIKDY NESMIETE ZNOVU UŽIŤ Kivexu, alebo iný liek obsahujúci abakavir (Ziagen alebo Trizivir), pretože v priebehu niekoľkých hodín môže u Vás dôjsť k zníženiu krvného tlaku ohrozujúcemu život alebo k úmrtiu.
Ak ste precitlivený na abakavir, vráťte všetky nevyužívané tablety Kivexy Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi na znehodnotenie.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Kivexa a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Kivexu
3. Ako užívať Kivexu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Kivexu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE KIVEXA A NA ČO SA POUŽÍVA
Kivexa obsahuje abakavir a lamivudín. Tieto sú dostupné aj ako samostatné lieky. Patria do skupiny antiretrovirotík, čo sú lieky používané na liečbu infekcie vyvolanej vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), nazývané nukleozidové analógy inhibítory reverznej transkriptázy (NRTIs). V kombinácii
s ďalšími antiretrovirotikami sa používajú na liečbu HIV infekcie.
Kivexa znižuje množstvo HIV v krvi (vírusovú záťaž) a udržiava ju na nízkej úrovni. Tiež zvyšuje
počet buniek CD4. CD4 bunky sú typom bielych krviniek, ktoré sú dôležité pre udržanie zdravého imunitného systému pri prekonávaní infekcie. Odpoveď na liečbu Kivexou je u každého pacienta individuálna. Účinnosť liečby u Vás bude kontrolovať Váš lekár.
2. SKÔR AKO UŽIJETE KIVEXU Neužívajte Kivexu
- keď ste alergický (precitlivený) na liečivo abakavir, ktoré je obsiahnuté aj v liekoch s názvom
Trizivir a Ziagen
- keď ste alergický na liečivo lamivudín alebo na niektorú z ďalších zložiek Kivexy
- keď máte ťažké ochorenie pečene
Keď si nie ste istý, či máte užívať Kivexu, konzultujte to s Vaším lekárom skôr, ako užijete tento liek.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Kivexy
Reakcia z precitlivenosti (závažná alergická reakcia): Približne u 5 zo 100 pacientov užívajúcich abakavir sa rozvinula reakcia z precitlivenosti.
Najčastejšími príznakmi tejto reakcie sú vysoká teplota (horúčka) a kožné vyrážky. Ďalšie často pozorované známky sú nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha a ťažká únava. Ďalšie príznaky môžu byť bolesti kĺbov alebo svalov, opuch hrdla, dýchavičnosť, bolesť hrdla, kašeľ a bolesť hlavy. Občas sa môže vyskytnúť zápal oka (konjunktivitída), vredy v ústnej dutine alebo nízky krvný tlak.
Príznaky tejto alergickej reakcie sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby abakavirom. Zvyčajne sa však objavia počas prvých šiestich týždňov liečby. Príznaky sa pri pokračujúcej liečbe zhoršujú
a môžu byť život ohrozujúce, ak sa v liečbe pokračuje.
OKAMŽITE KONTAKTUJTE VÁŠHO LEKÁRA, ktorý Vám poradí, či máte Kivexu prestať
užívať:
1) ak ste dostali kožné vyrážky ALEBO
2) ak ste dostali jeden alebo viac príznakov z najmenej DVOCH nasledujúcich skupín
- horúčka
- dýchavičnosť, bolesť hrdla alebo kašeľ
- nevoľnosť alebo vracanie alebo hnačka alebo bolesť brucha
- ťažká únava, bolesti alebo celkový pocit choroby
Ak ste prestali užívať Kivexu kvôli reakcii z precitlivenosti, UŽ NIKDY NESMIETE ZNOVU UŽIŤ Kivexu, alebo iný liek obsahujúci abakavir (Ziagen alebo Trizivir), pretože v priebehu niekoľkých hodín môže u Vás dôjsť k zníženiu krvného tlaku ohrozujúcemu život alebo k úmrtiu.
Ak ste prestali užívať Kivexu z nejakého dôvodu, najmä preto, že si myslíte, že máte vedľajšie účinky alebo pre nejaké ďalšie ochorenie, je dôležité, aby ste pred opätovným užívaním Kivexy kontaktovali Vášho lekára. Váš lekár preverí, či príznaky, ktoré ste mali, môžu súvisieť s touto reakciou z precitlivenosti. Ak si Váš lekár myslí, že je pravdepodobné, že s ňou súviseli, odporučí Vám, aby ste už nikdy znovu neužívali Kivexu alebo iný liek obsahujúci abakavir (Ziagen alebo Trizivir). Je veľmi dôležité, aby ste toto odporúčanie dodržali.
Reakcie z precitlivenosti ohrozujúce život sa vyskytli príležitostne u pacientov, ktorým bol abakavir opätovne podaný, a ktorí predtým, ako liek prestali užívať, hlásili len jeden z príznakov uvedených na pohotovostnej karte.
Veľmi zriedkavo sa vyskytla precitlivenosť po opätovnom podaní abakaviru u pacientov, ktorí
predtým, ako liek prestali užívať, nemali žiadne príznaky precitlivenosti.
Ak ste precitlivený na abakavir, vráťte všetky nevyužívané tablety Kivexy Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi na znehodnotenie.
Vo výskume sa zistilo, že u ľudí s génom označeným ako HLA-B (typ 5071) je pravdepodobnejšie, že budú mať reakciu z precitlivenosti na abakavir. Avšak dokonca aj vtedy, ak nemáte tento typ génu, je stále možné, že u Vás dôjde k tejto reakcii.
Laktátová acidóza: skupina liekov, ku ktorým patrí Kivexa (NRTIs), môže spôsobiť stav nazývaný
laktátová acidóza (nadmerné množstvo kyseliny mliečnej v krvi) spolu so zväčšením pečene. Laktátová acidóza, ak sa vyskytne, sa zvyčajne rozvinie po niekoľkých mesiacoch liečby. Hlboké, rýchle dýchanie, ospalosť a nešpecifické príznaky ako napr. nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha, môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok sa vyskytuje častejšie u žien, hlavne ak majú nadváhu. Ak máte ochorenie pečene, je možné, že aj Vy ste
vystavený väčšiemu riziku vzniku laktátovej acidózy. Počas liečby Kivexou Vás bude lekár starostlivo sledovať so zameraním sa na známky, ktoré by mohli svedčiť o tom, že sa u Vás rozvíja laktátová acidóza.
Prerozdelenie tuku: u pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou, sa môže vyskytnúť prerozdelenie, nahromadenie alebo strata tuku v tele. Ak spozorujete zmeny v telesnom tuku, obráťte sa na svojho lekára.
Ochorenie pečene/hepatitída: porozprávajte sa, prosím, so svojím lekárom, keď máte v chorobopise ochorenie pečene. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených antiretrovírusovými liekmi existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných nežiaducich účinkov týkajúcich sa pečene a môžu byť u nich potrebné krvné testy na sledovanie funkcie pečene.
Ak máte ochorenie pečene spôsobené infekciou vírusom hepatitídy B, neprerušte liečbu Kivexou, pokiaľ Vám to neodporučí Váš lekár, pretože môžete mať opakované vzplanutie hepatitídy. Táto opakovaná hepatitída môže byť ťažšia, ak máte vážne ochorenie pečene.
Pankreatitída: u niektorých pacientov sa počas liečby abakavirom a lamivudínom vyskytol zápal pankreasu (pankreatitída). Nie je však jasné, či ju spôsobili tieto liečivá alebo samotná HIV infekcia.
Syndróm imunitnej reaktivácie: U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím informujte o tom okamžite svojho lekára.
Problémy s kosťami: U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Všeobecné: Kivexa Vám pomáha kontrolovať Váš stav, ale nelieči infekciu HIV. Nedokázalo sa, že liečba antiretrovírusovými liekmi znižuje riziko prenosu HIV infekcie na iné osoby pohlavným
stykom alebo krvou. Naďalej musíte dbať o dostatočnú bezpečnosť, aby ste prenosu zabránili. Naďalej sa u Vás môžu rozvinúť ďalšie infekcie alebo ochorenia spojené s HIV ochorením.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Abakavir alebo lamivudín obsiahnutý v Kivexe sa môže vzájomne ovplyvňovať s ďalšími liečivami. Kivexa sa nesmie užívať spolu so zalcitabínom (používaným na liečbu HIV), s vysokými dávkami kotrimoxazolu (na infekcie spôsobené Pneumocystis carinii), injekciami gancikloviru alebo foskarnetu (používanými na
liečbu infekcií spôsobených cytomegalovírusom).
Alkohol zvyšuje množstvo abakaviru v krvi. Pretože abakavir zvyšuje rýchlosť, ktorou sa metadón vylučuje z Vášho tela, pacienti užívajúci metadón budú kontrolovaní ohľadom akýchkoľvek abstinenčných symptómov, a je možné, že ich dávka metadónu bude zmenená.
Tehotenstvo a dojčenie
Kivexa sa neodporúča počas gravidity. Ak ste tehotná, alebo ak tehotenstvo plánujete v krátkom čase, musíte o tom informovať Vášho lekára, aby ste prediskutovali možné nežiaduce účinky a prínosy a riziká antiretrovírusovej liečby pre Vás a Vaše dieťa.
Ak ste Kivexu užívali počas tehotenstva, Váš lekár Vás môže požiadať o pravidelné návštevy na sledovanie vývoja Vášho dieťaťa. Takéto návštevy môžu zahŕňať krvné testy a ďalšie diagnostické testy.
U detí, ktorých matky užívali nukleozidové a nukleotidové analógy počas tehotenstva, je prínos zo zníženého rizika nakazenia sa HIV väčší ako riziko, že budú trpieť vedľajšími účinkami.
Ak dojčíte, musíte o tom informovať svojho lekára. Odporúča, aby kvôli zabráneniu prenosu vírusu na dieťa HIV infikované matky v žiadnom prípade nedojčili.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Kivexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Skôr, ako sa rozhodnete viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje však musíte zvážiť stav Vášho zdravia a možné vedľajšie účinky Kivexy.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Kivexy
Kivexa obsahuje farbivo nazývané oranžová žltá (E110), ktorá u niektorých ľudí môže spôsobiť
alergické reakcie.
3. AKO UŽÍVAŤ KIVEXU
Vždy užívajte Kivexu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika. Dbajte na to, aby ste, pokiaľ je to možné, nevynechali žiadne dávky. Zvyčajná dávka pre dospelých a mladistvých vo veku od 12 rokov je jedna tableta jedenkrát denne. Prehltnite tabletu vcelku a zapite vodou. Kivexa sa môže užívať s jedlom alebo nalačno.
Ak užijete viac Kivexy ako máte
Ak ste náhodne užili príliš veľa lieku, musíte o tom informovať Vášho lekára alebo lekárnika, alebo kontaktovať najbližšiu stanicu prvej pomoci, ktorá Vám poskytne ďalšiu pomoc.
Ak zabudnete užiť Kivexu
Je dôležité, aby ste užívali Kivexu tak, ako Vám bola predpísaná, aby sa zaistil maximálny prínos lieku. Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju hneď, ako ste si na to spomenuli, a potom pokračujte v užívaní, ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Je dôležité, aby ste Kivexu užívali pravidelne, pretože nepravidelné užívanie môže zvýšiť riziko reakcií z precitlivenosti.
Ak prestanete užívať Kivexu
Ak ste prestali užívať Kivexu z nejakého dôvodu, najmä preto, že si myslíte, že máte vedľajšie účinky alebo pre nejaké ďalšie ochorenie, je dôležité, aby ste pred opätovným užívaní Kivexy kontaktovali Vášho lekára. V niektorých prípadoch Vás Váš lekár požiada, aby ste Kivexu znovu začali užívať v prostredí, v ktorom môžete v prípade potreby dostať rýchlu lekársku pomoc.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Kivexa môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
V prípade liečby HIV infekcie nie je vždy možné povedať, či vedľajšie účinky, ktoré sa objavia sú spôsobené Kivexou, alebo inými liekmi, ktoré užívate v rovnakom čase alebo HIV ochorením. Z tohto dôvodu je veľmi dôležité informovať Vášho lekára o akýchkoľvek zmenách vo Vašom zdraví. Neznepokojujte sa týmto zoznamom možných vedľajších účinkov Kivexy, nemusia u Vás vzniknúť. Kivexa obsahuje abakavir aj lamivudín, vedľajšie účinky hlásené u každého z týchto liečiv sú uvedené nižšie.
Reakcia z precitlivenosti (závažná alergická reakcia) bola hlásená približne u 5 zo 100 pacientov, ktorí boli liečení abakavirom. Táto reakcia je popísaná v 2. časti tejto písomnej informácie pre používateľov pod názvom „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Kivexy“. Je dôležité, aby ste si prečítali a porozumeli informáciám o tejto závažnej reakcii.
Časté vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 pacientov zo 100)
- precitlivenosť na abakavir, kožná vyrážka (bez akéhokoľvek ďalšieho ochorenia)
- nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť žalúdka
- bolesť hlavy, bolesť kĺbov, poruchy svalov
- kašeľ, nosové príznaky (podráždenie, nádcha), vysoká teplota
- otupenosť, únava, ťažkosti so spánkom, celkový pocit choroby, znížená chuť do jedla, vypadávanie vlasov.
Menej časté vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 pacientov z 1000)
- zvýšená hladina enzýmov produkovaných pečeňou
- anémia (nízky počet červených krviniek), neutropénia (nízky počet bielych krviniek) a zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky dôležité pre zrážanie krvi).
Ak je znížená tvorba červených krviniek, môžete mať príznaky únavy alebo zhoršeného dýchania. Zníženie počtu bielych krviniek môže spôsobovať, že budete viac náchylnejší na infekciu. Ak máte znížený počet krvných doštičiek, môžu sa Vám ľahšie robiť modriny.
Zriedkavé vedľajšie účinky (hlásené u menej ako u 1 pacienta z 1000)
- pretrhnutie svalových tkanív
- zvýšená hladina enzýmu nazývaného amyláza
- zápal pankreasu (pankreatitída).
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (hlásené u menej ako u 1 pacienta z 10 000)
- závažné kožné reakcie
- znížená citlivosť, pocit mravenčenia alebo pocit slabosti v končatinách
- ťažká anémia alebo neutropénia.
Kombinovaná antiretrovírusová liečba môže spôsobiť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien v rozložení tuku. Medzi tieto môže patriť strata tuku z nôh, rúk a tváre, zvýšené množstvo tuku v bruchu a iných vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a tukové hrče v zadnej časti krku („byvolí hrb“). Príčina
a dlhodobé účinky týchto stavov na zdravie nie sú v súčasnosti známe.
Kombinovaná antiretrovírusová liečba môže tiež spôsobiť vzostup množstva kyseliny mliečnej
a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšené množstvo tuku v krvi) a rezistenciu (zníženú citlivosť) na inzulín.
U niektorých pacientov užívajúcich NRTIs boli hlásené prípady stavu nazývaného laktátová acidóza, čo je zvýšenie množstva kyseliny mliečnej v tele (viac informácií pozri v 2. časti pod názvom „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Kivexy“).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ KIVEXU
Kivexu uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Kivexu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekára ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Kivexa obsahuje
- Liečivá sú 600 mg abakaviru vo forme sulfátu a 300 mg lamivudínu.
- Ďalšie zložky sú magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, Oranžová Opadry YS-1-13065-A obsahujúca hypromelózu, oxid titaničitý (E171), makrogol
400, polysorbát 80 a hlinitý lak s oranžovou žltou (E110).
Ako vyzerá Kivexa a obsah balenia
Filmom obalené podlhovasté tablety sú oranžovanej farby s označením GS FC2 na jednej strane. Dodávajú sa vo fľašiach alebo v blistrových baleniach, ktoré obsahujú 30 tabliet a v blistrových baleniach, ktoré obsahujú 90 (3x30) tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Výrobca Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Glaxo Operations UK Ltd
(trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 0DJ Veľká Británia
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN Veľká Británia
Ak potrebujete akúkoľvek informácii o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa
rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД
Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 info@glaxosmithkline.dk
Nederland
GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com
Norge
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com
Portugal
GlaxoSmithKline - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208 http://www.gsk.ro/
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Ísland
GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 89 95 01
Sverige
GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687
lv-epasts@gsk.com
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.