KISPLYX 10 MG TVRDÉ KAPSULE cps dur 60x10 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

neodporúča. Pozri tiež časť 4.8 Ďalšie osobitné skupiny pacientov.

Staršpíacienti
V súvislosti s vekom nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky. O použití lenvatinibu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené údaje (pozri tiež časť 4.8 Ďalšie osobitné skupiny pacientov).

Pediatrickápopulácia
Lenvatinib sa nemá podávať deťom mladším ako 2 roky kvôli možným bezpečnostným rizikám, ktoré sa zistili v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Bezpečnosť a účinnosť lenvatinibu u detí vo veku
2 až < 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri časť 5.1). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Rasa
V súvislosti s rasou nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časť 5.2). O použití lenvatinibu u pacientov iných rás ako kaukazskej alebo ázijskej sú obmedzené údaje (pozri tiež časť
4.8 Ďalšie osobitné skupiny pacientov).

Telesnáhmotnos pťod60kg
V súvislosti s telesnou hmotnosťou sa nevyžaduje žiadna úprava úvodnej dávky. U pacientov s RCC s telesnou hmotnosťou pod 60 kgsú k dispozícii iba obmedzené údaje (pozri tiež časť 4.8 Ďalšie osobitné skupiny pacientov).

Pacienvtsiysokýmvýkonnostnýmstavompod ľaECOG
Pacienti s výkonnostným stavom (performancsetatus) podľa ECOG(EasternCooperativOe ncology
Group) s hodnotou 2 alebo vyššou boli vylúčení zo štúdie RCC (pozri časť 5.1). Pomer prínosu a rizika sa u týchto pacientov nehodnotil.

Spôsobpodávania
Lenvatinib je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú užívať každý deň v rovnaký čas, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Kapsuly sa môžu prehĺtať celé a zapiť vodou. Opatrovatelia by nemali kapsuly otvárať, aby nedošlo k opakovanej expozícii obsahom kapsuly.

Alternatívne sa môže kapsula lenvatinibu bez lámania alebo drvenia pridať do malého pohára
s lyžicou vody alebo jablkového džúsu, aby vznikla suspenzia. Kapsuly musia zostať v tekutine najmenej 10 minút a tekutina sa musí miešať najmenej 3 minúty, aby sa rozpustil obal kapsuly. Zmes sa musí prehltnúť. Po vypití sa musí do pohára pridať rovnaké množstvo vody alebo jablkového džúsu (jednu polievkovú lyžicu) a niekoľkokrátrozvíriť obsah pohára. Pridaná tekutina sa musí vypiť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypertenzia
U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala hypertenzia (pozri časť 4.8, Popis vybraných nežiaducich reakcií). Krvný tlak (TK) by mal byť pred začatím liečby lenvatinibom dostatočne kontrolovaný a pacienti so známou hypertenziou by mali užívať stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 1 týždeň pred začatím liečby lenvatinibom. Boli hlásené závažné komplikácie zle liečenej hypertenzie vrátane disekcie aorty. Včasné zistenie a účinné zvládnutie hypertenzie je dôležité na predchádzanie potreby prerušiť alebo redukovať dávku lenvatinibu. Liečba antihypertenzívami by sa mala začať hneď, ako sa potvrdí zvýšený tlak krvi. TK by sa mal sledovať
po jednom týždni liečby lenvatinibom, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a následne
v mesačnom intervale. Výber antihypertenzívnej liečby by mal zohľadniť klinický stav každého pacienta a mal by byť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi. U pacientov s normálnym tlakom krvi by sa pred liečbou lenvatinibom malo po zistení zvýšeného tlaku krvi začať
s monoterapiou liekom z jednej z tried antihypertenzív. U pacientov s existujúcou antihypertenzívnou

liečbou sa môže, ak je to vhodné, pristúpiť k zvýšeniu dávky aktuálnej medikácie alebo sa môže
k liečbe pridať jedno alebo viac antihypertenzív z rozdielnej triedy. V prípade potreby hypertenziu liečte podľa odporučenia v tabuľke 3.

Tabuľka 3  Odporúčané postupy pre zvládnutie hypertenzie

Hodnota tlaku krvi (TK)	Odporučený postup
Systolický TK od ≥140 mmHg do <160 mmHg alebo diastolický TK od ≥90 mmHg do <100 mmHg	Pokračovať s lenvatinibom a začať antihypertenzívnu liečbu, ak ešte nebola začatá ALEBO Pokračovať s lenvatinibom a zvýšiť dávku súčasnej antihypertenzívnej liečby alebo pridať ďalšie antihypertenzíva
Systolický TK od ≥160 mmHg alebo diastolický TK od ≥100 mmHg napriek optimálnej antihypertenzívnej liečbe	1. Nepodať lenvatinib 2. Keď systolický TK klesne ≤150 mmHg, diastolický TK ≤95 mmHg a pacient je nastavený na stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 48 hodín, opäť podať lenvatinib v redukovanej dávke (pozri časť 4.2)
Život ohrozujúce následky (malígna hypertenzia, neurologické poruchy alebo hypertenzná kríza)	Je nutná urgentná intervencia. Vysadiť lenvatinib a začať patričnú liečbu.

Aneuryzmyaarteriálnedisekcie
Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby lenvatinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby lenvatinibom a mesiac po skončení liečby používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Zatial nie je známe, či lenvatinib zvyšuje riziko tromboembolických príhod pri kombinácii s perorálnou antikoncepciou.

Proteinúria
U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala proteinúria (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Bielkoviny v moči je treba pravidelne sledovať. Ak je proteinúria papierikovým testom ≥ 2+, môže byť potrebné prerušiť podávanie, upraviť dávku alebo liečbu ukončiť (pozri časť 4.2). Prípady nefrotického syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich lenvatinib. V prípade nefrotického syndrómu sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Renálnezlyhaniealeboporucharenálnychfunkcií
U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali prípady poruchy renálnych funkcií a renálne zlyhanie (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Primárnym rizikovým faktorom bola dehydratácia a/alebo hypovolémia v dôsledku gastrointestinálnej toxicity. Gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko poruchy renálnych funkcií alebo renálneho zlyhania. Opatrnosť je nutná u pacientov dostávajúcich liečivá ovplyvňujúce renín-angiontenzín-aldosterónový systém kvôli potenciálne vyššiemu riziku akútneho zlyhania obličiek pri kombinovanej liečbe. Ďalej môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou poruchou renálnych funkcií je potrebné upraviť úvodnú dávku lenvatinibu
(pozri časti 4.2. a 5.2).

Porucha činnosti srdca
U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali porucha činnosti srdca (< 1 %) a znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). U pacientov treba sledovať klinické príznaky alebo známky kardiálnej dekompenzácie. V takom prípade môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Reverzibilnýposteriórnyencefalopatickýsyndróm(posteriorreversiblencephalopathsyyndrome ‒ PRES)/Reverzibilnýposteriórnyleukoencefalopatickýsyndróm(reversiblpeosteriorleucoencephalopathsyyndrome  ‒ RPLS)
U pacientov liečených lenvatinibom sa pozoroval PRES, tiež známy ako RPLS (< 1 %; pozri časť 4.8
Popis vybraných nežiaducich reakcií). PRES je neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať bolesťami hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, zmenenými mentálnymi funkciami, slepotou a inými zrakovými alebo neurologickými poruchami. Môže byť prítomná aj mierna alebo závažná hypertenzia. Na potvrdenie diagnózy PRES je potrebná magnetická rezonancia. Na kontrolu tlaku krvi sa majú prijať primerané opatrenia (pozri časť 4.4 Hypertenzia). U pacientov so známkami alebo symptómami PRES môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita
U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené nežiaduce reakciespojené s poruchami pečeňových funkcií, so zvýšením alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a sérového bilirubínu.
U pacientov užívajúcich lenvatinib bolo hlásené hepatálne zlyhanie a akútna hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Prípady hepatálneho zlyhania boli hlásené u pacientov s progresívnymi pečeňovými metastázami. Testy hepatálnych funkcií by sa mali vyšetriť pred začatím liečby, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a počas liečby v mesačnom intervale. V prípade hepatotoxicity môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby
(pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hepatálnou poruchou je potrebné upraviť úvodnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Artériovétromboembólie
U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady artériovej tromboembólie (cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak a infarkt myokardu) (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Používanie lenvatinibu sa netestovalo u pacientov s anamnézou artériovej tromboembólie
v predchádzajúcich 6 mesiacoch. Preto sa má lenvatinib používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Rozhodnutie o liečbe by malo byť na základe pomeru prínosu/rizika u jednotlivého pacienta.
V prípade artériovej trombotickej príhody sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Krvácanie
V klinických skúšaniach sa vyskytli a po uvedení na trh boli hlásené závažné krvácania spojené
s nádormi, vrátane fatálnych krvácavých príhod (pozri časť 4.8, Popis vybraných nežiaducich reakcií). Počas sledovania po uvedení na trh sa u pacientov s anaplastickým karcinómom štítnej žľazy (anaplastitchyroidcancer - ATC) pozorovali závažné a fatálne krvácania z karotídy častejšie ako
u pacientov s DTC alebo s inými typmi nádorov. Kvôli potenciálnemu riziku závažného krvácania spojeného so zmenšovaním nádoru/nekrózou nasledujúcou po liečbe lenvatinibom sa má zohľadniť stupeň invázie/infiltrácie nádoru do veľkých ciev (napr. karotídy). Niektoré prípady krvácania sa vyskytli sekundárne po zmenšení nádoru a formácii fistuly, napr. tracheo-ezofageálnej fistuly. Boli hlásené prípady fatálneho intrakraniálneho krvácania u niektorých pacientov s alebo bez metastáz do mozgu. Boli tiež hlásené krvácania na iných miestach ako je mozog (napr. trachea, brucho, pľúca).

V prípade krvácania môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby
(pozri časť 4.2, tabuľka 2).

Gastrointestinálnaperforáciaatvorbafistúl
U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií alebo fistúl
(pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov sa gastrointestinálne perforácie a fistuly vyskytli u rizikových

pacientov ako napríklad po chirurgických zákrokoch alebo rádioterapii. V prípade gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Non-gastrointestinálnafistula
U pacientov liečených lenvatinibom môže byť zvýšené riziko vzniku fistuly. V klinických skúšaniach a po uvedení na trh sa pozorovali prípady tvorby fistuly alebo zväčšenia fistuly, ktoré postihujú iné oblasti ako žalúdok alebo črevá (napr. tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, kožná, fistula ženského pohlavného traktu). Okrem toho bol pneumotorax hlásený tak s jasnými známkami bronchopleurálnej fistuly, ako aj bez nich. Niektoré prípady fistuly a pneumotoraxu boli spojené s regresiou tumoru alebo nekrózou. Podieľajúcimi sa rizikovými faktormi môžu byť predchádzajúci chirurgický výkon a rádioterapia. Pľúcne metastázy môžu tiež zvýšiť riziko pneumotoraxu. Liečba lenvatinibom sa nemá začať u pacientov s fistulou, aby sa vyhlo zhoršeniu a lenvatinib sa má vysadiť u pacientov s ezofageálnym alebo tracheobronchiálnym postihnutím alebo s akoukoľvek fistulou stupňa 4 (pozri časť 4.2). K dispozícii sú iba obmedzené informácie ohľadom použitia prerušenia podávania alebo zníženia dávky pri riešení iných príhod, ale v niektorých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie a odporúča sa opatrnosť. Lenvatinib môže nepriaznivo ovplyvňovať proces hojenia rán, tak ako ďalšie lieky rovnakej skupiny.

PredĺženieQTintervalu
Predĺženie QT/QTc intervalu bolo hlásené vo vyššej miere u pacientov liečených lenvatinibom než
u pacientov na placebe (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Elektrokardiogram sa má sledovať u všetkých pacientov a zvýšenú pozornosť treba venovať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami a tých, čo užívajú lieky predlžujúce QT interval (vrátane antiarytmík triedy Ia a III). Od podania lenvatinibu sa má upustiť
v prípade rozvoja predĺženia QT intervalu väčšieho než 500 ms. V podávaní lenvatinibu sa má pokračovať v zníženej dávke, keď sa predĺženie QTc upraví < 480 ms alebo do pôvodného stavu.

Poruchy elektrolytov ako hypokalémia, hypokalcémia a hypomagneziémia zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu. Abnormality elektrolytov je preto potrebné sledovať a upraviť u všetkých pacientov pred začatím liečby. Počas liečby treba zvážiť periodické monitorovanie EKG a elektrolytov (magnézia, kália a kalcia). Hladina vápnika v krvi sa má sledovať aspoň jeden krát mesačne a v prípade potreby sa má počas liečby lenvatinibom vápnik doplniť. Dávkovanie lenvatinibu sa má prerušiť alebo podľa potreby upraviť v závislosti od závažnosti, prítomných zmien na EKG a pretrvávania hypokalcémie.

Poruchasupresietyreotropnéhohormónu(thyroidstimulatinhgormone ‒TSH)/Dysfunkciaštítnejžľazy
U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady hypotyroidizmu (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Funkcia štítnej žľazy sa má vyšetriť pred začatím a pravidelne počas liečby lenvatinibom. Hypotyroidizmus sa má liečiť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi
na udržanie normálneho stavu štítnej žľazy.

Lenvatinib narušuje exogénnu tyroidnú supresiu (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Hodnoty tyreotropného hormónusa majú pravidelne sledovať a dávkovanie hormónov štítnej žlazy sa má upraviť tak, aby sa dosiahla taká hladina TSH, ktorá je v súlade s terapeutickým cieľom
u jednotlivého pacienta.

Hnačka
U pacientov liečených lenvatinibom boli často hlásené prípady hnačky, ktoré sa zvyčajne vyskytli krátko po začatí liečby (pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií). Aby sa predišlo dehydratácii, musí sa pristúpiť k rýchlej liečbe hnačky. Liečba lenvatinibom sa má ukončiť v prípade pretrvávania hnačky stupňa 4 napriek liečbe.

Komplikácieprihojenírán
Nevykonali sa žiadne formálne štúdie účinku lenvatinibu na hojenie rán. U pacientov dostávajúcich lenvatinib bolo hlásené zhoršené hojenie rán. U pacientov podstupujúcich veľké chirurgické zákroky sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby lenvatinibom. Klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania

obnovenia podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené. Preto sa má rozhodnutie o opätovnom začatí podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku zakladať na klinickom posúdení adekvátneho zahojenia rany.

Osobitnéskupinypacientov
U pacientov iného ako kaukazského a ázijského etnického pôvodu a u pacientov vo veku ≥75 rokov
nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Preto sa má u týchto pacientov lenvatinib používať s opatrnosťou, s ohľadom na zníženú znášanlivosť lenvatinibu u ázijských a starších pacientov (pozri časť 4.8 Ďalšie osobitné skupiny pacientov).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lenvatinibu hneď po liečbe sorafenibom alebo inou protinádorovou terapiou. V prípade nedostatočnej vymývacej periódy medzi terapiami existuje potenciálne riziko prídavnej toxicity. Minimálna dĺžka vymývacej periódy v klinických skúšaniach bola 4 týždne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na lenvatinib

Chemoterapeutiká
Súčasné podávanie lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemalo signifikantný vplyv na farmakokinetiku ktoréhokoľvek z týchto 3 látok.

Účinok lenvatinibu na iné liečivá

SubstrátCyYP3A4
Klinická štúdia liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) u pacientov s rakovinou preukázala, že plazmatické koncentrácie midazolamu (citlivého nasubstrát CYP3A a Pgp) sa prítomnosťou lenvatinibu nezmenili. Medzi lenvatinibom a ostatnými CYP3A4/Pgp substrátmi sa preto neočakáva žiadna významná lieková interakcia.

Perorálnantikoncepcia
Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto by mali ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/Antikoncepciaužien
Počas liečby lenvatinibom a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby by sa mali ženy vo fertilnom veku vyhýbať otehotneniu a používať vysokoúčinnú antikoncepciu. Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto by mali ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lenvatinibu u gravidných žien. Pri podaní potkanom a králikom bol lenvatinib embryotoxický a teratogénny(pozri časť 5.3).

Lenvatinib by sa mal používať počas gravidity iba pokiaľ to je jednoznačne nevyhnutné a až po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenvatinib vylučuje do ľudského mlieka. Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené, a preto je použitie lenvatinibu počas laktácie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita
Vplyv u ľudí nie je známy. Avšak u potkanov, psov a opíc sa pozorovala testikulárna a ovariálna toxicita (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenvatinibmá malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom na nežiaduce účinky ako sú únava a závrate. Pacienti, u ktorých sa vyskytli tieto symptómy by mali dbať na zvýšenú opatrnosť pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnostný profil lenvatinibu v kombinácii s everolimom je založený na údajoch od 62 osôb, čo umožňuje charakteristiku len častých nežiaducich reakcií u pacientov s RCC. Nežiaduce reakcie prezentované v tejto časti sú založené na súhrnných údajoch od 62 pacientov s RCC (pozri časť 5.1) a 458 pacientov s DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v populáciách pacientov s RCC a DTC (s výskytom u ≥ 30 %
pacientov) boli hnačka (80,6 %), hypertenzia (70,1 %)*, únava (59,7 %), zníženie chute do jedla (53,7 %), hmotnostný úbytok (52,6 %)*, vracanie (48,4 %), nauzea (45,2 %),
proteinúria (38,9 %)*, stomatitída (36,9 %)*, bolesť hlavy (35,8 %)*, dysfónia (35,6 %)*, syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie (PPE) (34,1 %)*, periférny edém (33,9 %)
a hypercholesterolémia (30,6 %). Hypertenzia a proteinúria sa zvyčajne vyskytujú včasne po začatí liečby lenvatinibom (pozri časti 4.4 a 4.8, Popis vybraných nežiaducich reakcií; frekvencie
s hviezdičkou sú z populácie pacientov s DTC).

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli renálne zlyhanie a porucha renálnych funkcií (11,3 %), artériové tromboembólie (3,9 %)*, zlyhanie srdca (1,6 %), cerebrálne krvácanie (1,6 %), krvácanie intrakraniálnych tumorov (0,7 %)*, PRES/RPLS (0,2 %)* a hepatálne zlyhanie (0,2 %)*(frekvencie
s hviezdičkou sú z populácie pacientov s DTC).

V štúdii RCC (pozri časť 5.1) viedli nežiaduce reakcie k zníženiu dávky u 67,7 % pacientov
a u 18 (29,0 %) pacientov k prerušeniu liečby. Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 5 %) vedúce
k zníženiu dávky u skupiny pacientov liečenej lenvatinibom a everolimom boli hnačka (21,0 %), trombocytopénia (6,5 %) a vracanie (6,5 %).

TabuľkovýzoznamnežiaducichreakciípreRCCaDTCštúdie
V klinických skúšaniach RCC a DTC boli pozorované podobné nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie s kombinovanou liečbou v porovnaní s monoterapiou lenvatinibom sú hypotyroidizmus (vrátane zvýšeného tyreotropného hormónu v krvi), hypercholesterolémia a závažná hnačka.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, a ktoré boli hlásené z používania lenvatinibu po uvedení na trh, sú uvedené v tabuľke 4.

Frekvencia je definovaná nasledovne:

·	veľmi časté	(≥1/10)
·	časté	(≥1/100 až <1/10)
·	menej časté	(≥1/1 000 až <1/100)
·	neznáme	(z dostupných údajov)

V každej kategórii frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov (Terminológia MedDRA*) Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme Infekcie a nákazy Infekcie močového traktu Perineálny absces Poruchy krvi a lymfatického systému Trombocytopéniaa Lymfocytopéniaa Slezinový infarkt Poruchy endokrinného systému Hypotyreóza** Zvýšenie tyreotropného hormónu v krvi‡** Poruchy metabolizmu a výživy Hypokalcémia‡ Hypercholesterolémiab** Hypokalémia Znížená chuť do jedla Hmotnostný úbytok Dehydratácia Hypomagneziémiab Psychické poruchy Nespavosť Poruchy nervového systému Závrate Bolesti hlavy Dysgeúzia Cievne mozgové príhody Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm Monoparéza Tranzitórny ischemický atak Poruchy srdca a srdcovej činnosti Infarkt myokarduc,† Srdcové zlyhanie Predĺženie QT intervalu (na EKG) Zníženie ejekčnej frakcie Poruchy ciev Krvácanied, †,‡ Hypertenziae,‡ Hypotenzia Aneuryzmy a arteriálne disekcie Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dysfónia Plúcna embólia† Pneumotorax Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka‡** Bolesti gastrointestinálneho traktu a bruchaf Vracanie Nauzea Zápal ústnej dutinyg Bolesť v ústnej dutineh Konstipácia Dyspepsia Sucho v ústach Análna fistula Flatulencia Zvýšenie lipáz Zvýšenie amyláz Pankreatitída

Tabuľka 4  Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených lenvatinibom

Trieda orgánových systémov (Terminológia MedDRA*)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšenie aspartátaminotransferázy‡ Hypoalbuminémia‡ Zvýšenie alanínaminotransferázy‡ Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi Abnormálne hepatálne funkcie Zvýšenie gamaglutamyltransferázyk Zvýšenie bilirubínu v krvi‡ Cholecystitída	Hepatocelulárne poškodenie/ hepatitídai
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodysestésie Palmárny erytém Vyrážka Alopécia	Hyperkeratóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta Artralgia Myalgia Bolesť v končatine Muskuloskeletárna bolesť
Poruchy obličiek a močových ciest	Proteinúria‡	Renálne zlyhaniej, †,‡ Porucha renálnych funkcií‡ Zvýšenie kreatinínu v krvi Zvýšenie urey v krvi	Nefrotický syndróm
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava Asténia Periférny edém	Nevoľnosť	Zhoršené hojenie rán***	Non-gastro- intestinálna fistulak

*: medicínsky slovník pre regulačné činnosti (MedDRA) verzia 17.1. Preferované názvy boli priradené k
triede orgánového systému, ktorý je najrelevantnejší pre cieľový orgán.
**: Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytli častejšie pri kombinovanej liečbe v porovnaní s monoterapiou lenvatinibom
***: Zistené na základe používania lenvatinibu po uvedení na trh.
†: Zahŕňa prípady s fatálnym následkom.
‡: Pre ďalší popis pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií. Následné pojmy boli zlúčené:
a: Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek. Lymfocytopénia zahŕňa lymfocytopéniu a znížený počet lymfocytov.
b: Hypomagneziémia zahŕňa hypomagneziémiu a zníženie hladiny horčíku v krvi.
Hypercholesterolémia zahŕňa hypercholesterolémiu a zvýšenie hladiny cholesterolu v krvi. c: Infarkt myokardu zahŕňa infarkt myokardu a akútny infarkt myokardu.
d: Krvácanie zahŕňa: epistaxu, hemoptýzu, hematúriu, kontúziu, hematochéziu, krvácanie z ďasien, petéchie, pľúcne krvácanie, rektálne krvácanie, prítomnosť krvi v moči, hematómy, vaginálne krvácanie,
spojivkové krvácanie, krvácanie z hemoroidov, krvácanie v intrakraniálnych tumoroch, laryngeálne krvácanie, ekchymózy, zvýšený sklon k tvorbe podliatin, krvácanie po podaní, purpura, kožné krvácanie,
ruptúra aneuryzmy, arteriálne krvácanie, krvácanie v oblasti oka, žalúdočné krvácanie, gastroduodenálne
krvácanie, gastrointestinálne krvácanie, hemateméza, krvácanie, hemoragická mozgová príhoda, meléna, metrorágia, krvácanie nechtového lôžka, hemotorax, krvácanie v postmenopauze, krvácanie pri proktitíde, hematóm v obličke, splenické krvácanie, subunguálne krvácanie, subarachnoideálne krvácanie, tracheálne krvácanie, krvácanie v nádore.
e: Hypertenzia zahŕňa: hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšenie diastolického krvného tlaku a zvýšenie krvného tlaku.

f: Bolesť gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha zahŕňajú: abdominálny dyskomfort, abdominálnu bolesť, bolesť dolnej časti brucha, bolesť hornej časti brucha, citlivosť brucha, dyskomfort v epigastriu a bolesti gastrointestinálneho traktu.
g: Zápal v ústnej dutine zahŕňa: aftózny vred, stomatitídu, glositídu, ulceráciu v ústnej dutine a zápal slizníc. h: Bolesť v ústnej dutine zahŕňa: bolesť v ústnej dutine, bolesť jazyka a bolesť v ústnej dutine a faryngu.
i: Hepatocelulárne poškodenie a hepatitída zahŕňjú: liekmi-indukované hepatálne poškodenie, steatózu pečene a cholestatické poškodenie pečene.
j: Renálne zlyhanie zahŕňa: akútne pre-renálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútne renálne poškodenie a
renálnu tubulonekrózu.
k: Non-gastrointestinálna fistula zahŕňa prípady fistuly vyskytujúcej sa mimo oblasť žalúdka a čriev ako je tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, fistula ženského pohlavného traktu a kožná fistula.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypertenzia(pozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa zaznamenala hypertenzia u 41,9 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom (incidencia stupňa 3 alebo 4 bola 12,9 %) a u 10,0 % pacientov liečených everolimom (incidencia hypertenzie stupňa 3 alebo 4 bola 2,0 %). Medián času do nástupu bol v skupine pacientov liečených lenvatinobom a everolimom 4,9 týždňa (všetky stupne) a 6,9 týždňa (stupeň ≥ 3).

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa zaznamenala hypertenzia
(vrátane hypertenznej krízy, zvýšeného diastolického krvného tlaku a zvýšeného krvného tlaku)
u 72,8 % pacientov liečených lenvatinibom a u 16,0 % pacientov v skupine s placebom. Medián času do nástupu bol u pacientov liečených lenvatinibom 16 dní. Reakcie stupňa 3 a vyššieho (vrátane 1 reakcie stupňa 4) sa vyskytli u 44,4 % pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní s
3,8 % pacientov v skupine s placebom. Väčšina prípadov sa upravila alebo odoznela po prerušení dávkovania alebo znížení dávky, čo sa stalo u 13,0 % a 13,4 % pacientov, v tomto poradí.
U 1,1 % pacientov hypertenzia viedla k trvalému ukončeniu liečby.

Proteinúria(pozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa proteinúria zaznamenala v skupine pacientov liečených lenvatinibom a everolimom u 30,6 % (8,1 % mali stupeň ≥ 3)a u 14,0 % pacientov v skupine liečenej everolimom (2,0 % mali stupeň ≥ 3). Medián času do nástupu proteinúrie bol 6,1 týždňa (všetky stupne)
a 20,1 týždňa (stupeň ≥ 3) v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. Kvôli proteínúrii došlo k trvalému prerušeniu liečby u 4,8 % pacientov.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa zaznamenala proteinúria u
33,7 % pacientov liečených lenvatinibom a u 3,1 % pacientov v skupine s placebom. Medián času do nástupu bol 6,7 týždňa. Reakcie stupňa 3 sa vyskytli u 10,7 % pacientov liečených lenvatinibom
a u žiadneho pacienta v skupine s placebom. Výsledok väčšiny prípadov bola úprava alebo odoznenie po prerušení dávkovania alebo znížení dávky, čo sa stalo u 16,9 % a 10,7 % pacientov, v tomto poradí. Proteinúria viedla k trvalému ukončeniu liečby u 0,8 % pacientov.

Poruchafunkcioebli čieazklyhanioebli čie(kpozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) u 8,1 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom došlo k zlyhaniu obličiek a u 3,2 % pacientov sa rozvinula poruchu funkcie obličiek (u 9,7 % pacientov sa vyskytol prípad zlyhania obličiek alebo poruchy funkcie obličiek stupňa 3). V skupine liečenej monoterapiou everolimom došlo k zlyhaniu obličiek u 2,0 % pacientov (2,0 % mali stupeň 3).

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) došlo u 5 % pacientov ku zlyhania obličiek a u 1,9 % sa rozvinula poruchu funkcie obličiek (u 3,1 % pacientov došlo k zlyhaniu obličiek alebo poruche funkcie obličiek stupňa ≥3). V skupine s placebom sa rozvinulo zlyhanie obličiek alebo porucha funkcie obličiek u 0,8 % pacientov (0,8 % mali stupeň ≥3).

Porucha činnostsirdca(pozri čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa zaznamenali prípady zníženej ejekčnej frakcie/srdcového zlyhania u 4,8 % pacientov (3,2 % mali stupeň ≥ 3) v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom a 4,0 %
v skupine liečenej everolimom (2,0 % mali stupeň ≥ 3). Medián času do nástupu zníženej ejekčnej frakcie a srdcového zlyhania bol 15,7 týždňa (akýkoľvek stupeň) a 32,8 týždňa (stupeň ≥ 3) v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) bolo hlásené zníženie ejekčnej frakcie/srdcové zlyhanie u 6,5 % pacientov (1,5 % mali stupeň ≥ 3) liečených lenvatinibom a 2,3 %
v skupine s placebom (žiadne neboli stupňa ≥ 3).

Reverzibilnpýosteriórneyncefalopaticksýyndróm (posteriorreversiblencephalopathsyyndrome ‒ PRESR/)everzibilnpýosteriórnlyeukoencef alopaticksýyndróm(reversiblpeosterior  leucoencephalopathsyyndrome‒  RPLS()pozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa zaznamenal 1 prípad PRES (stupeň 3) v skupine liečenej lenvatinibom s výskytom po trvaní liečby 18,4 týždňa. Žiaden prípad nebol hlásený v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom alebo v skupinách s monoterapiou everolimom.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa vyskytol jeden prípad
PRES (stupeň 2) v skupine liečenej lenvatinibom a nebol hlásený žiadny prípad v skupine s placebom.

Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom boli 4 prípady (0,3 %) PRES (0,3 % mali stupeň 3 alebo 4), ktoré všetky odzneli po prerušení liečby a/alebo dávkovania alebo po trvalom ukončení liečby.

Hepatotoxicita(pozri  čas4ť.4)
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie spojené s pečeňou v štúdii RCC v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom(pozri časť 5.1) boli elevácia hepatálnych enzýmov, vrátane vzostupu hladiny alanínaminotransferázy (9,7 %), aspartátaminotransferázy (4,8 %), alkalickej fosfatázy (4,8 %) a bilirubínu v krvi (3,2 %). Medián času do nástupu reakcií spojených s pečeňou bol
6,7 týždňa (všetky stupne) a 14,2 týždňa (stupeň ≥ 3) v skupine pacientov liečených lenvatinibom
a everolimom. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou 3. stupňa sa vyskytli v 3,2 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou viedli k prerušeniu alebo zníženiu dávky u 1,6 % a 1,6 % pacientov, v tomto poradí a k trvalému prerušeniu u 3,2 % pacientov.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) najčastejšie zaznamenanou nežiaducou reakciou spojenou s pečeňou bola hypoalbuminémia (9,6 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a elevácia hladín pečeňových enzýmov vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy (7,7 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe), aspartátaminotransferázy (6,9 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe)
a bilirubínu v krvi (1,9 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe). Stredný čas do nástupu pečeňových reakcií bol u pacientov liečených lenvatinibom 12,1 týždňa. Reakcie spojené s pečeňou stupňa 3 a vyššieho (vrátane 1 prípadu pečeňového zlyhania stupňa 5) sa vyskytli u 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom a 0,8 % pacientov v skupine s placebom. Reakcie spojené s pečeňou viedli k prerušeniu dávkovania alebo zníženiu dávky u 4,6 % a 2,7 % pacientov, v tomto poradí a k trvalému ukončeniu liečby v 0,4 %.

Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom boli 3 prípady (0,3 %) hepatálneho zlyhania, ktoré viedli k úmrtiu. Jeden prípad bol u pacienta bez hepatálnych metastáz. Taktiež sa vyskytol prípad akútnej hepatitídy u pacienta bez hepatálnych metastáz.

Artériovtéromboembóli(epozri čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) u 1,6 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom sa zaznamenali prípady artériovej tromboembólie. Čas do nástupu bol 69,6 týždňa. V skupine liečenej everolimom bola artériová tromboembólia hlásená u 6,0 % pacientov (4,0 % mali stupeň ≥ 3). V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa zaznamenali artériové tromboembolické udalosti u 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom a 2,3 % pacientov v skupine
s placebom.

Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom bolo5 prípadov (0,4 %) artériovej tromboembólie
(3 prípady infarktu myokardu a 2 prípady cievnej mozgovej príhody), ktoré viedli k úmrtiu.

Krvácani(epozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa krvácanie zaznamenalo u 38,7 % pacientov liečených lenvatinibom
a everolimom (8,1 % mali stupeň 3 alebo vyšší). Reakcie, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 2,0 % boli: epistaxa (22,6 %), hematúria (4,8 %), hematóm (3,2 %), krvácanie z žalúdka (3,2 %). Medián času do prevého nástupu u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 10,2 týždňa (akýkoľvek
stupeň) a 7,6 týždňa (stupeň ≥ 3). Incidencia závažného krvácania bola 4,8 % (cerebrálne krvácanie, krvácanie z žalúdka a hemartróza). K prerušeniu liečby kvôli krvácavým príhodám došlo u 3,2 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. Jeden prípad fatálneho cerebrálneho krvácania bol
v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom a jeden prípad fatálneho intrakraniálneho krvácania bol v skupine liečenej lenvatinibom.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa krvácanie zaznamenalo u 34,9 % (1,9 % mali stupeň ≥ 3) pacientov liečených lenvatinibom oproti 18,3 % (3,1 % mali stupeň ≥ 3) pacientov v skupine s placebom. Reakcie, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 0,75 % viac ako pri placebe boli: epistaxa (11,9 %), hematúria (6,5 %), kontúziu (4,6 %), krvácanie z ďasien (2,3 %), hematochézia (2,3 %), krvácanie z konečníka (1,5 %), hematóm (1,1 %), krvácanie
z hemoroidov (1,1 %), krvácanie z hrtana (1,1 %), petéchie (1,1 %) a intrakraniálne krvácanie
z nádoru (0,8 %). V tejto štúdii bol 1 prípad fatálneho intrakraniálneho krvácania zo 16 pacientov, ktorí užívali lenvatinib a mali metastázy do CNS na začiatku liečby.

Medián času do prvého nástupu bol u pacientov liečených lenvatinibom 10,1 týždňa. Medzi pacientmi liečenými lenvatinibom a pacientmi na placebe sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii závažných reakcií (3,4 % vs. 3,8 %), reakcií vedúcich k predčasnému ukončeniu (1,1 % vs. 1,5 %) alebo reakcií, vedúcich k prerušeniu dávkovania (3,4 % vs. 3,8 %) alebo zníženiu dávky (0,4 % vs. 0).

Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom bolou 2 % pacientov hlásené krvácanie stupňa 3 alebo väčšie. U 3 prípadov (0,3 %) sa vyskytlo krvácanie stupňa 4 a u 5 pacientov (0,4 %) sa vyskytlo krvácanie stupňa 5, zahŕňajúce arteriálne krvácanie, hemoragickú mozgovú príhodu, krvácanie intrakraniálneho nádoru, hemoptýzu a krvácanie z nádoru.

Hypokalcémia(pozri čas4ť.4Pred ĺženiQeTintervalu)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa hypokalcémia zaznamenala u 8,1 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom (3,2 % mali stupeň ≥ 3) a u 4,0 % pacientov v skupine liečenej everolimom (nikto nemal stupeň ≥ 3). Medián času do nástupu hypokalcémie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 28,3 týždňa(akýkoľvek stupeň)a 45,9 týždňa (stupeň ≥ 3) v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. Vyskytla sa jedna reakcia súvisiaca s liečbou 4. stupňa. Žiaden
prípad hypokalcémie nevyžadoval prerušenie alebo zníženie dávky, u žiadneho pacienta nedošlo kvôli
hypokalcémii k trvalému prerušeniu liečby.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa zaznamenala hypokalcémia u 12,6 % pacientov liečených lenvatinibom vs. u žiadneho pacienta v skupine s placebom. Medián
času do nástupu bol u pacientov liečených lenvatinibom 11,1 týždňa. Reakcie stupňa závažnosti 3 alebo 4 sa vyskytli u 5,0 % pacientov liečených lenvatinibom vs. 0 pacientov s placebom. Väčšina reakcií odoznela po podpornej liečbe bez prerušenia dávkovania alebo zníženia dávky, čo sa vyskytlo u 1,5 % a 1,1 % pacientov, v tomto poradí; u 1 pacienta s hypokalcémiou stupňa 4 sa liečba natrvalo ukončila.

Gastrointestinálnpaerforáciatvorbafistú(lpozri čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa u 1,6 % pacientov v skupine pacientov liečených lenvatinibom a everolimom zaznamenali prípady perforujúcej apendicitídy (stupňa 3); žiaden prípad sa nezaznamenal v skupine liečenej lenvatinibom alebo everolimom.

V DTC štúdii sa zaznamenali prípady gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly u 1,9 % pacientov liečených lenvatinibom a u 0,8 % pacientov v skupine s placebom.

Non-gastrointestinálnfeistul(ypozri čas4ť.4)
Používanie lenvatinibu bolo asociované s prípadmi fistúl vrátane reakcií končiacich smrťou. Prípady fistúl, ktoré postihujú oblasti tela iné ako žalúdok a črevá sa pozorovali pri rôznych indikáciách. Reakcie boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby, v rozmedzí od dvoch týždňov do viac ako
1 roka od začiatku užívania lenvatinibu, s mediánom latencie okolo 3 mesiacov.

PredĺženiQeTintervalu(pozri čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa vzostup QTc intervalu o viac ako 60 ms zaznamenal
u 11 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. Incidencia QTc intervalu viac
ako 500 ms bola 6 % v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. V skupine liečenej everolimom sa nezaznamenali žiadne prípady predĺženia QTc intervalu na viac ako 500 ms alebo vzostup o viac ako 60 ms.
V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) sa predĺženie QT/QTc intervalu zaznamenalo u 8,8 % pacientov liečených lenvatinibom a 1,5 % pacientov v skupine
s placebom. Výskyt predĺženia QT intervalu viac ako 500 ms bol 2 % v skupine liečenej lenvatinibom v porovnaní so žiadnym hlásením v skupine s placebom.

Zvýšeniheladintyyreotropnéhohormónkuvrv(ipozri čas4ť.4Poruchasupresiteyreotropného
hormónu(thyroidstimulatinghormone ‒TSHd/)ysfunkciaštítnežj ľazy()pozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa hypotyroidizmus zaznamenal u 24 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom a u 2 % pacientov v skupine liečenej everolimom. Všetky prípady hypotyroidizmu v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom boli stupeň 1 alebo 2.U pacientov
s normálnou hodnotou TSH pri vstupe do štúdie sa pozorovalo zvýšenie hodnoty TSH v priebehu štúdie u 60,5 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom v porovnaní so žiadnym pacientom v skupine pacientov liečených everolimom.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) malo 88 % všetkých pacientov hladiny TSH pri vstupe do štúdie menej alebo rovné 0,5 mU/l. U pacientov s normálnym TSH pri vstupe do štúdie sa vzostup hladiny TSH nad 0,5 mU/l v priebehu štúdie pozoroval u 57 % pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so 14 % pacientov v skupine s placebom.

Hnačka(pozri  čas4ť.4)
V štúdii RCC (pozri časť 5.1) sa hnačka zaznamenala u 80,6 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom (21,0 % mali stupeň ≥ 3) a u 34,0 % pacientov v skupine liečenej everolimom (2,0 % mali stupeň ≥ 3). Medián času do nástupu bol 4,1 týždňa (akýkoľvek stupeň)
a 8,1 týždňa (stupeň ≥ 3) v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. Hnačka bola najčastejšia príčina prerušenia dávkovania/zníženia dávky a vracala sa napriek zníženiu dávky. V dôsledku hnačky
sa liečba ukončila u jedného pacienta.

V štúdii DTC (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Lenvima) bola hlásená hnačka u 67,4 %
pacientov v skupine liečenej lenvatinibom (9,2 % stupňa ≥ 3) a u 16,8 % pacientov v skupine s placebom (žiadna nebola stupňa ≥ 3).

Pediatrickápopulácia
Pre informácie o užívaní v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Staršpíacienti
U pacientov s RCC vo veku ≥75 rokov sú zatiaľ dostupné iba obmedzené údaje. Avšak s DTC mali pacienti vo veku ≥75 rokov väčšiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie stupňa 3 alebo 4, proteinúrie, zníženej chute do jedla a dehydratácie.

Pohlavie
Medzi pacientmi s DTC mali ženy vyšší výskyt hypertenzie (vrátane hypertenzie stupňa 3 alebo 4), proteinúrie a PPE, zatiaľ čo u mužov sa častejšie vyskytla znížená ejekčná frakcia, perforácia gastrointestinálneho traktu a tvorba fistúl.

Etnickpýôvod
U ázijských pacientov s RCC sú len obmedzené údaje. Avšak s DTC bol oproti pacientom kaukazského pôvodu u ázijských pacientov vyšší výskyt periférneho edému, hypertenzie, únavy, PPE, proteinúrie, trombocytopénie a zvýšenia tyreotropného hormónu.

Hypertenziaprvistupdešotúdie
Pacienti s DTC a hypertenziou pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie, proteinúrie, hnačky a dehydratácie stupňa 3 alebo 4 a tiež mali závažnejšie prípady dehydratácie, hypotenzie, pľúcnej embolizácie, malígneho pleurálneho výpotku, atriálnej fibrilácie a GI príznakov (bolesť brucha, hnačka, vracanie). U pacientov s RCC pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt dehydratácie stupňa 3 alebo 4, únavy a hypertenzie.

Diabetepsrvistupdeoštúdie
Pacienti s RCC a diabetom pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie stupňa 3 alebo 4, hypertriglyceridémie a akútneho zlyhania obličiek.

Poruchafunkcipee čene
U pacientov s RCC a poruchou funkcie pečene sú len obmedzené údaje. Hoci s DTC mali pacienti s poruchou funkcie pečene pri vstupe do štúdie vyšší výskyt hypertenzie a PPE a vyšší výskyt hypertenzie, asténie, únavy a hypokalcémie stupňa 3 alebo 4, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

Poruchafunkcioebli čiek
Pacienti s DTC a poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie proteinúrie, únavy, stomatitídy, periférneho edému, trombocytopénie, dehydratácie, predĺženého intervalu QT na EKG, hypotyreózy, hyponatrémie, zvýšenej hodnoty tyreotropného hormónu v krvi a pneumónie stupňa 3 alebo 4, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Títo pacienti mali tiež vyšší výskyt renálnych nežiaducich reakcií a sklon k vyššiemu výskytu hepatálnych nežiaducich reakcií. Pacienti s RCC pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt únavy stupňa 3.

Pacientseilesnouhmotnos ťou<60kg
U pacientov s RCC a telesnou hmotnosťou < 60 kg sú len obmedzené údaje. Hoci, pacienti s DTC a nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) mali vyšší výskyt PPE, proteinúrie, hypokalcémie
a hyponatrémie stupňa 3 alebo 4 a mali tendenciu k zvýšenému výskytu zníženej chute do jedla stupňa
3 alebo 4.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššie dávky lenvatinibu, ktoré sa klinicky testovali, boli 32 mg a 40 mg denne.
V skúšaniach sa vyskytli aj prípady náhodných medikačných chýb, čo viedlo k jednotlivým dávkam
40 až 48 mg. Najčastejšie pozorované nežiaduce liekové reakcie pri týchto dávkach boli hypertenzia, nauzea, hnačka, únava, stomatitída, proteinúria, bolesť hlavy a zhoršenie PPE. Tiež boli hlásené prípady predávkovania lenvatinibom zahŕňajúce jednotlivé podania dávky 6-10 násobne vyššej ako je odporučená denná dávka. V týchto prípadoch sa vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré sú konzistentné so známym bezpečnostným profilom lenvatinibu (napr. renálne alebo kardiálne zlyhanie) alebo neboli prítomné žiadne nežiaduce reakcie.

Pri predávkovaní lenvatinibom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má lenvatinib vysadiť a má sa poskytnúť potrebná podporná starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE29

Mechanizmusúčinku
Lenvatinib je inhibítor receptora tyrozínkinázy, ktorý selektívne inhibuje aktivity kinázy receptorov cievneho endoteliálneho rastového faktoru (VGEF) VGEF1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (FLT4), spolu s ďalšími RTK súvisiacich s proangiogénnymi a onkogénnymi dráhami, vrátane receptorov rastového faktora fibroblastov (FGF) FGFR1, 2, 3 a 4, receptorov rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGF) PDGFRα, KIT a RET. Kombinácia lenvatinibu a everolimu preukázala zvýšenú antiangiogénnu a protinádorovú aktivitu, čo sa prejavilo väčším znížením proliferácie buniek endotelu, formácie kanálov a signalizácie VEGF invitro a objemu nádoru
ľudského karcinómu z renálnych buniek na xenograftových modeloch na myšiach ako u každého lieku samostatne.

Hoci sa nerealizovali štúdie priamo s lenvatinibom, predpokladá sa, že mechanizmus účinku (mechanismoafction ‒ MOA) pre hypertenzie je sprostredkovaný inhibíciou VEGFR2 vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách. Podobne, hoci neprebehla priama štúdia, sa predpokladá, že MOA pre proteinúriu je sprostredkovaný down reguláciou VEGFR1 a VEGFR2
v podocytoch glomerulov.

Mechanizmus účinku pre hypotyreózu nie je úplne objasnený.

Mechanizmus účinku pre zhoršenie hypercholesterolémie pri kombinovanej liečbe nebol priamo študovaný a nie je úplne objasnený.

Napriek tomu, že mechanizmus účinku zhoršenia hnačky pri kombinovanej liečbe nebol priamo študovaný, predpokladá sa, že je zapríčinený poruchou intestinálnych funkcií súvisiacou
s mechanizmom účinku jednotlivých látok- inhibíciou VEGF/VEGFR a c-KIT lenvatinibom spolu s inhibíciou mTOR/NHE3 everolimom.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Bola uskutočnená multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia na stanovenie bezpečnosti a účinnosti lenvatinibu podávaného samostatne alebo v kombinácii s everolimom u osôb
s neresekovateľným pokročilým alebo metastatickým RCC. Štúdia sa skladá z fázy 1b hľadanie dávky a fázy 2. Fáza 1b zahŕňala 11 pacientov, ktorí dostávali kombináciu 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu. Fáza 2 zahŕňala celkom 153 pacientov s neresekovateľným pokročilým alebo metastatickým RCC po jednej predchádzajúcej liečbe cielenej na VEGF. Celkom 62 pacientov užívalo kombináciu lenvatinibu a everolimu v odporúčanej dávke. Bolo vyžadované, okrem iného, aby
pacienti mali histologicky potvrdený prevládajúci svetlobunkový RCC, rádiologický dôkaz progresie s použitím kritérií na hodnotenie odpovede u solídnych tumorov (ResponsEe valuatioCn riteriain
SolidTumours ‒ RECIST 1.1), jednu predchádzajúcu liečbu cielenú na VEGF a performance status
(PS) podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 alebo 1.

Pacienti boli náhodne rozdelení do jednej z 3 skupín: 18 mg lenvatinibu plus 5 mg everolimu, 24 mg lenvatinibu alebo 10 mg everolimu v pomere 1:1:1. Pacienti boli rozdelení podľa hladiny hemoglobínu (≤13 g/dl vs. >13 g/dL pre mužov a ≤11,5 g/dl vs >11,5 g/dl pre ženy) a upraveného sérového vápnika (≥ 10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Medián priemernej dennej dávky v skupine s kombináciou na osobu bol'
13,5 mg lenvatinibu (75,0 % určenej dennej dávky 18 mg) a 4,7 mg everolimu (93,6 % určenej dávky
5 mg). Konečná hladina dávky v skupine kombinovanej liečby bola 18 mg u 29 % pacientov, 14 mg u 31 % pacientov, 10 mg u 23 % pacientov, 8 mg u 16 % pacientov a 4 mg u 2 % pacientov.

Zo 153 náhodne rozdelených pacientov bolo 73 % mužov, medián veku bol 61 rokov, 37 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 7 % vo veku 75 rokov alebo starších a 97 % bolo kaukazskej rasy. Metastázy boli prítomné u 95 % pacientov a neresekovateľná pokročilá choroba bola prítomná
u 5 %. Všetci pacienti mali pri vstupe do štúdie ECOG PS 0 (55 %) alebo 1 (45 %) s podobnou distribúciou vo všetkých 3 liečebných skupinách. Vysoké riziko podľa kritérií Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) bolo pozorované u 39 % pacientov v skupine s lenvatinibom a everolimom, u 44 % v skupine s lenvatinibom a u 38 % v skupine s everolimom. Vysoké riziko
podľa kritérií Internationaml RCCDatabasCe onsortium (IMDC) bolo pozorované u 20 % pacientov v liečebnej skupine s lenvatinibom a everolimom, 23 % v skupine s lenvatinibom a 24 % v skupine
s everolimom. Medián doby od diagnózy do prvej dávky bol 32 mesiacov v skupine s lenvatinibom
a everolimom, 33 mesiacov v skupine s lenvatinibom a 26 mesiacov v skupine s everolimom. Všetci pacienti už boli predtým liečení inhibítorom VEGF: 65 % sunitinibom, 23 % pazopanibom, 4 % tivozanibom, 3 % bevacizumabom a 2 % sorafenibom alebo axitinibom.

Primárny ukazovateľ účinnosti bolo, na základe odpovedi tumoru hodnotenej riešitelom, prežitie bez progresie (progressionfreseurvival ‒ PFS) v skupine lenvatinibu a everolimu verzus v skupine everolimu a v skupine lenvatinibu verzus everolimu. Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňajú celkové prežívanie (overalslurvival ‒OS) a riešiteľom hodnotenú objektívnu mieru odpovede (objective responsreate ‒ ORR).Hodnotenie nádoru bolo založené na kritériách RECIST 1.1

Skupina s lenvatinibom a everolimom preukázala štatisticky a klinicky významné zlepšenie v PFS v porovnaní so skupinou s everolimom (pozri tabuľku 5 a schéma 1). Na základe výsledkov prieskumnej post-hoc analýzy v podskupinách s obmedzeným počtom pacientov bol pozorovaný pozitívny efekt na PFS bez ohľadu na to, ktorý inhibítor VEGF bol prvotne použitý: sunitinib (pomer rizík (hazarrdatio  ‒ HR = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674])) alebo ostatné liečiva (HR = 0,350 [95% CI:
0,148; 0,828]). Skupina s lenvatinibom tiež ukázala zlepšenie v PFS v porovnaní so skupinou
s everolimom. Celkové prežitie bolo dlhšie v skupine s lenvatinibom a everolimom (pozri tabuľku 5
a schéma 2). Štúdia nebola zameraná na analýzu OS.

Liečebný účinok kombinácie na PFS a ORR podporil aj retrospektívny nezávislý zaslepený post-hoc prehľad snímok.Vs  kupine s lenvatinibom a everolimom sa preukázalo štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie PFS v porovnaní so skupinou s everolimom. Výsledky pri ORR boli konzistentné
s hodnoteniami riešiteľov, 35,3 % vs  kupine s lenvatinibom a everolimom, s jednou kompletnou odpoveďou a 17 čiastočnými odpoveďami; žiaden pacient nemal objektívnu odpoveď v skupine s everolimom (P < 0,0001) v prospech skupiny s lenvatinibom a everolimom.

lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N=51) lenvatinib 24 mg (N=52) everolimus 10 mg (N=50) Prežívanie bez progresie (PFS)a podľa hodnotenia riešiteľa Medián PFS v mesiacoch (95% CI) 14,6 (5,9; 20,1) 7,4 (5,6; 10,2) 5,5 (3,5; 7,1) Pomer rizík (95% CI)b lenvatinib + everolimus vs everolimus 0,40 (0,24; 0,67) - - P-hodnota lenvatinib + everolimus vs everolimus 0,0005 - - Prežívanie bez progresie (PFS)a podľa post-hoc retrospektívneho nezávislého prehľadu Medián PFS v mesiacoch (95% CI) 12,8 (7,4; 17,5) 9,0 (5,6; 10,2) 5,6 (3,6; 9,3) Pomer rizík (95% CI)b lenvatinib + everolimus vs everolimus 0,45 (0,26; 0,79) - - P-hodnota lenvatinib + everolimus vs everolimus 0,003 - -

Tabuľka 5  Výsledky účinnosti u karcinómu z renálnych buniek

	lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N =5 1)	lenvatinib 24 mg (N =5 2)	everolimus 10 mg (N =5 0)
Celkové prežívanie (OS) c
Počet prípadov úmrtí n (%)	32 (63)	34 (65)	37 (74)
Medián OS v mesiacoch (95% CI)	25,5 (16,4; 32,1)	19,1 (13,6; 26,2)	15,4 (11,8; 20,6)
Pomer rizík (95% CI)b lenvatinib + everolimus vs everolimus	0,59 (0,36; 0,97)	-	-
Mieraobjektívnych odpovedí n (%) podľa hodnotenia riešiteľa
Kompletné odpovede	1 (2)	0	0
Čiastočné odpovede	21 (41)	14 (27)	3 (6)
Miera objektívnych odpovedí	22 (43)	14 (27)	3 (6)
Stabilné ochorenie	21 (41)	27 (52)	31 (62)
Medián doby trvania odpovede, v mesiacoch, (95% CI)	13,0 (3,7; NE)	7,5 (3,8; NE)	8,5 (7,5; 9,4)

Hodnotenie nádoru bolo založené na kritériách RECIST 1.1. Dátum uzávierky údajov = 13. jún 2014
Percentá sú založené na celkovom počte osôb v úplnom analyzovanom súbore v relevantnej liečenej skupine. CI = interval spoľahlivosti; NE = neodhadnuteľné.
aOdhad bodov je založený na metóde Kaplan-Meier a 95% CI vychádza z Greenwoodovej formule za použitia log-log transformácie.
bStratifikovaný pomer rizík ja založený na stratifikovanom Coxovho modelu vrátane liečby ako kovariantného faktora a hemoglobínu a korigoavenej hladiny sérového kalcia ako strata. Na korekciu súvisiacich udalostí bola
použitá Efronova metóda.
c Dátum uzávierky údajov: 31. júl 2015

Schéma 1 Kaplan-Meierov diagram prežitia bez progresie
(hodnotené riešiteľom)
Medián (mesiace) (95% CI)
Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg)  14,6 (5,9; 20,1) Lenvatinib (24 mg) 7,4 (5,6; 10,2) Everolimus (10 mg) 5,5 (3,5; 7,1)









Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) vs Everolimus (10 mg):
HR (95% CI): 0,40 (0,24; 0,67) Log-rank test: P = 0,0005



Čas (mesiace)

Počet rizikových pacientov:

41 27 23 16 10 5 1 0 41 29 20 11 6 4 1 0 29 15 11 7 3 1 0

L(18 mg) + E(5 mg) 51
L(24 mg) 52

Počet rizikových pacientov:

E(10 mg) 50
L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24 mg; E(10 mg) = Everolimus 10 mg
Dátum uzávierky údajov: 13. jún 2014

Schéma 2 Kaplan-Meierov diagram celkového prežitia

Me dián (mesiace) (95% CI)
Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) 25,5 (16,4; 32,1) Lenvatinib (24 mg) 19,1 (13,6; 26,2) Everolimus (10 mg) 15,4 (11,8; 20,6)










Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) vs. Everolimus (10 mg):
HR (95% CI): 0,59 (0,36; 0,97)

Počet rizikových pacientov:

48 46 44 37 35 32 30 26 17 11 7 2 0 0 50 45 42 37 31 28 23 19 12 7 3 2 1 0 46 42 38 30 27 20 17 13 10 9 5 1 0 0

L(18 mg) + E(5 mg) 51
L(24 mg) 52
E(10 mg) 50

Čas (mesiace)

L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24 mg; E(10 mg) = Everolimus 10 mg
Dátum uzávierky údajov: 31. júl 2015


Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenvatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie liečených pre karcinóm z renálnych buniek (RCC).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre lenvatinibu sa skúmali u zdravých dospelých, dospelých s poruchou funkcie pečene, poruchou funckie obličiek a solidnými nádormi.

Absorpcia
Lenvatinib sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní s typicky pozorovaným tmax od 1 do 4 hodín
po podaní dávky. Jedlo neovplyvňovalo rozsah absorpcie, ale spomaľovalo rýchlosť absorpcie. Keď sa podal s jedlom zdravým osobám, maximálna plazmatická koncentrácia sa oneskorila o 2 hodiny.
Absolútna biologická dostupnosť sa u ľudí nehodnotila, ale údaje zo štúdie hmotnostnej bilancie naznačujú, že je to rádovo 85 %.

Distribúcia
Väzba lenvatinibu na plazmatické bielkoviniynvitro je vysoká a pohybovala sa v rozmedzí od 98 %
do 99 % (0,3 - 30 μg/ml, mesylát). Viazal sa hlavne na albumín a v malej miere na kyslý α1-glykoproteín a γ-globulin.

V invitro sledovaní sa pohyboval pomer koncentrácie v krvi a v plazme od 0,589 do 0,608 (0,1 - 10 μg/ml, mesylát).

Invitro štúdie ukázali, že lenvatinib je substrát pre P-gp a BCRP. Lenvatinib vykazuje minimálnu alebo žiadnu inhibičnú aktivitu proti P-gp mediovaným a BCRP mediovaným transporným aktivitám. Podobne sa nepozorovala žiadna indukcia P-gp mRNA expresie. Lenvatinib nie je substrát pre OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 alebo BSEP. Lenvatinib neinhiboval aktivitu aldehyd oxidázy v ľudských pečeňových cytosoloch.

Medián zdanlivého distribučného objemu (Vz/F) po prvej dávke sa u pacientov pohyboval od 50,5 l do
92 l a spravidla bol stály v skupinách s dávkou od 3,2 mg do 32 mg. Analógový medián zdanlivého distribučného objemu v ustálenom stave (Vz/Fss) bol tiež spravidla stály a pohyboval sa od 43,2 l do 121 l.

Biotransformácia
Vinvitro sledovaní sa cytochróm P450 3A4 ukazoval ako prevládajúca (> 80 %) izoforma, ktorá je zapojená do P450-mediovaného metabolizmu lenvatinibu. Ale invivo údaje naznačujú, že významný podiel metabolizmu lenvatinibu prebieha aj mimo P450–mediovanej cesty.
V dôsledku tohto mali induktory a inhibítory CYP 3A4 minimálny efekt na expozíciu lenvatinibu
(pozri časť 4.5).

V ľudských hepatálnych mikrozómoch sa ako hlavný metabolit identifikovala demetylovaná forma lenvatinibu (M2). M2’ a M3’, ako hlavné metabolity prítomné v stolici, boli tvorené aldehydoxidázou z M2, resp. z lenvatinibu.

Vo vzorkách plazmy, ktoré sa zbierali počas 24 hodín po podaní, tvoril lenvatinib 97 % rádioaktivity v plazmatických rádiochromatografoch, zatiaľ čo metabolit M2 tvoril zvyšných 2,5 %. Na základe AUC(0 – inf) sa lenvatinib podieľal na rádioaktivite v plazme a v krvi 60 %, resp. 64 %.

Údaje z humánnej štúdiehmotnostnej bilancie vylučovaní naznačujú, že lenvatinib sa u ľudí značne metabolizuje. Hlavná metabolická dráha je oxidácia aldehydoxidázou, demetylácia cez CYP 3A4, konjugácia glutatiónom s elimináciou O-arylovej skupiny (časť chlórfenylu) a kombináciou týchto metabolických dráh s ďalšou biotransformáciou (napr.glukuronidácia, hydrolýza glutationóvej časti, degradácia cysteínovej časti a preusporiadanie cysteínglycínových a cysteínových konjugátov vnútri molekuly s následnou dimerizáciou). Tieto invivo metabolické cesty sú v súlade s údajmi získanými v invitro štúdiách s humánnymi biomateriálmi.

Transportniénvitroštúdie
Pozri časť Distribúcia.

Eliminácia
Koncentrácia v plazme klesá bi-exponenciálne po Cmax. Priemerný terminálny exponenciálny polčas lenvatinibu je približne 28 hodín.

Po podaní rádioaktívne značeného lenvatinibu 6 pacientom so solídnymi nádormi, približne dve tretiny zo značenej látky boli eliminované v stolici a jedna štvrtina v moči. M3 metabolit bol prevládajúcim analytom v exkrétoch (~ 17 % dávky), nasledovaný M2’(~ 11 % dávky) a M2 (~ 4,4 % dávky).

Linearita/nelinearita
Proporcionalitadávkaaykumulácia
U pacientov so solídnymi nádormi, ktorým boli podávané jednorazové alebo opakované dávky lenvatinibu raz denne, sa expozícia lenvatinibu (Cmax a AUC) zvýšovala priamo úmerne k podanej dávke v rozsahu 3,2 až 32 mg, podávanom jedenkrát denne.

Lenvatinib vykazuje minimimálnu akumuláciu v rovnovážnom stave. Mimo tento rozsah bol medián indexu kumulácie (Rac) v rozmedzí od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Osobitné skupiny

Poruchafunkcipee čene
Farmakokinetika lenvatinibu po podaní jednotlivej dávky 10 mg sa hodnotila u 6 jedincov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A a Child-Pugh B, v tomto poradí). Dávka 5 mg sa hodnotila u 6 jedincov so závažnou poruchu funkcie pečene (Child-Pugh C). Osem zdravých, demograficky porovnateľných jedincov, ktorí boli priradení ako kontrola, dostávalo dávku
10 mg. Medián polčasu bol porovnateľný u jedincov s miernou, stredne závažnou aj závažnou poruchou funkcie pečene ako aj u jedincov s normálnou funkciou pečene. Pohyboval sa v rozmedzí
26 až 31 hodín. Percento dávky lenvatinibu vylúčenej do moču bolo nízke vo všetkých kohortách
(<2,16 % vo všetkých liečebných kohortách).

Expozícia lenvatinibu na základe údajov dávkovo-upravených AUC0-t, a AUC0-inf, bola 119 %, 107 %
a 180 % normálu u jedincov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene,
v tomto poradí. Bolo stanovené, že u pacientov s poruchou funkcie pečene bola väzba na plazmatické proteíny podobná ako u zdravých jedincov a nebola pozorovaná žiadna závislosť na koncentrácii. Pozri časť 4.2 pre odporúčané dávkovanie.

Poruchafunkcioebli čiek
Farmakokinetika lenvatinibu po podaní jednotlivej dávky 24 mg sa hodnotila u 6 jedincov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s 8 zdravými, demograficky porovnateľnými jedincami. Štúdia sa nerealizovala u osôb s terminálnym zlyhaním obličiek.

Expozícia lenvatinibu na základe údajov AUC0-inf u jedincov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek bola 101 %, 90 % a 122 % normálu,v tomto poradí. Bolo stanovené, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek bola väzba na plazmatické proteíny podobná ako u zdravých jedincov a nebola pozorovaná žiadna závislosť na koncentrácii. Pozri časť 4.2
o odporúčanom dávkovaní.

Vekp,ohlavieh,motnos ťr,asa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s dávkou 24 mg lenvatinibu jedenkrát denne nemali vek, pohlavie, hmotnosť a rasa (Japonci vs. ostatní, kaukazská rasa vs. ostatní) žiaden významný vplyv na klírens. (pozri časť 4.2)

Pediatrickápopulácia
U pediatrických pacientov sa klinické štúdie nerealizovali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou (až 39 týždňov) spôsoboval lenvatinib toxické zmeny v rôznych orgánoch a tkanivách, ktoré súviseli s očakávanými farmakologickými účinkmi lenvatinibu. Tieto zahŕňali glomerulopatiu, testikulárnu hypocelularitu, folikulárnu atréziu ovárií, zmeny v gastrointestinálnom trakte, kostné zmeny, zmeny v nadobličkách (potkany a psy) a artériálne lézie (fibrinoidná nekróza artérií, degenerácie médie alebo krvácanie) u potkanov, psov a makakov (Macacafascicularis  ). U potkanov, psov a opíc sa tiež pozorovali zvýšené hodnoty transamináz
s príznakmi hepatotoxicity. U všetkých testovaných zvieracích druhov sa na konci 4 týždňového zotavovacieho obdobia pozorovala reverzibilita toxikológických zmien.

Genotoxicita
Lenvatinib nebol genotoxický.
Štúdie karcinogenicity s lenvatinibom sa nerealizovali. Reprodukčnáavývojovátoxicita
U lenvatinibu sa nerealizovali žiadne špeciálne štúdie na zhodnotenie vplyvu na fertilitu u zvierat. Napriek tomu sa u zvierat pozorovali testikulárne (hypocelularita semenotvorného epitelu) a ovariálne (folikulárna atrézia) zmeny počas toxikologických štúdií s opakovanou dávkou u zvierat, pri expozíciách 11 až 15 násobku (u potkanov) alebo 0,6 až 7 násobku (u opíc) očakávanej klinickej expozície (na základe AUC) pri maximálnej tolerovanej dávke u ľudí. Tieto nálezy boli reverzibilné
na konci 4 týždňového zotavovacieho obdobia.

Podanie lenvatinibu počas organogenézy spôsobilo úmrtia embrií a teratogenicitu u potkanov (vonkajšie a kostrové anomálie plodu) pri nižšej ako klinickej expozícii (na základe AUC), pri maximálnej tolerovanej dávke u ľudí a u králikov (vonkajšie, viscerálne a kostrové anomálie plodu)na základe plochy povrchu tela; mg/m2 v maximálnej tolerovanej dávke u ľudí. Tieto nálezy
poukazujú na to, že lenvatinib má teratogénny potenciál, pravdepodobne vzhľadom k farmakologickej aktivite ako anti-angiogénny činiteľ.

Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov.

Juvenilnétoxikologickéštúdienazvieratách
Mortalita bola toxicitou limitujúcou dávku u mladých potkanov, u ktorých sa začalo podávanie dávky na postnatálny deň (PND) 7 alebo PND21. Pozorovala sa pri expozíciách, ktoré boli 125-krát alebo
12-krát nižšie, v tomto poradí, v porovaní s expozíciami, pri ktorých bola pozorovaná mortalita
u dospelých potkanov.To naznačuje, že čím je nižší vek, tým je vyššia citlivosť na toxicitu. Z toho dôvodu sa mortalita prisudzuje komplikáciám súvisiacim s primárnymi duodenálnymi léziami
a pôsobeniu možnej prídavnej toxicity na nezrelé cieľové orgány.

Toxicita lenvatinibu bola významnejšia u mladších potkanov (začiatok dávkovania na PND7), ako u potkanov, u ktorých sa dávkovanie začalo na PND21a mortalita a niektoré toxické účinky sa pozorovali skôr u juvenilných potkanov pri 10 mg/kg v porovnaní s dospelými potkanmi s tou istou dávkou. U juvenilných potkanov sa taktiež pozorovalo spomalenie rastu, sekundárne oneskorenie fyzického vývoja a lézie zodpovedajúce farmakologickému pôsobeniu (rezáky, femur [epifýzová rastová platnička], obličky, nadobličky a duodenum).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly Uhličitan vápenatý Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza
Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
Mastenec

Puzdrokapsuly
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

Potlačováfarba
Šelak
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
Propylén glykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyamidové/hliníkové/PVC/hliníkové blistre osabujúce 10 kapsúl. Každá škatuľa obsahuje 30, 60
alebo 90 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Opatrovatelia by nemali kapsuly otvárať, aby nedošlo k opakovanej expozícii obsahu kapsúl. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai GmbH Lyoner Straße 36
60528 Frankfurt am Main
Nemecko
E-mail: medinfo_de@eisai.net



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Kisplyx4mgtvrdékapsuly
EU/1/16/1128/001
EU/1/16/1128/003
EU/1/16/1128/004

Kisplyx10mgtvrdékapsuly
EU/1/16/1128/002
EU/1/16/1128/005
EU/1/16/1128/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. augusta 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

18. september 2019