ia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPo predávkovaniach Kepprou sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia,
depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovaniaPo akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových
vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej
u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Pediatrická populácia
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila
v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo
dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s
dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč
vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 – 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od
12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia
epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú
vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
I
n vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Keppry podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických
koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens
bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u
myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela).
H
odnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Keppra pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa
podľa informácie o lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Sodná soľ kroskarmelózy
Makrogol 6000
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Obaľovacia vrstva Opadry 85F20694: Polyvinylalkohol čiastočne hydrolyzovaný Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastenec
Indigokarmínový hliníkový lak (E 132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 20, 30, 50, 60, 100 filmom obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Al/PVC blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky v kartónových škatuľkách
obsahujúcich 100 x 1 filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brusel
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/00/146/001
EU/1/00/146/002
EU/1/00/146/003
EU/1/00/146/004
EU/1/00/146/005
EU/1/00/146/029
EU/1/00/146/034
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 29. september 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. september 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Keppra 500 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Žlté, podlhovasté s deliacou ryhou a s vylisovaným označením „ucb“ a „500“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Keppra je indikovaná ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Keppra je indikovaná ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
O
sobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri „Porucha
funkcie obličiek“ nižšie).
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití
tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min.
U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²)= ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
| Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu ochorenia
obličiek (1)
| > 80
50 - 79
30 - 49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
|
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
| Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou
do 50 kg
| Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
| Mierna
| 50 - 79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
| Stredne závažná
| 30 - 49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
| Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
| Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
|
|
(1) Keppra perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú
schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Pediatrická populáciaLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Keppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť Keppra perorálny roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Keppry u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgKeppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do
6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu Kepprou 100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovPre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podávaniaFilmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Keppra vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Keppry pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc.
Pediatrická populácia
Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok.
Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že Keppra nemala vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku Keppry.
Rovnako ako u dospelých ani u detských a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň
levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu
však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by
tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie
je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Laxatíva
Zaznamenali sa izolované prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického
laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Keppra sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu, pokiaľ to nie klinicky nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných
klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených
levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
T
OS MedDRA
|
Kategória frekvencie
|
Veľmi
časté
|
Č
asté
|
M
enej
časté
|
Z
r
iedkavé
|
I
n
f
e
k
cie a nákazy
|
Nazofaryngitída
|
|
|
Infekcia
|
P
or
u
chy krvi
a lymfatického
s
ys
tému
|
|
|
Trombocytopénia,
leukopénia
|
Pancytopénia,
neutropénia, agranulocytóza
|
P
or
u
chy
i
mun
i
tného
s
ys
tému
|
|
|
|
Lieková reakcia
s eozinofíliou
a systémovými symptómami (DRESS)
|
P
or
u
chy
m
etabolizmu a
výživy
|
|
Anorexia
|
Zníženie hmotnosti,
zvýšenie hmotnosti
|
Hyponatriémia
|
P
s
y
c
h
ické poruchy
|
|
Depresia, hostilita/
agresivita, anxieta, insomnia, nervozita/podráždenosť
|
Pokus o samovraždu,
myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia
|
Dokonaná
samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
|
P
or
u
chy nervového
s
ys
tému
|
Somnolencia,
bolesť hlavy
|
Záchvat, porucha
rovnováhy, závrat, letargia, tremor
|
Amnézia, porucha
pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti
|
Choreoatetóza,
dyskinéza, hyperkinéza
|
P
or
u
chy oka
|
|
|
Diplopia, rozmazané
videnie
|
|
P
or
u
chy ucha a
labyrintu
|
|
Vertigo
|
|
|
P
or
u
chy dýchacej
s
ú
s
tavy, hrudníka a
mediastína
|
|
Kašeľ
|
|
|
P
or
u
chy
g
astrointestinálneho
traktu
|
|
Bolesť brucha, hnačka,
dyspepsia, vracanie, nauzea
|
|
Pankreatitída
|
P
or
u
chy
p
ečene
a
žlčových
ciest
|
|
|
Abnormálne testy
pečeňovej funkcie
|
Zlyhanie pečene,
hepatitída
|
P
or
u
chy kože a
pod
k
o
žného
tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Alopécia, ekzém,
pruritus
|
Toxická
epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný
erytém
|
P
or
u
chy kostrovej a
sv
alovej sústavy a
spojivového
tkaniva
|
|
|
Svalová slabosť,
myalgia
|
|
C
elkové poruchy a
r
eakcie v mieste
podania
|
|
Asténia/únava
|
|
|
Úrazy, otravy a
k
o
m
p
likácie
liečebného
po
s
tupu
|
|
|
Úraz
|
|
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu. V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.
Pediatrická populáciaU pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených
levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat
(60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti
levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré
boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie
(veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené
častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky Keppry u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že Keppra sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide
o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k
hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie
splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Kepprou zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali Keppru v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPo predávkovaniach Kepprou sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia,
depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na
špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u
dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Pediatrická populácia
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila
v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie. Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia
medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od
12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 %
zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 %
pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
B
i
otransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Keppry podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens
bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou
(1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u
myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu
malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre
gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej
na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa
maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Keppra pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa
podľa informácie o lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Sodná soľ kroskarmelózy
Makrogol 6000
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Obaľovacia vrstva Opadry 85F32004: Polyvinylalkohol čiastočne hydrolyzovaný Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastenec
Žltý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 filmom
obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Al/PVC blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky v kartónových škatuľkách
obsahujúcich 100 x 1 filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIUCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brusel
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/00/146/006
EU/1/00/146/007
EU/1/00/146/008
EU/1/00/146/009
EU/1/00/146/010
EU/1/00/146/011
EU/1/00/146/012
EU/1/00/146/013
EU/1/00/146/035
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 29. september 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. september 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Keppra 750 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiracetamu. Pomocná látka soznámymúčinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,19 mg oranžovej žlte FCF (E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Oranžové, podlhovasté s deliacou ryhou a s vylisovaným označením „ucb“ a „750“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Keppra je indikovaná ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Keppra je indikovaná ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
O
sobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri „Porucha
funkcie obličiek“ nižšie).
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
| Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu ochorenia
obličiek (1)
| > 80
50 - 79
30 - 49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
|
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
| Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou
do 50 kg
| Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
| Mierna
| 50 - 79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
| Stredne závažná
| 30 - 49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
| Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
| Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
|
|
(1) Keppra perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú
schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Pediatrická populáciaLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Keppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť Keppra perorálny roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Keppry u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgKeppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do
6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu Kepprou 100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovPre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podávaniaFilmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Keppra vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Keppry pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc.
Pediatrická populácia
Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat mladších ako 1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
Pomocné látky
Keppra 750 mg filmom obalené tablety obsahuje farbivo E110, ktoré môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že Keppra nemala vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku Keppry.
Rovnako ako u dospelých ani u detských a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň
levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu
však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a
účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie
je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Laxatíva
Zaznamenali sa izolované prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického
laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Keppra sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu, pokiaľ to nie klinicky nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných
klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených
levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom
nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
T
OS MedDRA
|
Kategória frekvencie
|
Veľmi
časté
|
Č
asté
|
M
enej
časté
|
Z
r
iedkavé
|
I
n
f
e
k
cie a nákazy
|
Nazofaryngitída
|
|
|
Infekcia
|
P
or
u
chy krvi
a lymfatického
s
ys
tému
|
|
|
Trombocytopénia,
leukopénia
|
Pancytopénia,
neutropénia, agranulocytóza
|
P
or
u
chy
i
mun
i
tného
s
ys
tému
|
|
|
|
Lieková reakcia
s eozinofíliou
a systémovými symptómami (DRESS)
|
P
or
u
chy
m
etabolizmu a
výživy
|
|
Anorexia
|
Zníženie hmotnosti,
zvýšenie hmotnosti
|
Hyponatriémia
|
P
s
y
c
h
ické poruchy
|
|
Depresia, hostilita/
agresivita, anxieta, insomnia, nervozita/podráždenosť
|
Pokus o samovraždu,
myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický
záchvat, citová
labilita/kolísanie nálady, agitácia
|
Dokonaná
samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
|
P
or
u
chy nervového
s
ys
tému
|
Somnolencia,
bolesť hlavy
|
Záchvat, porucha
rovnováhy, závrat, letargia, tremor
|
Amnézia, porucha
pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti
|
Choreoatetóza,
dyskinéza, hyperkinéza
|
P
or
u
chy oka
|
|
|
Diplopia, rozmazané
videnie
|
|
P
or
u
chy ucha a
labyrintu
|
|
Vertigo
|
|
|
P
or
u
chy dýchacej
s
ú
s
tavy, hrudníka a
mediastína
|
|
Kašeľ
|
|
|
P
or
u
chy
g
astrointestinálneho
traktu
|
|
Bolesť brucha, hnačka,
dyspepsia, vracanie, nauzea
|
|
Pankreatitída
|
P
or
u
chy
p
ečene
a
žlčových
ciest
|
|
|
Abnormálne testy
pečeňovej funkcie
|
Zlyhanie pečene,
hepatitída
|
P
or
u
chy kože a
pod
k
o
žného
tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Alopécia, ekzém,
pruritus
|
Toxická
epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém
|
P
or
u
chy kostrovej a
sv
alovej sústavy a
spojivového
tkaniva
|
|
|
Svalová slabosť,
myalgia
|
|
C
elkové poruchy a
r
eakcie v mieste
podania
|
|
Asténia/únava
|
|
|
Úrazy, otravy a
k
o
m
p
likácie
liečebného
po
s
tupu
|
|
|
Úraz
|
|
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.
Pediatrická populáciaU pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených
levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat
(60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich
pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené
častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky Keppry u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že Keppra sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide
o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k
hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie
splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Kepprou zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali Keppru v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPo predávkovaniach Kepprou sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia,
depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovaniaPo akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou
kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u
dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Pediatrická populácia
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila
v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od
12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
I
n vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Keppry podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických
koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou
(1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity,
karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym
významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako
je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v
plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
H
odnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Keppra pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa
podľa informácie o lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Sodná soľ kroskarmelózy
Makrogol 6000
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Obaľovacia vrstva Opadry 85F23452: Polyvinylalkohol čiastočne hydrolyzovaný Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastenec
Hlinitý lak oranžovej žltej (E110)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 20, 30, 50, 60, 80, 100 filmom
obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Al/PVC blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky v kartónových škatuľkách
obsahujúcich 100 x 1 filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brusel
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/00/146/014
EU/1/00/146/015
EU/1/00/146/016
EU/1/00/146/017
EU/1/00/146/018
EU/1/00/146/019
EU/1/00/146/028
EU/1/00/146/036
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 29. september 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. september 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Keppra 1000 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Biele, podlhovasté s deliacou ryhou a s vylisovaným označením „ucb“ a „1000“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Keppra je indikovaná ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Keppra je indikovaná ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
O
sobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri „Porucha
funkcie obličiek“ nižšie).
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
| Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu ochorenia
obličiek (1)
| > 80
50 - 79
30 - 49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
|
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
| Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou
do 50 kg
| Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
| Mierna
| 50 - 79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
| Stredne závažná
| 30 - 49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
| Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
| Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
|
|
(1) Keppra perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú
schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Pediatrická populáciaLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Keppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť Keppra perorálny roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Keppry u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgKeppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do
6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu Kepprou 100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovPre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podávaniaFilmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Keppra vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Keppry pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc.
Pediatrická populácia
Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že Keppra nemala vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Keppry.
Rovnako ako u dospelých ani u detských a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň
levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové
koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Laxatíva
Zaznamenali sa izolované prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického
laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Keppra sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu, pokiaľ to nie klinicky nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných
klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených
levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľky
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
T
OS MedDRA
|
Kategória frekvencie
|
Veľmi
časté
|
Č
asté
|
M
enej
časté
|
Z
r
iedkavé
|
I
n
f
e
k
cie a nákazy
|
Nazofaryngitída
|
|
|
Infekcia
|
P
or
u
chy krvi
a lymfatického
s
ys
tému
|
|
|
Trombocytopénia,
leukopénia
|
Pancytopénia,
neutropénia, agranulocytóza
|
P
or
u
chy
i
mun
i
tného
s
ys
tému
|
|
|
|
Lieková reakcia
s eozinofíliou
a systémovými symptómami (DRESS)
|
P
or
u
chy
m
etabolizmu a
výživy
|
|
Anorexia
|
Zníženie hmotnosti,
zvýšenie hmotnosti
|
Hyponatriémia
|
P
s
y
c
h
ické poruchy
|
|
Depresia, hostilita/
agresivita, anxieta, insomnia, nervozita/podráždenosť
|
Pokus o samovraždu,
myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia
|
Dokonaná
samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
|
P
or
u
chy nervového
s
ys
tému
|
Somnolencia,
bolesť hlavy
|
Záchvat, porucha
rovnováhy, závrat, letargia, tremor
|
Amnézia, porucha
pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti
|
Choreoatetóza,
dyskinéza, hyperkinéza
|
P
or
u
chy oka
|
|
|
Diplopia, rozmazané
videnie
|
|
P
or
u
chy ucha a
labyrintu
|
|
Vertigo
|
|
|
P
or
u
chy dýchacej
s
ú
s
tavy, hrudníka a
mediastína
|
|
Kašeľ
|
|
|
P
or
u
chy
g
astrointestinálneho
traktu
|
|
Bolesť brucha, hnačka,
dyspepsia, vracanie, nauzea
|
|
Pankreatitída
|
P
or
u
chy
p
ečene
a
žlčových
ciest
|
|
|
Abnormálne testy
pečeňovej funkcie
|
Zlyhanie pečene,
hepatitída
|
P
or
u
chy kože a
pod
k
o
žného
tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Alopécia, ekzém,
pruritus
|
Toxická
epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný
erytém
|
P
or
u
chy kostrovej a
sv
alovej sústavy a
spojivového
tkaniva
|
|
|
Svalová slabosť,
myalgia
|
|
C
elkové poruchy a
r
eakcie v mieste
podania
|
|
Asténia/únava
|
|
|
Úrazy, otravy a
k
o
m
p
likácie
liečebného
po
s
tupu
|
|
|
Úraz
|
|
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu. V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.
Pediatrická populáciaU pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených
levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat
(60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti
levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré
boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie
(veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené
častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky Keppry u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že Keppra sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide
o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k
hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie
splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Kepprou zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali Keppru v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPo predávkovaniach Kepprou sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia,
depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na
špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u
dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Pediatrická populácia
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila
v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom.
Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč
vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených
levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od
12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 %
zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 %
pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú
vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Keppry podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
D
eti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou
(1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym
významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa
maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Keppra pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa
podľa informácie o lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Sodná soľ kroskarmelózy
Makrogol 6000
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Obaľovacia vrstva Opadry 85F18422: Polyvinylalkohol čiastočne hydrolyzovaný Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 10, 20, 30, 50, 60, 100 filmom
obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Al/PVC blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky v kartónových škatuľkách
obsahujúcich 100 x 1 filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brusel
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/00/146/020
EU/1/00/146/021
EU/1/00/146/022
EU/1/00/146/023
EU/1/00/146/024
EU/1/00/146/025
EU/1/00/146/026
EU/1/00/146/037
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 29. september 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. september 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Keppra 100 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje 100 mg levetiracetamu. Pomocné látky soznámymúčinkom:
Každý ml obsahuje 2,7 mg metylparabénu (E218), 0,3 mg propylparabénu (E216) a 300 mg tekutého
maltitolu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok.
Číra tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Keppra je indikovaná ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Keppra je indikovaná ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát
denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
O
sobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri „Porucha
funkcie obličiek“ nižšie).
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73m2)
| Dávka a frekvencia
| Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu ochorenia
obličiek (1)
| > 80
50 - 79
30 - 49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
|
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých
dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
| Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou
do 50 kg
| Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
| Mierna
| 50 - 79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
| Stredne závažná
| 30 - 49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
| Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
| Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
|
|
(1) Keppra perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú
schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Pediatrická populáciaLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Keppra perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do
6 rokov. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou
hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie
dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť Keppra perorálny
roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Keppry u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgZačiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne.
Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.
Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu Kepprou 100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.'
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovÚvodná terapeutická dávka je 7 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 21 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
U dojčiat sa má liečba začať s perorálnym roztokom Keppra 100 mg/ml.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku
od 1 mesiaca do 6 mesiacov: Hmotnosť
| Úvodná dávka:
7 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
21 mg/kg dvakrát denne
|
4 kg
| 28 mg (0,3 ml) dvakrát denne
| 84 mg (0,85 ml) dvakrát denne
|
5 kg
| 35 mg (0,35 ml) dvakrát denne
| 105 mg (1,05 ml) dvakrát denne
|
7 kg
| 49 mg (0,5 ml) dvakrát denne
| 147 mg (1,5 ml) dvakrát denne
|
K dispozícii sú tri veľkosti balenia:
- Fľaša 300 ml s 10 ml perorálnou striekačkou (obsahujúcou až 1000 mg levetiracetamu) so stupnicou po 0,25 ml (zodpovedá 25 mg).
Táto veľkosť balenia sa má predpisovať deťom vo veku
4 roky alebo starším, dospievajúcim a dospelým.
- Fľaša 150 ml s 3 ml perorálnou striekačkou (obsahujúcou až 300 mg levetiracetamu) so
stupnicou po 0,1 ml (zodpovedá 10 mg)
Na zaistenie presnosti dávkovania sa má pre dojčatá a mladšie deti vo veku
od 6 mesiacov do 4rokov predpisovať táto veľkosť balenia.
- 150 ml fľaša s 1 ml perorálnou striekačkou (obsahujúcou až 100 mg levetiracetamu) so stupnicou po 0,05 ml (zodpovedá 5 mg)
Na zaistenie presnosti dávkovania sa má pre dojčatá vo veku
od 1 mesiaca do 6 mesiacovpredpisovať táto veľkosť balenia.
Spôsob podávaniaPerorálny roztok sa môže zriediť v pohári vody alebo v dojčenskej fľaši a možno ho užívať s jedlom alebo bez neho. Kalibrovaná perorálna striekačka, adaptér pre striekačku a pokyny na použitie
uvedené v písomnej informácii pre používateľa sú poskytnuté spoločne s Kepprou.
Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
V
y
sadenie
Ak sa musí Keppra vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficiencia
Podávanie Keppry pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U
pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy,
pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných
myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc.
Pediatrická populácia
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok.
Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
Pomocné látky
Keppra 100 mg/ml perorálny roztok obsahuje metylparabén (E218) a propylparabén (E216), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (možno oneskorené).
Obsahuje taktiež tekutý maltitol; pacienti s dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú
užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že Keppra nemala vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku Keppry.
Rovnako ako u dospelých ani u detských a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň
levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Laxatíva
Zaznamenali sa izolované prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického
laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Keppra sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu, pokiaľ to nie klinicky nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostnéhoprofiluProfil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných
klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených
levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľkyNežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
TOS MedDRA
| Kategória frekvencie
|
Veľmičasté
| Časté
| Menejčasté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
| Nazofaryngitída
|
|
| Infekcia
|
Poruchy krvi
a lymfatickéhosystému
|
|
| Trombocytopénia,
leukopénia
| Pancytopénia,
neutropénia, agranulocytóza
|
Poruchy
imunitnéhosystému
|
|
|
| Lieková reakcia
s eozinofíliou
a systémovými symptómami (DRESS)
|
Poruchy
metabolizmu avýživy
|
| Anorexia
| Zníženie hmotnosti,
zvýšenie hmotnosti
| Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
|
| Depresia, hostilita/
agresivita, anxieta, insomnia, nervozita/podráždenosť
| Pokus o samovraždu,
myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia
| Dokonaná
samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
|
Poruchy nervového
systému
| Somnolencia,
bolesť hlavy
| Záchvat, porucha
rovnováhy, závrat, letargia, tremor
| Amnézia, porucha
pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti
| Choreoatetóza,
dyskinéza, hyperkinéza
|
T
OS MedDRA
|
Kategória frekvencie
|
Veľmi
časté
|
Č
asté
|
M
enej
časté
|
Z
r
iedkavé
|
P
or
u
chy oka
|
|
|
Diplopia, rozmazané
videnie
|
|
P
or
u
chy ucha a
labyrintu
|
|
Vertigo
|
|
|
P
or
u
chy dýchacej
s
ú
s
tavy, hrudníka a
mediastína
|
|
Kašeľ
|
|
|
P
or
u
chy
g
astrointestinálneho
traktu
|
|
Bolesť brucha, hnačka,
dyspepsia, vracanie, nauzea
|
|
Pankreatitída
|
P
or
u
chy
p
ečene
a
žlčových
ciest
|
|
|
Abnormálne testy
pečeňovej funkcie
|
Zlyhanie pečene,
hepatitída
|
P
or
u
chy kože a
pod
k
o
žného
tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Alopécia, ekzém,
pruritus
|
Toxická
epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém
|
P
or
u
chy kostrovej a
sv
alovej sústavy a
spojivového
tkaniva
|
|
|
Svalová slabosť,
myalgia
|
|
C
elkové poruchy a
r
eakcie v mieste
podania
|
|
Asténia/únava
|
|
|
Úrazy, otravy a
k
o
m
p
likácie
liečebného
po
s
tupu
|
|
|
Úraz
|
|
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.
Pediatrická populáciaU pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených
levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat
(60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných
štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v
placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich
pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené
častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky Keppry u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi
záchvatmi. Bolo konštatované, že Keppra sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Kepprou zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali Keppru v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPo predávkovaniach Kepprou sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia,
depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovaniaPo akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Mechanizmus účinkuMechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy
in vitro a
in vivo napovedajú, že
levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových
vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa
in vitro štúdií viaže na špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je
synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj/fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u
dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Pediatrická populácia
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila
v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo
dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s
dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč
vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od
12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 %
zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
D
ospelí a dospievajúci
A
bsorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro
a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Keppry podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou
(1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa
maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Keppra pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa
podľa informácie o lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Citrónan sodný
Monohydrát kyseliny citrónovej Metylparabén (E218) Propylparabén (E216)
Amónium glycyrrhizinát
Glycerol (E422)
Tekutý maltitol (E965)
Draselná soľ acesulfamu (E950)
Umelá hroznová aróma
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Po prvom otvorení: 7 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
300 ml žltohnedá sklenená fľaša (typ III) s bielym detským bezpečnostným uzáverom (polypropylén) v kartónovej škatuli, ktorá obsahuje tiež 10 ml kalibrovanú perorálnu striekačku (polypropylén, polyetylén) a adaptér pre striekačku (polyetylén).
150 ml žltohnedá sklenená fľaša (typ III) s bielym detským bezpečnostným uzáverom (polypropylén) v kartónovej škatuli, ktorá obsahuje tiež 3 ml kalibrovanú perorálnu striekačku (polypropylén, polyetylén) a adaptér pre striekačku (polyetylén).
150 ml žltohnedá sklenená fľaša (typ III) s bielym detským bezpečnostným uzáverom (polypropylén) v kartónovej škatuli, ktorá obsahuje tiež 1 ml kalibrovanú perorálnu striekačku (polypropylén, polyetylén) a adaptér pre striekačku (polyetylén).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brusel
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/00/146/027
EU/1/00/146/031
EU/1/00/146/032
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 29. september 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. september 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Keppra 100 mg/ml infúzny koncentrát
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.
Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg levetiracetamu.
Pomocné látky soznámymúčinkom:
Každá injekčná liekovka obsahuje 19 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).
Číry bezfarebný koncentrát.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Keppra je indikovaná ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Keppra je indikovaná ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Koncentrát Keppry je alternatíva pre pacientov, u ktorých dočasne nie je realizovateľné perorálne
podanie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát
denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
TrvanieliečbyNie sú žiadne skúsenosti s intravenóznym podávaním levetiracetamu počas obdobia dlhšieho ako
4 dni.
Osobitné skupiny pacientovStarší pacienti (65 rokov a starší)U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri „Porucha
funkcie obličiek“ nižšie).
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLc (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
| Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu ochorenia
obličiek (1)
| > 80
50 - 79
30 - 49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
|
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať prvú úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých
dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
| Deti od 4 rokov a mladiství s hmotnosťou do 50 kg
| Normálna
| > 80
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) dvakrát denne
| Mierna
| 50 - 79
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) dvakrát denne
| Stredne závažná
| 30 - 49
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne
| Závažná
| < 30
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) dvakrát denne
| Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) jedenkrát denne (1) (2)
|
|
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Pediatrická populáciaLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Keppry u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre deti vo veku 4 až 11 rokov a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšouako 50 kgZačiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne.
Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.
Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg dvakrát denne
| 450 mg dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg dvakrát denne
| 600 mg dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu Kepprou 100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá a deti mladšie ako 4 rokyBezpečnosť a účinnosť Keppry infúzneho koncentrátu u dojčiat a detí vo veku menej ako 4 roky
neboli stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, nie je však možné stanoviť odporúčané dávkovanie.
Spôsob podávaniaLiečba Kepprou sa môže začať buď intravenóznym alebo perorálnym podaním.
Prechod na alebo z perorálneho na intravenózne podanie možno vykonať priamo bez titrácie. Má sa zachovať celková denná dávka a frekvencia podávania.
Koncentrát Keppry je určený len na intravenózne použitie a odporúčaná dávka sa musí rozpustiť v
najmenej 100 ml kompatibilného rozpúšťadla a podávať intravenózne ako 15-minútová intravenózna
infúzia (pozri časť 6.6).
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Keppra vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Keppry pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U
pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy,
pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite
vyhľadali lekársku pomoc.
Pediatrická populácia
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Pomocné látky:
Tento liek obsahuje 2,5 mmol (alebo 57 mg) sodíka v maximálnej jednorazovej dávke (0,8 mmol
(alebo 19 mg) v injekčnej liekovke). Musia to zohľadniť pacienti s kontrolovanou sodíkovou diétou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že Keppra nemala vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Keppry.
Rovnako ako u dospelých ani u detských a dospievajúcich pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň
levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové
koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Alkohol
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Keppra sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
antikoncepciu, pokiaľ to nie klinicky nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.
LaktáciaLevetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
FertilitaV štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostnéhoprofiluProfil nežiaducich udalostí uvedený nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných
klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3 416 pacientov liečených
levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o používanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngitída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách. Z dôvodu obmedzenej expozície používania intravenóznej Keppry a pretože perorálna a intravenózna lieková forma sú bioekvivalentné, informácie o bezpečnosti intravenóznej Keppry sa opierajú o perorálne používanie Keppry.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených dotabuľkyNežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté: (
> 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
TOS MedDRA
| Kategória frekvencie
|
Veľmičasté
| Časté
| Menejčasté
| Zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
| Nazofaryngitída
|
|
| Infekcia
|
Poruchy krvi
a lymfatickéhosystému
|
|
| Trombocytopénia,
leukopénia
| Pancytopénia,
neutropénia, agranulocytóza
|
Poruchy
imunitnéhosystému
|
|
|
| Lieková reakcia
s eozinofíliou
a systémovými symptómami (DRESS)
|
Poruchy
metabolizmu avýživy
|
| Anorexia
| Zníženie hmotnosti,
zvýšenie hmotnosti
| Hyponatriémia
|
T
OS MedDRA
|
Kategória frekvencie
|
Veľmi
časté
|
Č
asté
|
M
enej
časté
|
Z
r
iedkavé
|
P
s
y
c
h
ické poruchy
|
|
Depresia, hostilita/
agresivita, anxieta, insomnia, nervozita/podráždenosť
|
Pokus o samovraždu,
myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický
záchvat, citová
labilita/kolísanie nálady, agitácia
|
Dokonaná
samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
|
P
or
u
chy nervového
s
ys
tému
|
Somnolencia,
bolesť hlavy
|
Záchvat, porucha
rovnováhy, závrat, letargia, tremor
|
Amnézia, porucha
pamäti, nezvyčajná koordinácia/ataxia, parestézia, porucha pozornosti
|
Choreoatetóza,
dyskinéza, hyperkinéza
|
P
or
u
chy oka
|
|
|
Diplopia, rozmazané
videnie
|
|
P
or
u
chy ucha a
labyrintu
|
|
Vertigo
|
|
|
P
or
u
chy dýchacej
s
ú
s
tavy, hrudníka a
mediastína
|
|
Kašeľ
|
|
|
P
or
u
chy
g
astrointestinálneho
traktu
|
|
Bolesť brucha, hnačka,
dyspepsia, vracanie, nauzea
|
|
Pankreatitída
|
P
or
u
chy
p
ečene
a
žlčových
ciest
|
|
|
Abnormálne testy
pečeňovej funkcie
|
Zlyhanie pečene,
hepatitída
|
P
or
u
chy kože a
pod
k
o
žného
tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Alopécia, ekzém,
pruritus
|
Toxická
epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém
|
P
or
u
chy kostrovej a
sv
alovej sústavy a
spojivového
tkaniva
|
|
|
Svalová slabosť,
myalgia
|
|
C
elkové poruchy a
r
eakcie v mieste
podania
|
|
Asténia/únava
|
|
|
Úrazy, otravy a
k
o
m
p
likácie
liečebného
po
s
tupu
|
|
|
Úraz
|
|
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.
Pediatrická populáciaU pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených
levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v
placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.
Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich
pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov bolo vracanie (veľmi časté, 11,2 %), agitácia (časté, 3,4 %), kolísanie nálady (časté, 2,1 %), afektová labilita (časté,
1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormálne správanie (časté, 5,6 %) a letargia (časté, 3,9 %) hlásené
častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti. U dojčiat a detí vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo podráždenie (veľmi časté, 11,7 %) a abnormálna koordinácia (časté, 3,3 %) hlásené častejšie ako u iných vekových skupín alebo v celkovom profile bezpečnosti.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky Keppry u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že Keppra sa neodlišovala (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide
o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k
hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Kepprou zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali Keppru v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSymptómyPo predávkovaniach Kepprou sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia,
depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovaniaNeexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická
a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol dosiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam podľa in vitro štúdií viaže na
špecifické väzbové miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzbovým miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedený nález napovedá tomu, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, žeby mal pro-konvulzívny účinok. Primárny metabolit
je neaktívny. Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný
výboj/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického
profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u
dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Pediatrická populácia
U detských a dospievajúcich pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila
v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od
12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 %
zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetický profil bol charakterizovaný po perorálnom podaní. Jednorazová dávka 1500 mg levetiracetamu rozpustená v 100 ml kompatibilného rozpúšťadla sa podáva intravenóznou infúziou počas 15 minút je bioekvivalentná s 1500 mg levetiracetamu užitého perorálne, podaného v troch
500 mg tabletách.
Vyhodnotilo sa intravenózne podanie dávok až do 4000 mg rozpustených v 100 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného podávaných infúziou počas 15 minút a dávok až do 2500 mg rozpustených v 100 ml
0,9 % roztoku chloridu sodného podávaných infúziou počas 5 minút. Farmakokinetické a
bezpečnostné profily nezistili žiadne bezpečnostné riziká.
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Časovo nezávislý farmakokinetický profil levetiracetamu sa tiež potvrdil po 1500 mg intravenóznej infúzie počas 4 dní s dávkovaním dvakrát denne.
Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
D
ospelí a dospievajúci
D
i
stribúcia
Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) pozorovaná u 17 jedincov po jednorazovej intravenóznej
dávke 1500 mg podaných infúziou počas 15 minút bola 51 ± 19 μg/ml (aritmetický priemer ±
štandardná odchýlka).
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka
celkovému objemu vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny bola merateľná vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Keppry s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.
Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Keppry podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Deti (4 až 12 rokov)
Farmakokinetika sa u detských pacientov po intravenóznom podaní neskúmala. Na základe farmakokinetických vlastností levetiracetamu, farmakokinetiky u dospelých po intravenóznom podaní a farmakokinetiky u detí po perorálnom podaní sa však očakáva podobná expozícia (AUC) levetiracetamu u detských pacientov vo veku 4 až 12 rokov po intravenóznom a perorálnom podaní.
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 až 12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens
bol 1,1 ml/min/kg.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u
myší, pri expozícii hladinám, ktoré boli podobné expozičným hladinám u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc-matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice-matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa
maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Keppra pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa
podľa informácie o lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Octan sodný
Kyselina octová ľadová
Chlorid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po zriedení. Pokiaľ sa nepoužije okamžite, čas skladovania po prvom otvorení a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a za
normálnych okolností by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo pri
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
5 ml sklenená injekčná liekovka (typ I) uzatvorená sivou teflónom pokrytou chlorobutylovou gumovou zátkou alebo sivou nepotiahnutou bromobutylovou gumovou zátkou a utesnená hliníkovo/polypropylénovým viečkom.
Každá škatuľa obsahuje 10 injekčných liekoviek.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Na odporúčanú prípravu a podanie koncentrátu Keppry pozri Tabuľku 1 na dosiahnutie celkovej
dennej dávky 500 mg, 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg rozdelených do dvoch dávok.
T
abuľka 1. Príprava a podanie koncentrátu Keppry
D
ávka
|
P
oužitý objem
|
O
bjem
rozpúšťadla
|
Č
as infúzie
|
F
r
ekvencia podávania
|
C
elková denná dávka
|
250 mg
|
2,5 ml (polovica 5 ml
injekčnej liekovky)
|
100 ml
|
15 minút
|
Dvakrát denne
|
500 mg/deň
|
500 mg
|
5 ml (jedna 5 ml
injekčná liekovka)
|
100 ml
|
15 minút
|
Dvakrát denne
|
1000 mg/deň
|
1000 mg
|
10 ml (dve 5 ml
injekčné liekovky)
|
100 ml
|
15 minút
|
Dvakrát denne
|
2000 mg/deň
|
1500 mg
|
15 ml (tri 5 ml
injekčné liekovky)
|
100 ml
|
15 minút
|
Dvakrát denne
|
3000 mg/deň
|
Tento liek je iba na jednorazové použitie, všetok nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.
Zistilo sa, že koncentrát Keppry je fyzikálne kompatibilný a chemicky stabilný, keď sa mieša s nasledovnými rozpúšťadlami na najmenej 24 hodín a uchováva sa v PVC vakoch pri kontrolovanej izbovej teplote 15-25 °C.
Rozpúšťadlá:
• Injekčný roztok chloridu sodného (0,9 %)
• Ringerov roztok s laktátom
• 5 % roztok glukózy
Liek s výskytom častíc alebo zmenou farby sa nemá používať.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIUCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brusel
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/00/146/030
EU/1/00/146/033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 29. september 2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. september 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.