liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť Karvezideu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť Karvezideu v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP
≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne- kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan
150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).
Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Karvezideu je absolútna perorálna biologická dostupnosť
60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Karvezideu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného
14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený
obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do 24 hodín.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
Obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
Slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
V šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
Zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/ hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite. Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinoky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém)
u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý Predželatínovaný kukuričný škrob Červený a žltý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 tabliet; 1 blister obsahujúci 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri Škatuľa obsahujúca 28 tabliet; 2 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet; 4 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 tabliet každý v
PVC/PVDC/hliníkovom blistri s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/085/001-003
EU/1/98/085/007
EU/1/98/085/009
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. október 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/12,5 mg tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka: 65,8 mg monohydrátu laktózy v tablete.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety.
Broskyňové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2776 na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Karvezide sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).
Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
Karvezide 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom 150 mg;
Karvezide 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Karvezideom 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným
Karvezideom 300 mg/12,5 mg.
Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu / 25 mg hydrochlorotiazidu jedenkrát denne. V prípade potreby sa môže Karvezide podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri
časť 4.5).
Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Karvezide neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).
Deplécia intravaskulárneho objemu: deplécia objemu a/alebo sodíka musí byť korigovaná pred podaním Karvezideu.
Poškodenie funkcie pečene: Karvezide nie je indikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U
pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Karvezideu (pozri časť 4.3).
Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Karvezideu. Deti a mladiství: nie sú skúsenosti u detí a mladistvých
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek pomocnú látku (pozri časť 6.1) alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát).
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6). Laktácia (pozri časť 4.6).
Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia.
Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Karvezideu sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Karvezideom.
Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Karvezideom, dá sa predpokladať podobný účinok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Karvezide používa u pacientov
s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Karvezideu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Karvezide sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov
s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) táto fixná kombinácia dávok sa musí podávať opatrne.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Karvezideu u pacientov s poškodením funkcie pečene.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Karvezide.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Karvezide obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny. U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.
Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu.Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov
s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na to, že zložkou Karvezideu je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov
sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Karvezide sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách
obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5).
Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Karvezideom (pozri časť 4.5).
Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingovom teste.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Karvezide sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lapp laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Karvezideu sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg
hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory
vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových
diuretík ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Navyše, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri užívaní Karvezideu môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a Karvezideu neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolon, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúseností s používaním iných liekov tlmiacich renín angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej hladiny draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového draslíka (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča ak sa Karvezide podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s
nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylosalicylová
(> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po zahájení sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Alkohol: môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie;
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorbcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad noradrenalín): účinok môže byť znížený, ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na allopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napríklad cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Karvezide obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Karvezide je kontraidikovaný v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3). V druhom
a treťom trimestri môžu látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, spôsobiť renálne zlyhanie plodu alebo novorodenca, hypopláziu lebky plodu a dokonca až jeho smrť. Ak sa potvrdí gravidita, Karvezide sa musí vysadiť čo najskôr. Ak liečba trvala dlhé obdobie, vývoj lebky a renálne funkcie sa musia kontrolovať sonograficky.
Laktácia:
Karvezide je kontraindikovaný počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju Karvezide mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid:
V placebom kontrolovaných skúškach u pacientov s hypertenziou sa celková incidencia nežiaducich účinkov nelíšila medzi skupinami užívajúcimi irbesartan/hydrochlorotiazid a placebo. Prerušenie liečby pre akékoľvek klinické alebo laboratórne nežiaduce účinky bolo menej časté u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom ako u pacientov liečených placebom. Incidencia nežiaducich účinkov nebola závislá na pohlaví, veku, rase alebo dávke v odporúčanom dávkovacom intervale. V placebom kontrolovaných skúškach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rôzne dávky (v rozmedzí: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu), boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:
Poruchy nervového systému:
časté: závrat
menej časté: ortostatický závrat
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Cievne poruchy:
menej časté: začervenanie
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
časté: nauzea/zvracanie menej časté: hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
menej časté: opuch končatín
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
časté: poruchy močenia
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: zriedkavo boli pozorované klinicky významné zmeny v laboratórnych parametroch u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom
časté: zvýšenie BUN, kreatinínu a kreatínkinázy menej časté: zníženie hladín draslíka a sodíka v sére
Okrem horeuvedených nežiaducich reakcií boli po uvedení irbesartanu/hydrochlorotiazidu na trh hlásené nasledovné reakcie:
Poruchy imunitného systému:
zriedkavé: zriedkavé prípady reakcií z precitlivenosti, ako sú angioedém, vyrážky, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
veľmi zriedkavé: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
veľmi zriedkavé: bolesť hlavy
Ochorenia ucha a labyrintu:
veľmi zriedkavé: tinnitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
veľmi zriedkavé: kašeľ
Gastrointestinálne poruchy:
veľmi zriedkavé: dyspepsia, porucha chuti
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
veľmi zriedkavé: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
veľmi zriedkavé: artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
veľmi zriedkavé: porušená funkcia obličiek, zahŕňajúca izolované prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný produkt môžu sa vyskytnúť iné nežiaduce účinky v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Karvezideu.
Irbesartan:
Nežiaduce účinky irbesartanu hlásené pri použití samostatne:
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
menej časté: bolesť na hrudníku
Hydrochlorotiazid:
Nežiaduce udalosti (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu sú:
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
aplastická anémia, útlm kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Ochorenia oka:
prechodné neostré videnie, xantopsia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činosti:
srdcové arytmie
Cievne poruchy:
posturálna hypotenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
ťažkosti s dýchaním(zahrňujúce pneumonitídu a pľúcny edém)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
pankreatitída, anorexia, hnačka, zápcha, iritácia žalúdka, zápal slinných žliaz, strata chuti do jedla
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída), kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus,
fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:
Slabosť, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
intersticiálna nefritída, obličková dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
horúčka
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
nerovnováha elektrolytov (vrátane hypokaliémie a hyponatriémie, pozri časť 4.4), hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania Karvezideom. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času užitia a na závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatrémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, kombinácie
ATC kód C09DA04.
Karvezide je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez
ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časť 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne
prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách pričom účinok pretrváva približne 6-12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. V porovnaní s placebom, kombinácia
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/diastolické zníženie do 13,6/11,5 mmHg.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch SBP a DBP (13,3 a 8,3 mmHg).
V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Vrchol účinku sa dosiahne 3-6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/diastolickou redukciou o 15,8/10,0 mmHg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku Karvezideu 150 mg/12,5 mg bol 100% pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68% pre Karvezide 150 mg/12,5 mg a 76% Karvezide 300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného
tlaku v čase vrcholu účinku a s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/diastolického tlaku o 11,1/7,2 mmHg.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1-2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6-8 týždňov.
V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci u Karvezideu nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť Karvezideu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť Karvezideu v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP
≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne- kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan
150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).
Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Karvezideu je absolútna perorálna biologická dostupnosť
60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Karvezideu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného
14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený
obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do 24 hodín.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
Obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
Slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
V šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
Zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/ hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite. Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinoky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém)
u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý Predželatínovaný kukuričný škrob Červený a žltý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 tabliet; 1 blister obsahujúci 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri Škatuľa obsahujúca 28 tabliet; 2 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet; 4 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 tabliet každý v
PVC/PVDC/hliníkovom blistri s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/085/004-006
EU/1/98/085/008
EU/1/98/085/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. október 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 150 mg/12,5 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka: 38,5 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej tablete.
Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Broskyňové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2875 na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Karvezide sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).
Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
Karvezide 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom 150 mg;
Karvezide 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Karvezideom 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným
Karvezideom 300 mg/12,5 mg.
Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/ 25 mg hydrochlorotiazidu raz denne.
V prípade potreby sa môže Karvezide podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri
časť 4.5).
Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Karvezide neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).
Deplécia intravaskulárneho objemu: deplécia objemu a/alebo sodíka musí byť korigovaná pred podaním Karvezideu.
Poškodenie funkcie pečene: Karvezide nie je indikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U
pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Karvezideu (pozri časť 4.3).
Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Karvezideu. Deti a mladiství: nie sú skúsenosti u detí a mladistvých.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek pomocnú látku (pozri časť 6.1) alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát).
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri čast 4.6). Laktácia (pozri časť 4.6).
Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia.
Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Karvezideu sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Karvezideom.
Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Karvezideom, dá sa predpokladať podobný účinok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Karvezide používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Karvezideu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Karvezide sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) táto fixná kombinácia dávok sa musí podávať opatrne.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Karvezideu u pacientov s poškodením funkcie pečene.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Karvezide.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Karvezide obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.
Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu.Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na
to, že zložkou Karvezideu je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Karvezide sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5).
Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Karvezideom (pozri časť 4.5).
Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingovom teste.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Karvezide sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lapp laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Karvezideu sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg
hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory
vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových
diuretík ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri 4.4).
Lítium: pri súbežnompodávaní lítia s inými inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Naviac, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri
užívaní Karvezideu môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a Karvezideu neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiu (napríklad iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúsenosti s používaním iných liekov tlmiacich renín-angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napríklad sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej
hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového
draslíka (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča ak sa Karvezide podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s
nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylosalicylová
(> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po zahájení sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Alkohol: môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie;
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorpcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad. noradrenalín): účinok môže byť znížený ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na allopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napr. cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené
prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Karvezide obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Karvezide je kontraindikovaný v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3). V druhom a treťom trimestri môžu látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, spôsobiť renálne zlyhanie plodu alebo novorodenca, hypopláziu lebky plodu a dokonca až jeho smrť. Ak sa potvrdí gravidita, Karvezide sa musí vysadiť čo najskôr. Ak liečba trvala dlhé obdobie, vývoj lebky a renálne funkcie sa musia kontrolovať sonograficky.
Laktácia:
Karvezide je kontraindikovaný počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju Karvezide mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid:
V placebom kontrolovaných skúškach u pacientov s hypertenziou sa celková incidencia nežiaducich účinkov nelíšila medzi skupinami užívajúcimi irbesartan/hydrochlorotiazid a placebo. Prerušenie liečby pre akékoľvek klinické alebo laboratórne nežiaduce účinky bolo menej časté u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom ako u pacientov liečených placebom. Incidencia nežiaducich účinkov nebola závislá na pohlaví, veku, rase alebo dávke v odporúčanom dávkovacom intervale. V placebom kontrolovaných skúškach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rôzne dávky (v rozmedzí: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu), boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:
Poruchy nervového systému:
časté: závrat
menej časté: ortostatický závrat
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Cievne poruchy:
menej časté: začervenanie
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
časté: nauzea/zvracanie menej časté: hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
menej časté: opuch končatín
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
časté: poruchy močenia
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: zriedkavo boli pozorované klinicky významné zmeny v laboratórnych parametroch u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom
časté: zvýšenie BUN, kreatinínu a kreatínkinázy menej časté: zníženie hladín draslíka a sodíka v sére
Okrem horeuvedených nežiaducich reakcií boli po uvedení irbesartanu/hydrochlorotiazidu na trh hlásené nasledovné reakcie:
Poruchy imunitného systému:
zriedkavé: zriedkavé prípady reakcií z precitlivenosti, ako sú angioedém, vyrážky, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
veľmi zriedkavé: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
veľmi zriedkavé: bolesť hlavy
Ochorenia ucha a labyrintu:
veľmi zriedkavé: tinnitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
veľmi zriedkavé: kašeľ
Gastrointestinálne poruchy:
veľmi zriedkavé: dyspepsia, porucha chuti
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
veľmi zriedkavé: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
veľmi zriedkavé: artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
veľmi zriedkavé: porušená funkcia obličiek, zahŕňajúca izolované prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný produkt môžu sa vyskytnúť iné nežiaduce účinky v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Karvezideu.
Irbesartan:
Nežiaduce účinky irbesartanu hlásené pri použití samostatne
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
menej časté: bolesť na hrudníku
Hydrochlorotiazid:
Nežiaduce udalosti (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu sú:
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
aplastická anémia, útlm kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Ochorenia oka:
prechodné neostré videnie, xantopsia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činosti:
srdcové arytmie
Cievne poruchy:
posturálna hypotenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
ťažkosti s dýchaním(zahrňujúce pneumonitídu a pľúcny edém)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
pankreatitída, anorexia, hnačka, zápcha, iritácia žalúdka, zápal slinných žliaz, strata chuti do jedla
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída), kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus,
fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
slabosť, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
intersticiálna nefritída, obličková dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
horúčka
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
nerovnováha elektrolytov (vrátane hypokaliémie a hyponatriémie, pozri časť 4.4),hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania Karvezideom. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času užitia a na závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatrémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, kombinácie
ATC kód C09DA04.
Karvezide je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez
ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne
prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách pričom účinok pretrváva približne 6-12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. V porovnaní s placebom, kombinácia
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/diastolické zníženie do 13,6/11,5 mmHg.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch SBP a DBP (13,3 a 8,3 mmHg).
V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Vrchol účinku sa dosiahne 3-6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/diastolickou redukciou o 15,8/10,0 mmHg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku Karvezideu 150 mg/12,5 mg bol 100% pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68% pre Karvezide 150 mg/12,5 mg a 76% Karvezide 300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného
tlaku v čase vrcholu účinku a s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/diastolického tlaku o 11,1/7,2 mmHg.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1-2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6-8 týždňov.
V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci u Karvezideu nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť Karvezideu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť Karvezideu v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP
≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne- kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan
150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).
Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Karvezideu je absolútna perorálna biologická dostupnosť
60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Karvezideu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného
14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený
obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do 24 hodín.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite. Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinoky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém)
u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza
Oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol 3000
Červený a žltý oxid železitý
Karnaubský vosk.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalených tabliet, 1 blister obsahujúci 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet; 2 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet; 2 blistre obsahujúce 15 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet; 4 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet; 6 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet; 6 blistrov obsahujúcich 15 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/085/011-015
EU/1/98/085/021
EU/1/98/085/029
EU/1/98/085/032
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:16. október 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/12,5 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka: 89,5 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej tablete.
Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Broskyňové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2876 na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Karvezide sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).
Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
Karvezide 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom 150 mg;
Karvezide 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Karvezideom 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným
Karvezideom 300 mg/12,5 mg.
Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/ 25 mg hydrochlorotiazidu raz denne.
V prípade potreby sa môže Karvezide podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri
časť 4.5).
Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Karvezide neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).
Deplécia intravaskulárneho objemu: deplécia objemu a/alebo sodíka musí byť korigovaná pred podaním Karvezideu.
Poškodenie funkcie pečene: Karvezide nie je indikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U
pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Karvezideu (pozri časť 4.3).
Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Karvezideu. Deti a mladiství: nie sú skúsenosti u detí a mladistvých.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek pomocnú látku (pozri časť 6.1) alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát).
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri čast 4.6). Laktácia (pozri časť 4.6).
Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia.
Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Karvezideu sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Karvezideom.
Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Karvezideom, dá sa predpokladať podobný účinok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Karvezide používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Karvezideu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Karvezide sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) táto fixná kombinácia dávok sa musí podávať opatrne.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Karvezideu u pacientov s poškodením funkcie pečene.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Karvezide.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Karvezide obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.
Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu.Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na
to, že zložkou Karvezideu je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Karvezide sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5).
Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Karvezideom (pozri časť 4.5).
Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingovom teste.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Karvezide sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lapp laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Karvezideu sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg
hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory
vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových
diuretík ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri 4.4).
Lítium: pri súbežnompodávaní lítia s inými inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Naviac, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri
užívaní Karvezideu môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a Karvezideu neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiu (napríklad iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúsenosti s používaním iných liekov tlmiacich renín-angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napríklad sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej
hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového
draslíka (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča ak sa Karvezide podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s
nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylosalicylová
(> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po zahájení sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Alkohol: môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie;
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorpcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad. noradrenalín): účinok môže byť znížený ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na allopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napr. cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené
prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Karvezide obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Karvezide je kontraindikovaný v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3). V druhom a treťom trimestri môžu látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, spôsobiť renálne zlyhanie plodu alebo novorodenca, hypopláziu lebky plodu a dokonca až jeho smrť. Ak sa potvrdí gravidita, Karvezide sa musí vysadiť čo najskôr. Ak liečba trvala dlhé obdobie, vývoj lebky a renálne funkcie sa musia kontrolovať sonograficky.
Laktácia:
Karvezide je kontraindikovaný počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju Karvezide mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid:
V placebom kontrolovaných skúškach u pacientov s hypertenziou sa celková incidencia nežiaducich účinkov nelíšila medzi skupinami užívajúcimi irbesartan/hydrochlorotiazid a placebo. Prerušenie liečby pre akékoľvek klinické alebo laboratórne nežiaduce účinky bolo menej časté u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom ako u pacientov liečených placebom. Incidencia nežiaducich účinkov nebola závislá na pohlaví, veku, rase alebo dávke v odporúčanom dávkovacom intervale. V placebom kontrolovaných skúškach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rôzne dávky (v rozmedzí: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu), boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:
Poruchy nervového systému:
časté: závrat
menej časté: ortostatický závrat
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Cievne poruchy:
menej časté: začervenanie
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
časté: nauzea/zvracanie menej časté: hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
menej časté: opuch končatín
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
časté: poruchy močenia
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: zriedkavo boli pozorované klinicky významné zmeny v laboratórnych parametroch u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom
časté: zvýšenie BUN, kreatinínu a kreatínkinázy menej časté: zníženie hladín draslíka a sodíka v sére
Okrem horeuvedených nežiaducich reakcií boli po uvedení irbesartanu/hydrochlorotiazidu na trh hlásené nasledovné reakcie:
Poruchy imunitného systému:
zriedkavé: zriedkavé prípady reakcií z precitlivenosti, ako sú angioedém, vyrážky, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
veľmi zriedkavé: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
veľmi zriedkavé: bolesť hlavy
Ochorenia ucha a labyrintu:
veľmi zriedkavé: tinnitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
veľmi zriedkavé: kašeľ
Gastrointestinálne poruchy:
veľmi zriedkavé: dyspepsia, porucha chuti
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
veľmi zriedkavé: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
veľmi zriedkavé: artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
veľmi zriedkavé: porušená funkcia obličiek, zahŕňajúca izolované prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný produkt môžu sa vyskytnúť iné nežiaduce účinky v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Karvezideu.
Irbesartan:
Nežiaduce účinky irbesartanu hlásené pri použití samostatne
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
menej časté: bolesť na hrudníku
Hydrochlorotiazid:
Nežiaduce udalosti (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu sú:
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
aplastická anémia, útlm kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Ochorenia oka:
prechodné neostré videnie, xantopsia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činosti:
srdcové arytmie
Cievne poruchy:
posturálna hypotenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
ťažkosti s dýchaním(zahrňujúce pneumonitídu a pľúcny edém)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
pankreatitída, anorexia, hnačka, zápcha, iritácia žalúdka, zápal slinných žliaz, strata chuti do jedla
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída), kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus,
fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
slabosť, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
intersticiálna nefritída, obličková dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
horúčka
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
nerovnováha elektrolytov (vrátane hypokaliémie a hyponatriémie, pozri časť 4.4),hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania Karvezideom. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času užitia a na závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatrémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, kombinácie
ATC kód C09DA04.
Karvezide je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez
ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne
prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách pričom účinok pretrváva približne 6-12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. V porovnaní s placebom, kombinácia
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/diastolické zníženie do 13,6/11,5 mmHg.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch SBP a DBP (13,3 a 8,3 mmHg).
V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Vrchol účinku sa dosiahne 3-6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/diastolickou redukciou o 15,8/10,0 mmHg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku Karvezideu 150 mg/12,5 mg bol 100% pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68% pre Karvezide 150 mg/12,5 mg a 76% Karvezide 300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného
tlaku v čase vrcholu účinku a s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/diastolického tlaku o 11,1/7,2 mmHg.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1-2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6-8 týždňov.
V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci u Karvezideu nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť Karvezideu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť Karvezideu v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP
≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne- kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan
150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).
Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Karvezideu je absolútna perorálna biologická dostupnosť
60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Karvezideu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného
14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený
obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do 24 hodín.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite. Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinoky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém)
u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza
Oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol 3000
Červený a žltý oxid železitý
Karnaubský vosk.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalených tabliet, 1 blister obsahujúci 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet; 2 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet; 3 blistre obsahujúce 10 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet; 4 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet; 6 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet; 9 blistrov obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/085/016-020
EU/1/98/085/022
EU/1/98/085/030
EU/1/98/085/033
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:16. október 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/25 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu. Pomocná látka: 53,3 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej tablete.
Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Ružové, bikonvexné, oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2788 na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Karvezide sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla.
Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).
Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
Karvezide 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom 150 mg;
Karvezide 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Karvezideom 150 mg/12,5 mg.
Karvezide 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným
Karvezideom 300 mg/12,5 mg.
Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/ 25 mg hydrochlorotiazidu raz denne.
V prípade potreby sa môže Karvezide podávať spolu s inými antihypertenzívnymi liekmi (pozri
časť 4.5).
Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Karvezide neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania ak je klírens kreatinínu obličkami ≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).
Deplécia intravaskulárneho objemu: deplécia objemu a/alebo sodíka musí byť korigovaná pred podaním Karvezideu.
Poškodenie funkcie pečene: Karvezide nie je indikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy musia používať opatrne. U
pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Karvezideu (pozri časť 4.3).
Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Karvezideu. Deti a mladiství: nie sú skúsenosti u detí a mladistvých.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá a ktorúkoľvek pomocnú látku (pozri časť 6.1) alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát).
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri čast 4.6). Laktácia (pozri časť 4.6).
Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia.
Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní Karvezideu sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Karvezideom.
Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Karvezideom, dá sa predpokladať podobný účinok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Karvezide používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Karvezideu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Karvezide sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min ale
< 60 ml/min) táto fixná kombinácia dávok sa musí podávať opatrne.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Karvezideu u pacientov s poškodením funkcie pečene.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Karvezide.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú Karvezide obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.
Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu.Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na
to, že zložkou Karvezideu je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Karvezide sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5).
Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Karvezideom (pozri časť 4.5).
Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v lieku by mohol spôsobiť pozitívne analytické výsledky v antidopingovom teste.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Karvezide sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lapp laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Karvezideu sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg
hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory
vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových
diuretík ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri 4.4).
Lítium: pri súbežnompodávaní lítia s inými inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Naviac, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri
užívaní Karvezideu môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a Karvezideu neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiu (napríklad iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúsenosti s používaním iných liekov tlmiacich renín-angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napríklad sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej
hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového
draslíka (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča ak sa Karvezide podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú s
nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylosalicylová
(> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po zahájení sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Alkohol: môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie;
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorpcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad. noradrenalín): účinok môže byť znížený ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na allopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napr. cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené
prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Karvezide obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Karvezide je kontraindikovaný v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.3). V druhom a treťom trimestri môžu látky, ktoré pôsobia priamo na renín-angiotenzínový systém, spôsobiť renálne zlyhanie plodu alebo novorodenca, hypopláziu lebky plodu a dokonca až jeho smrť. Ak sa potvrdí gravidita, Karvezide sa musí vysadiť čo najskôr. Ak liečba trvala dlhé obdobie, vývoj lebky a renálne funkcie sa musia kontrolovať sonograficky.
Laktácia:
Karvezide je kontraindikovaný počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju Karvezide mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid:
V placebom kontrolovaných skúškach u pacientov s hypertenziou sa celková incidencia nežiaducich účinkov nelíšila medzi skupinami užívajúcimi irbesartan/hydrochlorotiazid a placebo. Prerušenie liečby pre akékoľvek klinické alebo laboratórne nežiaduce účinky bolo menej časté u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom ako u pacientov liečených placebom. Incidencia nežiaducich účinkov nebola závislá na pohlaví, veku, rase alebo dávke v odporúčanom dávkovacom intervale. V placebom kontrolovaných skúškach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rôzne dávky (v rozmedzí: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu), boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie:
Poruchy nervového systému:
časté: závrat
menej časté: ortostatický závrat
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
menej časté: synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Cievne poruchy:
menej časté: začervenanie
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
časté: nauzea/zvracanie menej časté: hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
menej časté: opuch končatín
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
časté: poruchy močenia
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
menej časté: sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: zriedkavo boli pozorované klinicky významné zmeny v laboratórnych parametroch u pacientov liečených irbesartanom/hydrochlorotiazidom
časté: zvýšenie BUN, kreatinínu a kreatínkinázy menej časté: zníženie hladín draslíka a sodíka v sére
Okrem horeuvedených nežiaducich reakcií boli po uvedení irbesartanu/hydrochlorotiazidu na trh hlásené nasledovné reakcie:
Poruchy imunitného systému:
zriedkavé: zriedkavé prípady reakcií z precitlivenosti, ako sú angioedém, vyrážky, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy:
veľmi zriedkavé: hyperkaliémia
Poruchy nervového systému:
veľmi zriedkavé: bolesť hlavy
Ochorenia ucha a labyrintu:
veľmi zriedkavé: tinnitus
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
veľmi zriedkavé: kašeľ
Gastrointestinálne poruchy:
veľmi zriedkavé: dyspepsia, porucha chuti
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
veľmi zriedkavé: hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
veľmi zriedkavé: artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
veľmi zriedkavé: porušená funkcia obličiek, zahŕňajúca izolované prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný produkt môžu sa vyskytnúť iné nežiaduce účinky v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Karvezideu.
Irbesartan:
Nežiaduce účinky irbesartanu hlásené pri použití samostatne
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
menej časté: bolesť na hrudníku
Hydrochlorotiazid:
Nežiaduce udalosti (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu sú:
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
aplastická anémia, útlm kostnej drene, neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Ochorenia oka:
prechodné neostré videnie, xantopsia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činosti:
srdcové arytmie
Cievne poruchy:
posturálna hypotenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
ťažkosti s dýchaním(zahrňujúce pneumonitídu a pľúcny edém)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
pankreatitída, anorexia, hnačka, zápcha, iritácia žalúdka, zápal slinných žliaz, strata chuti do jedla
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída), kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus,
fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
slabosť, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
intersticiálna nefritída, obličková dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
horúčka
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
nerovnováha elektrolytov (vrátane hypokaliémie a hyponatriémie, pozri časť 4.4),hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania Karvezideom. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času užitia a na závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatrémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, kombinácie
ATC kód C09DA04.
Karvezide je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez
ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne
prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách pričom účinok pretrváva približne 6-12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. V porovnaní s placebom, kombinácia
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/diastolické zníženie do 13,6/11,5 mmHg.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch SBP a DBP (13,3 a 8,3 mmHg).
V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Vrchol účinku sa dosiahne 3-6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/diastolickou redukciou o 15,8/10,0 mmHg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku Karvezideu 150 mg/12,5 mg bol 100% pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k vrcholovému účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68% pre Karvezide 150 mg/12,5 mg a 76% Karvezide 300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného
tlaku v čase vrcholu účinku a s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/diastolického tlaku o 11,1/7,2 mmHg.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1-2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6-8 týždňov.
V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci u Karvezideu nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť Karvezideu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzívni pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne) je antihypertenzívny účinok u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť Karvezideu v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP
≥ 110 mmHg) boli hodnotené v multricentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne- kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, jednotlivo buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan
150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58% mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13% bolo ≥ 65 ročných a 2%
bolo ≥ 75 ročných. Dvanásť percent (12%) bolo diabetických pacientov, 34% bolo
hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5% zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2%) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mmHg v porovnaní s 33,2% pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli jednotlivo 30,8/24,0 mmHg a
21,1/19,3 mmHg pre irbesartan/hydrochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001).
Druhy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Hypotenzia sa vyskytla u 0,6% a 0% pacientov a u 2,8% a 3,1% pacientov sa vyskytla únava ako nežiaduce účinky jednotlivo v skupinách s kombinovanou liečbou a monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití Karvezideu je absolútna perorálna biologická dostupnosť
60-80% pre irbesartan a 50-80% pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť Karvezideu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68% hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného
14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2% dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený
obličkami. Najmenej 61% perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do 24 hodín.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírens kreatinínu < 20 ml/min, sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hydrochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hydrochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu II ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu II, ak sa podávali
v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartan/hydrochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov
≥ 90 mg/kg/deň, u makakov ≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite. Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinoky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém)
u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.'
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Predželatinovaný škrob Oxid kremičitý Magnéziumstearát
Červený a žltý oxid železitý
Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol 3350
Červený a čierny oxid železitý
Karnaubský vosk.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalených tabliet, 1 blister obsahujúci 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet; 2 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet; 3 blistre obsahujúce 10 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet; 4 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet; 6 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet; 9 blistrov obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne pokyny na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/085/023-028
EU/1/98/085/031
EU/1/98/085/034
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:16. október 1998
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
PRÍLOHA II
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Francúzsko
Sanofi-Synthelabo Limited
Edgefield Avenue, Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT Veľká Británia
Chinoin Private Co. Ltd. Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz
Mad'arsko
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel
37100 Tours
Francúzsko
Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
ĎALŠIE PODMIENKY
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zabezpečiť, aby systém dohľadu nad liekmi (farmakovigilancie)
bol v prevádzke pred uvedením lieku do obehu.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje: irbesartan 150 mg, a hydrochlorotiazid 12,5 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: tiež obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
56 tabliet
56 x 1 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/98/085/007 14 tabliet
EU/1/98/085/001 28 tabliet EU/1/98/085/002 56 tabliet EU/1/98/085/009 56 x 1 tabliet EU/1/98/085/003 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Karvezide 150 mg/12,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
14-28-56-98 tabliet:
Pon Ut Str Št Pia So Ne
56 x 1 tabliet:
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje: irbesartan 300 mg, a hydrochlorotiazid 12,5 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: tiež obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
56 tabliet
56 x 1 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/98/085/008 14 tabliet
EU/1/98/085/004 28 tabliet EU/1/98/085/005 56 tabliet EU/1/98/085/010 56 x 1 tabliet EU/1/98/085/006 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Karvezide 300 mg/12,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
14-28-56-98 tabliet:
Pon Ut Str Št Pia So Ne
56 x 1 tabliet:
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM
VONKAJŠIA PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 150 mg/12,5 mg filmom obalené tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje: irbesartan 150 mg a hydrochlorotiazid 12,5 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: tiež obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
30 tabliet
56 tabliet
56 x 1 tabliet
84 tabliet
90 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/98/085/011 14 tabliet
EU/1/98/085/012 28 tabliet EU/1/98/085/029 30 tabliet EU/1/98/085/013 56 tabliet EU/1/98/085/014 56 x 1 tabliet EU/1/98/085/021 84 tabliet EU/1/98/085/032 90 tabliet
EU/1/98/085/015 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Karvezide 150 mg/12,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
14-28-56-84-98 tabliet:
Pon Ut Str Št Pia So Ne
30 - 56 x 1 - 90 tabliet:
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM
VONKAJŠIA PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/12,5 mg filmom obalené tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje: irbesartan 300 mg a hydrochlorotiazid 12,5 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: tiež obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
30 tabliet
56 tabliet
56 x 1 tabliet
84 tabliet
90 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/98/085/016 14 tabliet
EU/1/98/085/017 28 tabliet EU/1/98/085/030 30 tabliet EU/1/98/085/018 56 tabliet EU/1/98/085/019 56 x 1 tabliet EU/1/98/085/022 84 tabliet EU/1/98/085/033 90 tabliet
EU/1/98/085/020 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Karvezide 300 mg/12,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
14-28-56-84-98 tabliet:
Pon Ut Str Št Pia So Ne
30 - 56 x 1 - 90 tabliet:
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM
VONKAJŠIA PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/25 mg filmom obalené tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje: irbesartan 300 mg a hydrochlorotiazid 25 mg
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: tiež obsahuje monohydrát laktózy.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
30 tabliet
56 tabliet
56 x 1 tabliet
84 tabliet
90 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/98/085/023 14 tabliet
EU/1/98/085/024 28 tabliet EU/1/98/085/031 30 tabliet EU/1/98/085/025 56 tabliet EU/1/98/085/028 56 x 1 tabliet EU/1/98/085/026 84 tabliet EU/1/98/085/034 90 tabliet
EU/1/98/085/027 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Karvezide 300 mg/25 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Karvezide 300 mg/25 mg tablety
irbesartan/hydrochlorotiazid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
14-28-56-84-98 tabliet:
Pon Ut Str Št Pia So Ne
30 - 56 x 1 - 90 tabliet:
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Karvezide 150 mg/12,5 mg tablety irbesartan/hydrochlorotiazid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Karvezide a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karvezide
3. Ako užívať Karvezide
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Karvezide
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE KARVEZIDE A NA ČO SA POUŽÍVA
Karvezide je kombinácia dvoch liečiv, irbesartanu a hydrochlorotiazidu.
Irbesartan patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov angiotenzínu II. Angiotenzín II je látka produkovaná v organizme, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach a tým spôsobí ich zúženie. Výsledkom je zvýšenie krvného tlaku. Irbesartan zabraňuje naviazaniu angiotenzínu II na
tieto receptory, čím spôsobí rozšírenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid je jedným zo skupiny liečiv (nazývaných tiazidové diuretiká), ktoré spôsobujú zvýšené vylučovanie moču, a tým spôsobuje zníženie krvného tlaku.
Tieto dve účinné zložky Karvezideu pôsobia spolu na zníženie krvného tlaku účinnejšie, než keby boli podávané samostatne.
Karvezide sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (esenciálnej hypertenzie), ak liečba irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom podávanými samostatne neposkytuje adekvátnu kontrolu Vášho krvného tlaku.
2. SKÔR AKO UŽIJETE KARVEZIDE Neužívajte Karvezide
keď ste alergický (precitlivený) na irbesartan a hydrochlorotiazid, alebo na niektorú z ďalších zložiek Karvezideu alebo na lieky odvodené od sulfonamidu
keď ste v druhom alebo treťom trimestri gravidity
keď dojčíte
keď máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami
keď máte ťažkosti s močením
keď máte stav spojený s pretrvávajúcimi vysokými hladinami vápnika alebo nízkymi hladinami draslíka v krvi
Karvezide sa nemá podávať deťom a mladistvým (< 18 rokov).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karvezideu
keď nadmerne vraciate alebo máte hnačku
keď máte obličkové ťažkosti, vrátane transplantácie obličky
keď máte srdcové ťažkosti
keď máte problémy s pečeňou
keď máte cukrovku
keď máte lupus erythematosus (tiež známy ako lupus alebo SLE)
Musíte tiež informovať svojho lekára:
keď držíte diétu s nízkym obsahom soli
keď máte príznaky ako nadmerný smäd, sucho v ústach, celková slabosť, ospalosť, svalové bolesti alebo kŕče, nauzea, zvracanie alebo nadmerne zrýchlený pulz, ktoré môžu signalizovať nadmerný účinok hydrochlorotiazidu (obsiahnutého v Karvezidei)
keď sa u Vás plánuje chirurgický zákrok alebo použitie anestetík
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívne výsledky v antidopingovom teste.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Diuretiká ako je hydrochlorotiazid obsiahnutý v Karvezidei môžu interagovať s inými liekmi. Preparáty obsahujúce lítium sa nesmú užívať s Karvezideom bez prísneho lekárskeho dozoru.
Špeciálne preventívne opatrenia (napríklad krvné testy), môžu byť vhodné ak užívate náhrady
draslíka, soľné náhrady obsahujúce draslík, draslík šetriace lieky, iné diuretiká (tablety na odvodnenie), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na liečbu dny, liečebné náhrady vitamínu D, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na liečbu cukrovky (perorálne lieky alebo inzulín). Ak užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu rakoviny, lieky proti bolesti alebo lieky na liečbu artritídy je taktiež dôležité informovať o tom Vášho lekára.
Užívanie Karvezideu s jedlom a nápojmi
Karvezide sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Predtým ako začnete užívať Karvezide, informujte svojho lekára, že ste tehotná, že si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Neodporúča sa užívať Karvezide počas prvého trimestra tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby Karvezideu, oznámte to lekárovi čo najskôr. Karvezide sa nesmie užívať počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva alebo počas dojčenia (pozri Neužívajte Karvezide). Zmena na inú vhodnú alternatívnu liečbu sa musí vykonať v predstihu pred plánovaným tehotenstvom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karvezide má nepravdepodobný účinok na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, príležitostne sa počas liečby vysokého krvného tlaku môže objaviť závrat alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto
ťažkosti, poraďte sa so svojim lekárom, kým začnete vykonávať tieto aktivity.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Karvezideu
Karvezide obsahuje monohydrát laktózy (pozri "Ďalšie informácie"). Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), poraďte sa s ním, kým začnete užívať tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ KARVEZIDE
Vždy užívajte Karvezide presne ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Karvezide Vám lekár zvyčajne predpíše, ak Vaša predchádzajúca liečba vysokého krvného tlaku nezaistila primerané zníženie krvného tlaku. Lekár Vám dá pokyny ako uskutočniť prechod
z predchádzajúcej liečby na liečbu Karvezideom.
Zvyčajná dávka Karvezideu je jedna alebo dve tablety denne.
Maximálne zníženie krvného tlaku by malo byť dosiahnuté za 6-8 týždňov po začatí liečby.
Spôsob podávania
Perorálne (vnútorné) použitie.
Tablety sa majú prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Karvezide môžete užiť s jedlom alebo bez jedla. Snažte sa užívať Vašu dennú dávku každý deň približne v rovnakom čase. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní Karvezideu, pokým Váš lekár nerozhodne inak.
Ak užijete viac Karvezideu ako máte
Ak ste náhodou užili príliš veľa tabliet alebo nejaké tablety prehltlo dieťa, ihneď kontaktujte lekára.
Ak zabudnete užiť Karvezide
Ak ste náhodou vynechali dennú dávku, nasledujúcu dávku užite ako zvyčajne. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Karvezide môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto účinkov môžu byť vážne a môžu vyžadovať lekársku starostlivosť.
Frekvencia vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie:
Časté: najmenej 1 zo 100 a menej ako 1 z 10 pacientov
Menej časté: najmenej 1 z 1 000 a menej ako 1 zo 100 pacientov
Vedľajšie účinky hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených Karvezideom boli:
Časté: nauzea/vracanie, abnormálne močenie, únava a závrat (vrátane vstávania z ležiacej alebo sediacej polohy).
Menej časté: hnačka, nízky krvný tlak, mdloba, rýchle búšenia srdca, červenanie sa, opuchy a poruchy sexuálnej funkcie.
Okrem toho môže Váš lekár zistiť neobvyklé zmeny krvných zložiek:
Časté: zvýšenie močovinového dusíka v krvi, zvýšenie kreatinínu a kreatínkinázy. Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére.
Občasné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené od začiatku uvedenia Karvezideu na trh sú: bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, kašeľ, porucha chuti, ťažkosti s trávením, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie pečene a zhoršená funkcia obličiek.
Tak ako pri podobných liekoch, u pacientov užívajúcich irbesartan boli hlásené zriedkavé prípady alergických kožných reakcií (vyrážky, žihľavka), ako aj ohraničené opuchnutie tváre, pier a/alebo jazyka. Ak sa Vám zdá, že sa u Vás objavili takéto reakcie alebo ste dostali dýchavicu, prestaňte užívať Karvezide a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.
Podobne ako pri iných kombináciách dvoch liečiv, nemožno vylúčiť vedľajšie účinky, ktoré sú spojené s každým z nich. U pacientov užívajúcich samotný irbesartan bola okrem hore uvedených vedľajších účinkov hlásená aj bolesť na hrudníku.
Druhá zložka Karvezideu (hydrochlorotiazid) zriedkavo spôsobila vážnejšie vedľajšie účinky, najmä pôsobením na krv, kožu a obličky. Napriek tomu, že tieto účinky sa nevyskytli pri užívaní Karvezideu, ich výskyt nemôže byť vylúčený.
Je známe, že nežiaduce účinky spojené s hydrochlorotiazidom sa môžu zvyšovať vyššími dávkami hydrochlorotiazidu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ KARVEZIDE
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Karvezide po dátume exspirácie uvedenom na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Karvezide obsahuje
Liečivá sú irbesartan a hydrochlorotiazid. Každá tableta Karvezideu 150 mg/12,5 mg obsahuje
150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, predželatinovaný kukuričný škrob, červený a žltý oxid železitý.
Ako vyzerá Karvezide a obsah balenia
Karvezide tablety sú broskyňové, bikonvexné, oválneho tvaru s vytlačeným srdcom na jednej strane a
číslom 2775 na druhej strane.
Karvezide tablety sú dodávané v blistrovom balení obsahujúcom 14, 28, 56 alebo 98 tabliet. Balenie
56 x 1 tabliet umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky je dostupné pre zásobenie nemocníc. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
Výrobca
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francúzsko
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Veľká Británia
CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz - Mad'arsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88
Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Karvezide 300 mg/12,5 mg tablety irbesartan/hydrochlorotiazid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Karvezide a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karvezide
3. Ako užívať Karvezide
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Karvezide
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE KARVEZIDE A NA ČO SA POUŽÍVA
Karvezide je kombinácia dvoch liečiv, irbesartanu a hydrochlorotiazidu.
Irbesartan patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov angiotenzínu II. Angiotenzín II je látka produkovaná v organizme, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach a tým spôsobí ich zúženie. Výsledkom je zvýšenie krvného tlaku. Irbesartan zabraňuje naviazaniu angiotenzínu II na
tieto receptory, čím spôsobí rozšírenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid je jedným zo skupiny liečiv (nazývaných tiazidové diuretiká), ktoré spôsobujú zvýšené vylučovanie moču, a tým spôsobuje zníženie krvného tlaku.
Tieto dve účinné zložky Karvezideu pôsobia spolu na zníženie krvného tlaku účinnejšie, než keby boli podávané samostatne.
Karvezide sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (esenciálnej hypertenzie), ak liečba irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom podávanými samostatne neposkytuje adekvátnu kontrolu Vášho krvného tlaku.
2. SKÔR AKO UŽIJETE KARVEZIDE Neužívajte Karvezide
keď ste alergický (precitlivený) na irbesartan a hydrochlorotiazid, alebo na niektorú z ďalších zložiek Karvezideu alebo na lieky odvodené od sulfonamidu
keď ste v druhom alebo treťom trimestri gravidity
keď dojčíte
keď máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami
keď máte ťažkosti s močením
keď máte stav spojený s pretrvávajúcimi vysokými hladinami vápnika alebo nízkymi hladinami draslíka v krvi
Karvezide sa nemá podávať deťom a mladistvým (< 18 rokov).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karvezideu
keď nadmerne vraciate alebo máte hnačku
keď máte obličkové ťažkosti, vrátane transplantácie obličky
keď máte srdcové ťažkosti
keď máte problémy s pečeňou
keď máte cukrovku
keď máte lupus erythematosus (tiež známy ako lupus alebo SLE)
Musíte tiež informovať svojho lekára:
keď držíte diétu s nízkym obsahom soli
keď máte príznaky ako nadmerný smäd, sucho v ústach, celková slabosť, ospalosť, svalové bolesti alebo kŕče, nauzea, zvracanie alebo nadmerne zrýchlený pulz, ktoré môžu signalizovať nadmerný účinok hydrochlorotiazidu (obsiahnutého v Karvezidei)
keď sa u Vás plánuje chirurgický zákrok alebo použitie anestetík
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívne výsledky v antidopingovom teste.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Diuretiká ako je hydrochlorotiazid obsiahnutý v Karvezidei môžu interagovať s inými liekmi. Preparáty obsahujúce lítium sa nesmú užívať s Karvezideom bez prísneho lekárskeho dozoru.
Špeciálne preventívne opatrenia (napríklad krvné testy), môžu byť vhodné ak užívate náhrady
draslíka, soľné náhrady obsahujúce draslík, draslík šetriace lieky, iné diuretiká (tablety na odvodnenie), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na liečbu dny, liečebné náhrady vitamínu D, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na liečbu cukrovky (perorálne lieky alebo inzulín). Ak užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu rakoviny, lieky proti bolesti alebo lieky na liečbu artritídy je taktiež dôležité informovať o tom Vášho lekára.
Užívanie Karvezideu s jedlom a nápojmi
Karvezide sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Predtým ako začnete užívať Karvezide, informujte svojho lekára, že ste tehotná, že si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Neodporúča sa užívať Karvezide počas prvého trimestra tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby Karvezideu, oznámte to lekárovi čo najskôr. Karvezide sa nesmie užívať počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva alebo počas dojčenia (pozri Neužívajte Karvezide). Zmena na inú vhodnú alternatívnu liečbu sa musí vykonať v predstihu pred plánovaným tehotenstvom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karvezide má nepravdepodobný účinok na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, príležitostne sa počas liečby vysokého krvného tlaku môže objaviť závrat alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto
ťažkosti, poraďte sa so svojim lekárom, kým začnete vykonávať tieto aktivity.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Karvezideu
Karvezide obsahuje monohydrát laktózy (pozri "Ďalšie informácie"). Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), poraďte sa s ním, kým začnete užívať tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ KARVEZIDE
Vždy užívajte Karvezide presne ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Karvezide Vám lekár zvyčajne predpíše, ak Vaša predchádzajúca liečba vysokého krvného tlaku nezaistila primerané zníženie krvného tlaku. Lekár Vám dá pokyny ako uskutočniť prechod
z predchádzajúcej liečby na liečbu Karvezideom. Zvyčajná dávka Karvezideu je jedna tableta denne.
Maximálne zníženie krvného tlaku by malo byť dosiahnuté za 6-8 týždňov po začatí liečby.
Spôsob podávania
Perorálne (vnútorné) použitie.
Tablety sa majú prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Karvezide môžete užiť s jedlom alebo bez jedla. Snažte sa užívať Vašu dennú dávku každý deň približne v rovnakom čase. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní Karvezideu, pokým Váš lekár nerozhodne inak.
Ak užijete viac Karvezideu ako máte
Ak ste náhodou užili príliš veľa tabliet alebo nejaké tablety prehltlo dieťa, ihneď kontaktujte lekára.
Ak zabudnete užiť Karvezide
Ak ste náhodou vynechali dennú dávku, nasledujúcu dávku užite ako zvyčajne. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Karvezide môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto účinkov môžu byť vážne a môžu vyžadovať lekársku starostlivosť.
Frekvencia vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie:
Časté: najmenej 1 zo 100 a menej ako 1 z 10 pacientov
Menej časté: najmenej 1 z 1 000 a menej ako 1 zo 100 pacientov
Vedľajšie účinky hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených Karvezideom boli:
Časté: nauzea/vracanie, abnormálne močenie, únava a závrat (vrátane vstávania z ležiacej alebo sediacej polohy).
Menej časté: hnačka, nízky krvný tlak, mdloba, rýchle búšenia srdca, červenanie sa, opuchy a poruchy sexuálnej funkcie.
Okrem toho môže Váš lekár zistiť neobvyklé zmeny krvných zložiek:
Časté: zvýšenie močovinového dusíka v krvi, zvýšenie kreatinínu a kreatínkinázy. Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére.
Občasné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené od začiatku uvedenia Karvezideu na trh sú: bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, kašeľ, porucha chuti, ťažkosti s trávením, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie pečene a zhoršená funkcia obličiek.
Tak ako pri podobných liekoch, u pacientov užívajúcich irbesartan boli hlásené zriedkavé prípady alergických kožných reakcií (vyrážky, žihľavka), ako aj ohraničené opuchnutie tváre, pier a/alebo jazyka. Ak sa Vám zdá, že sa u Vás objavili takéto reakcie alebo ste dostali dýchavicu, prestaňte užívať Karvezide a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.
Podobne ako pri iných kombináciách dvoch liečiv, nemožno vylúčiť vedľajšie účinky, ktoré sú spojené s každým z nich. U pacientov užívajúcich samotný irbesartan bola okrem hore uvedených vedľajších účinkov hlásená aj bolesť na hrudníku.
Druhá zložka Karvezideu (hydrochlorotiazid) zriedkavo spôsobila vážnejšie vedľajšie účinky, najmä pôsobením na krv, kožu a obličky. Napriek tomu, že tieto účinky sa nevyskytli pri užívaní Karvezideu, ich výskyt nemôže byť vylúčený.
Je známe, že nežiaduce účinky spojené s hydrochlorotiazidom sa môžu zvyšovať vyššími dávkami hydrochlorotiazidu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ KARVEZIDE
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Karvezide po dátume exspirácie uvedenom na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Karvezide obsahuje
Liečivá sú irbesartan a hydrochlorotiazid. Každá tableta Karvezideu 300 mg/12,5 mg obsahuje
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, predželatinovaný kukuričný škrob, červený a žltý oxid železitý.
Ako vyzerá Karvezide a obsah balenia
Karvezide tablety sú broskyňové, bikonvexné, oválneho tvaru s vytlačeným srdcom na jednej strane a
číslom 2776 na druhej strane.
Karvezide tablety sú dodávané v blistrovom balení obsahujúcom 14, 28, 56 alebo 98 tabliet. Balenie
56 x 1 tabliet umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky je dostupné pre zásobenie nemocníc. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
Výrobca
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francúzsko
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Veľká Británia
CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz - Mad'arsko
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - Francúzsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88
Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Karvezide 150 mg/12,5 mg filmom obalené tablety irbesartan/hydrochlorotiazid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám.. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Karvezide a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karvezide
3. Ako užívať Karvezide
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Karvezide
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE KARVEZIDE A NA ČO SA POUŽÍVA
Karvezide je kombinácia dvoch liečiv, irbesartanu a hydrochlorotiazidu.
Irbesartan patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov angiotenzínu II. Angiotenzín II je látka produkovaná v organizme, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach a tým spôsobí ich zúženie. Výsledkom je zvýšenie krvného tlaku. Irbesartan zabraňuje naviazaniu angiotenzínu II na
tieto receptory, čím spôsobí rozšírenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid je jedným zo skupiny liečiv (nazývaných tiazidové diuretiká), ktoré spôsobujú zvýšené vylučovanie moču, a tým spôsobuje zníženie krvného tlaku.
Tieto dve účinné zložky Karvezideu pôsobia spolu na zníženie krvného tlaku účinnejšie, než keby boli podávané samostatne.
Karvezide sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (esenciálnej hypertenzie), ak liečba irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom podávanými samostatne neposkytuje adekvátnu kontrolu Vášho krvného tlaku.
2. SKÔR AKO UŽIJETE KARVEZIDE Neužívajte Karvezide
keď ste alergický (precitlivený) na irbesartan a hydrochlorotiazid, alebo na niektorú z ďalších zložiek Karvezideu alebo na lieky odvodené od sulfonamidu
keď ste v druhom alebo treťom trimestri gravidity
keď dojčíte
keď máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami
keď máte ťažkosti s močením
keď máte stav spojený s pretrvávajúcimi vysokými hladinami vápnika alebo nízkymi hladinami draslíka v krvi
Karvezide sa nemá podávať deťom a mladistvým (< 18 rokov).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karvezideu
keď nadmerne vraciate alebo máte hnačku
keď máte obličkové ťažkosti vrátane transplantácie obličky
keď máte srdcové ťažkosti
keď máte problémy s pečeňou
keď máte cukrovku
keď máte lupus erythematosus (tiež známy ako lupus alebo SLE)
Musíte tiež informovať svojho lekára:
keď držíte diétu s nízkym obsahom soli
keď máte príznaky ako nadmerný smäd, sucho v ústach, celková slabosť, ospalosť, svalové bolesti alebo kŕče, nauzea, vracanie alebo nadmerne zrýchlený pulz, ktoré môžu signalizovať nadmerný účinok hydrochlorotiazidu (obsiahnutého v Karvezidei)
keď sa u Vás plánuje chirurgický zákrok alebo použitie anestetík
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívne výsledky v antidopingovom teste.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte aj iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Diuretiká ako je hydrochlorotiazid obsiahnutý v Karvezidei môžu interagovať s inými liekmi. Preparáty obsahujúce lítium sa nesmú užívať s Karvezideom bez prísneho lekárskeho dozoru.
Špeciálne preventívne opatrenia (napríklad krvné testy), môžu byť vhodné ak užívate náhrady
draslíka, soľné náhrady obsahujúce draslík, draslík šetriace lieky, iné diuretiká (tablety na odvodnenie), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na liečbu dny, liečebné náhrady vitamínu D, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na liečbu cukrovky (perorálne lieky alebo inzulín). Ak užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu rakoviny, lieky proti bolesti alebo lieky na liečbu artritídy je taktiež dôležité informovať o tom Vášho lekára.
Užívanie Karvezideu s jedlom a nápojmi
Karvezide sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Predtým ako začnete užívať Karvezide, informujte svojho lekára, že ste tehotná, že si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Neodporúča sa užívať Karvezide počas prvého trimestra tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby Karvezideu, oznámte to lekárovi čo najskôr. Karvezide sa nesmie užívať počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva alebo počas dojčenia (pozri Neužívajte Karvezide). Zmena na inú vhodnú alternatívnu liečbu sa musí vykonať v predstihu pred plánovaným tehotenstvom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karvezide má nepravdepodobný účinok na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, príležitostne sa počas liečby vysokého krvného tlaku môže objaviť závrat alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto
ťažkosti, poraďte sa so svojim lekárom, kým začnete vykonávať tieto aktivity.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Karvezideu
Karvezide obsahuje monohydrát laktózy (pozri "Ďalšie informácie"). Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), poraďte sa s ním, kým začnete užívať tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ KARVEZIDE
Vždy užívajte Karvezide presne ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Karvezide Vám lekár zvyčajne predpíše, ak Vaša predchádzajúca liečba vysokého krvného tlaku nezaistila primerané zníženie krvného tlaku. Lekár Vám dá pokyny ako uskutočniť prechod
z predchádzajúcej liečby na liečbu Karvezideom.
Zvyčajná dávka Karvezideu je jedna alebo dve tablety denne.
Maximálne zníženie krvného tlaku by malo byť dosiahnuté za 6-8 týždňov po začatí liečby.
Spôsob podávania
Perorálne (vnútorné použitie)
Tablety sa majú prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Karvezide môžete užiť s jedlom alebo bez jedla. Snažte sa užívať Vašu dennú dávku každý deň približne v rovnakom čase. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní Karvezideu, pokým Váš lekár nerozhodne inak.
Ak užijete viac Karvezideu ako máte
Ak ste náhodou užili príliš veľa tabliet alebo nejaké tablety prehltlo dieťa, ihneď kontaktujte lekára.
Ak zabudnete užiť Karvezide
Ak ste náhodou vynechali dennú dávku, nasledujúcu dávku užite ako zvyčajne. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Karvezide môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto účinkov môžu byť vážne a môžu vyžadovať lekársku starostlivosť.
Frekvencia vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie:
Časté: najmenej 1 zo 100 a menej ako 1 z 10 pacientov
Menej časté: najmenej 1 z 1 000 a menej ako 1 zo 100 pacientov
Vedľajšie účinky hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených Karvezideom boli:
Časté: nauzea/vracanie, abnormálne močenie, únava a závrat (vrátane vstávania z ležiacej alebo sediacej polohy).
Menej časté: hnačka, nízky krvný tlak, mdloba, rýchle búšenia srdca, červenanie sa, opuchy a poruchy sexuálnej funkcie.
Okrem toho môže Váš lekár zistiť neobvyklé zmeny krvných zložiek:
Časté: zvýšenie močovinového dusíka v krvi, zvýšenie kreatinínu a kreatínkinázy. Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére.
Občasné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené od začiatku uvedenia Karvezideu na trh sú: bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, kašeľ, porucha chuti, ťažkosti s trávením, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie pečene a zhoršená funkcia obličiek.
Tak ako pri podobných liekoch, u pacientov užívajúcich irbesartan boli hlásené zriedkavé prípady alergických kožných reakcií (vyrážky, žihľavka), ako aj ohraničené opuchnutie tváre, pier a/alebo jazyka. Ak sa Vám zdá, že sa u Vás objavili takéto reakcie alebo ste dostali dýchavicu, prestaňte užívať Karvezide a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.
Podobne ako pri iných kombináciách dvoch liečiv, nemožno vylúčiť vedľajšie účinky, ktoré sú spojené s každým z nich. U pacientov užívajúcich samotný irbesartan bola okrem hore uvedených vedľajších účinkov hlásená aj bolesť na hrudníku.
Druhá zložka Karvezideu (hydrochlorotiazid) zriedkavo spôsobila vážnejšie vedľajšie účinky, najmä pôsobením na krv, kožu a obličky. Napriek tomu, že tieto účinky sa nevyskytli pri užívaní Karvezideu, ich výskyt nemôže byť vylúčený.
Je známe, že nežiaduce účinky spojené s hydrochlorotiazidom sa môžu zvyšovať vyššími dávkami hydrochlorotiazidu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ KARVEZIDE
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Karvezide po dátume exspirácie uvedenom na škatuli a blistri uvedenom po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Karvezide obsahuje
Liečivá sú irbesartan a hydrochlorotiazid. Každá filmom obalená tableta
Karvezideu 150 mg/12,5 mg obsahuje 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, magnéziumstearát, oxid titaničitý, makrogol 3000, červený a žltý oxid železitý, karnaubský vosk.
Ako vyzerá Karvezide a obsah balenia
Karvezide filmom obalené tablety sú broskyňové, bikonvexné, oválneho tvaru s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2875 na druhej strane.
Karvezide 150 mg/12,5 mg filmom obalené tablety sú dodávané v blistrovom balení obsahujúcom 14,
28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet. Balenie 56 x 1 filmom obalených tabliet umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky je dostupné pre zásobenie nemocníc.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
Výrobca
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francúzsko
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Veľká Británia
CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz - Mad'arsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88
Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v:
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Karvezide 300 mg/12,5 mg filmom obalené tablety irbesartan/hydrochlorotiazid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám.. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Karvezide a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karvezide
3. Ako užívať Karvezide
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Karvezide
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE KARVEZIDE A NA ČO SA POUŽÍVA
Karvezide je kombinácia dvoch liečiv, irbesartanu a hydrochlorotiazidu.
Irbesartan patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov angiotenzínu II. Angiotenzín II je látka produkovaná v organizme, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach a tým spôsobí ich zúženie. Výsledkom je zvýšenie krvného tlaku. Irbesartan zabraňuje naviazaniu angiotenzínu II na
tieto receptory, čím spôsobí rozšírenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid je jedným zo skupiny liečiv (nazývaných tiazidové diuretiká), ktoré spôsobujú zvýšené vylučovanie moču, a tým spôsobuje zníženie krvného tlaku.
Tieto dve účinné zložky Karvezideu pôsobia spolu na zníženie krvného tlaku účinnejšie, než keby boli podávané samostatne.
Karvezide sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (esenciálnej hypertenzie), ak liečba irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom podávanými samostatne neposkytuje adekvátnu kontrolu Vášho krvného tlaku.
2. SKÔR AKO UŽIJETE KARVEZIDE Neužívajte Karvezide
keď ste alergický (precitlivený) na irbesartan a hydrochlorotiazid, alebo na niektorú z ďalších zložiek Karvezideu alebo na lieky odvodené od sulfonamidu
keď ste v druhom alebo treťom trimestri gravidity
keď dojčíte
keď máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami
keď máte ťažkosti s močením
keď máte stav spojený s pretrvávajúcimi vysokými hladinami vápnika alebo nízkymi hladinami draslíka v krvi
Karvezide sa nemá podávať deťom a mladistvým (< 18 rokov).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karvezideu
keď nadmerne vraciate alebo máte hnačku
keď máte obličkové ťažkosti vrátane transplantácie obličky
keď máte srdcové ťažkosti
keď máte problémy s pečeňou
keď máte cukrovku
keď máte lupus erythematosus (tiež známy ako lupus alebo SLE)
Musíte tiež informovať svojho lekára:
keď držíte diétu s nízkym obsahom soli
keď máte príznaky ako nadmerný smäd, sucho v ústach, celková slabosť, ospalosť, svalové bolesti alebo kŕče, nauzea, vracanie alebo nadmerne zrýchlený pulz, ktoré môžu signalizovať nadmerný účinok hydrochlorotiazidu (obsiahnutého v Karvezidei)
keď sa u Vás plánuje chirurgický zákrok alebo použitie anestetík
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívne výsledky v antidopingovom teste.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte aj iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Diuretiká ako je hydrochlorotiazid obsiahnutý v Karvezidei môžu interagovať s inými liekmi. Preparáty obsahujúce lítium sa nesmú užívať s Karvezideom bez prísneho lekárskeho dozoru.
Špeciálne preventívne opatrenia (napríklad krvné testy), môžu byť vhodné ak užívate náhrady
draslíka, soľné náhrady obsahujúce draslík, draslík šetriace lieky, iné diuretiká (tablety na odvodnenie), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na liečbu dny, liečebné náhrady vitamínu D, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na liečbu cukrovky (perorálne lieky alebo inzulín). Ak užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu rakoviny, lieky proti bolesti alebo lieky na liečbu artritídy je taktiež dôležité informovať o tom Vášho lekára.
Užívanie Karvezideu s jedlom a nápojmi
Karvezide sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Predtým ako začnete užívať Karvezide, informujte svojho lekára, že ste tehotná, že si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Neodporúča sa užívať Karvezide počas prvého trimestra tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby Karvezideu, oznámte to lekárovi čo najskôr. Karvezide sa nesmie užívať počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva alebo počas dojčenia (pozri Neužívajte Karvezide). Zmena na inú vhodnú alternatívnu liečbu sa musí vykonať v predstihu pred plánovaným tehotenstvom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karvezide má nepravdepodobný účinok na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, príležitostne sa počas liečby vysokého krvného tlaku môže objaviť závrat alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto
ťažkosti, poraďte sa so svojim lekárom, kým začnete vykonávať tieto aktivity.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Karvezideu
Karvezide obsahuje monohydrát laktózy (pozri "Ďalšie informácie"). Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), poraďte sa s ním, kým začnete užívať tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ KARVEZIDE
Vždy užívajte Karvezide presne ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Karvezide Vám lekár zvyčajne predpíše, ak Vaša predchádzajúca liečba vysokého krvného tlaku nezaistila primerané zníženie krvného tlaku. Lekár Vám dá pokyny ako uskutočniť prechod
z predchádzajúcej liečby na liečbu Karvezideom. Zvyčajná dávka Karvezideu je jedna tableta denne.
Maximálne zníženie krvného tlaku by malo byť dosiahnuté za 6-8 týždňov po začatí liečby.
Spôsob podávania
Perorálne (vnútorné použitie)
Tablety sa majú prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Karvezide môžete užiť s jedlom alebo bez jedla. Snažte sa užívať Vašu dennú dávku každý deň približne v rovnakom čase. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní Karvezideu, pokým Váš lekár nerozhodne inak.
Ak užijete viac Karvezideu ako máte
Ak ste náhodou užili príliš veľa tabliet alebo nejaké tablety prehltlo dieťa, ihneď kontaktujte lekára.
Ak zabudnete užiť Karvezide
Ak ste náhodou vynechali dennú dávku, nasledujúcu dávku užite ako zvyčajne. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Karvezide môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto účinkov môžu byť vážne a môžu vyžadovať lekársku starostlivosť.
Frekvencia vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie:
Časté: najmenej 1 zo 100 a menej ako 1 z 10 pacientov
Menej časté: najmenej 1 z 1 000 a menej ako 1 zo 100 pacientov
Vedľajšie účinky hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených Karvezideom boli:
Časté: nauzea/vracanie, abnormálne močenie, únava a závrat (vrátane vstávania z ležiacej alebo sediacej polohy).
Menej časté: hnačka, nízky krvný tlak, mdloba, rýchle búšenia srdca, červenanie sa, opuchy a poruchy sexuálnej funkcie.
Okrem toho môže Váš lekár zistiť neobvyklé zmeny krvných zložiek:
Časté: zvýšenie močovinového dusíka v krvi, zvýšenie kreatinínu a kreatínkinázy. Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére.
Občasné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené od začiatku uvedenia Karvezideu na trh sú: bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, kašeľ, porucha chuti, ťažkosti s trávením, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie pečene a zhoršená funkcia obličiek.
Tak ako pri podobných liekoch, u pacientov užívajúcich irbesartan boli hlásené zriedkavé prípady alergických kožných reakcií (vyrážky, žihľavka), ako aj ohraničené opuchnutie tváre, pier a/alebo jazyka. Ak sa Vám zdá, že sa u Vás objavili takéto reakcie alebo ste dostali dýchavicu, prestaňte užívať Karvezide a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.
Podobne ako pri iných kombináciách dvoch liečiv, nemožno vylúčiť vedľajšie účinky, ktoré sú spojené s každým z nich. U pacientov užívajúcich samotný irbesartan bola okrem hore uvedených vedľajších účinkov hlásená aj bolesť na hrudníku.
Druhá zložka Karvezideu (hydrochlorotiazid) zriedkavo spôsobila vážnejšie vedľajšie účinky, najmä pôsobením na krv, kožu a obličky. Napriek tomu, že tieto účinky sa nevyskytli pri užívaní Karvezideu, ich výskyt nemôže byť vylúčený.
Je známe, že nežiaduce účinky spojené s hydrochlorotiazidom sa môžu zvyšovať vyššími dávkami hydrochlorotiazidu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ KARVEZIDE
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Karvezide po dátume exspirácie uvedenom na škatuli a blistri uvedenom po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Karvezide obsahuje
Liečivá sú irbesartan a hydrochlorotiazid. Každá filmom obalená tableta
Karvezideu 300 mg/12,5 mg obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, magnéziumstearát, oxid titaničitý, makrogol 3000, červený a žltý oxid železitý, karnaubský vosk.
Ako vyzerá Karvezide a obsah balenia
Karvezide filmom obalené tablety sú broskyňové, bikonvexné, oválneho tvaru s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2876 na druhej strane.
Karvezide 300 mg/12,5 mg filmom obalené tablety sú dodávané v blistrovom balení obsahujúcom 14,
28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet. Balenie 56 x 1 filmom obalených tabliet umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky je dostupné pre zásobenie nemocníc.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
Výrobca
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francúzsko
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Veľká Británia
CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz - Mad'arsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88
Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v:
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Karvezide 300 mg/25 mg filmom obalené tablety irbesartan/hydrochlorotiazid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám.. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Karvezide a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karvezide
3. Ako užívať Karvezide
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Karvezide
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE KARVEZIDE A NA ČO SA POUŽÍVA
Karvezide je kombinácia dvoch liečiv, irbesartanu a hydrochlorotiazidu.
Irbesartan patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov angiotenzínu II. Angiotenzín II je látka produkovaná v organizme, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach a tým spôsobí ich zúženie. Výsledkom je zvýšenie krvného tlaku. Irbesartan zabraňuje naviazaniu angiotenzínu II na
tieto receptory, čím spôsobí rozšírenie krvných ciev a zníženie krvného tlaku.
Hydrochlorotiazid je jedným zo skupiny liečiv (nazývaných tiazidové diuretiká), ktoré spôsobujú zvýšené vylučovanie moču, a tým spôsobuje zníženie krvného tlaku.
Tieto dve účinné zložky Karvezideu pôsobia spolu na zníženie krvného tlaku účinnejšie, než keby boli podávané samostatne.
Karvezide sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (esenciálnej hypertenzie), ak liečba irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom podávanými samostatne neposkytuje adekvátnu kontrolu Vášho krvného tlaku.
2. SKÔR AKO UŽIJETE KARVEZIDE Neužívajte Karvezide
keď ste alergický (precitlivený) na irbesartan a hydrochlorotiazid, alebo na niektorú z ďalších zložiek Karvezideu alebo na lieky odvodené od sulfonamidu
keď ste v druhom alebo treťom trimestri gravidity
keď dojčíte
keď máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami
keď máte ťažkosti s močením
keď máte stav spojený s pretrvávajúcimi vysokými hladinami vápnika alebo nízkymi hladinami draslíka v krvi
Karvezide sa nemá podávať deťom a mladistvým (< 18 rokov).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karvezideu
keď nadmerne vraciate alebo máte hnačku
keď máte obličkové ťažkosti vrátane transplantácie obličky
keď máte srdcové ťažkosti
keď máte problémy s pečeňou
keď máte cukrovku
keď máte lupus erythematosus (tiež známy ako lupus alebo SLE)
Musíte tiež informovať svojho lekára:
keď držíte diétu s nízkym obsahom soli
keď máte príznaky ako nadmerný smäd, sucho v ústach, celková slabosť, ospalosť, svalové bolesti alebo kŕče, nauzea, vracanie alebo nadmerne zrýchlený pulz, ktoré môžu signalizovať nadmerný účinok hydrochlorotiazidu (obsiahnutého v Karvezidei)
keď sa u Vás plánuje chirurgický zákrok alebo použitie anestetík
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívne výsledky v antidopingovom teste.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte aj iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Diuretiká ako je hydrochlorotiazid obsiahnutý v Karvezidei môžu interagovať s inými liekmi. Preparáty obsahujúce lítium sa nesmú užívať s Karvezideom bez prísneho lekárskeho dozoru.
Špeciálne preventívne opatrenia (napríklad krvné testy), môžu byť vhodné ak užívate náhrady
draslíka, soľné náhrady obsahujúce draslík, draslík šetriace lieky, iné diuretiká (tablety na odvodnenie), niektoré laxatíva (preháňadlá), lieky na liečbu dny, liečebné náhrady vitamínu D, lieky na kontrolu srdcového rytmu alebo na liečbu cukrovky (perorálne lieky alebo inzulín). Ak užívate iné lieky na zníženie krvného tlaku, steroidy, lieky na liečbu rakoviny, lieky proti bolesti alebo lieky na liečbu artritídy je taktiež dôležité informovať o tom Vášho lekára.
Užívanie Karvezideu s jedlom a nápojmi
Karvezide sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Predtým ako začnete užívať Karvezide, informujte svojho lekára, že ste tehotná, že si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Neodporúča sa užívať Karvezide počas prvého trimestra tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby Karvezideu, oznámte to lekárovi čo najskôr. Karvezide sa nesmie užívať počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva alebo počas dojčenia (pozri Neužívajte Karvezide). Zmena na inú vhodnú alternatívnu liečbu sa musí vykonať v predstihu pred plánovaným tehotenstvom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karvezide má nepravdepodobný účinok na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak, príležitostne sa počas liečby vysokého krvného tlaku môže objaviť závrat alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto
ťažkosti, poraďte sa so svojim lekárom, kým začnete vykonávať tieto aktivity.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Karvezideu
Karvezide obsahuje monohydrát laktózy (pozri "Ďalšie informácie"). Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), poraďte sa s ním, kým začnete užívať tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ KARVEZIDE
Vždy užívajte Karvezide presne ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Karvezide Vám lekár zvyčajne predpíše, ak Vaša predchádzajúca liečba vysokého krvného tlaku nezaistila primerané zníženie krvného tlaku. Lekár Vám dá pokyny ako uskutočniť prechod
z predchádzajúcej liečby na liečbu Karvezideom. Zvyčajná dávka Karvezideu je jedna tableta denne.
Maximálne zníženie krvného tlaku by malo byť dosiahnuté za 6-8 týždňov po začatí liečby.
Spôsob podávania
Perorálne (vnútorné použitie)
Tablety sa majú prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Karvezide môžete užiť s jedlom alebo bez jedla. Snažte sa užívať Vašu dennú dávku každý deň približne v rovnakom čase. Je dôležité, aby ste pokračovali v užívaní Karvezideu, pokým Váš lekár nerozhodne inak.
Ak užijete viac Karvezideu ako máte
Ak ste náhodou užili príliš veľa tabliet alebo nejaké tablety prehltlo dieťa, ihneď kontaktujte lekára.
Ak zabudnete užiť Karvezide
Ak ste náhodou vynechali dennú dávku, nasledujúcu dávku užite ako zvyčajne. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Karvezide môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto účinkov môžu byť vážne a môžu vyžadovať lekársku starostlivosť.
Frekvencia vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie:
Časté: najmenej 1 zo 100 a menej ako 1 z 10 pacientov
Menej časté: najmenej 1 z 1 000 a menej ako 1 zo 100 pacientov
Vedľajšie účinky hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených Karvezideom boli:
Časté: nauzea/vracanie, abnormálne močenie, únava a závrat (vrátane vstávania z ležiacej alebo sediacej polohy).
Menej časté: hnačka, nízky krvný tlak, mdloba, rýchle búšenia srdca, červenanie sa, opuchy a poruchy sexuálnej funkcie.
Okrem toho môže Váš lekár zistiť neobvyklé zmeny krvných zložiek:
Časté: zvýšenie močovinového dusíka v krvi, zvýšenie kreatinínu a kreatínkinázy. Menej časté: zníženie draslíka a sodíka v sére.
Občasné vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené od začiatku uvedenia Karvezideu na trh sú: bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, kašeľ, porucha chuti, ťažkosti s trávením, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie pečene a zhoršená funkcia obličiek.
Tak ako pri podobných liekoch, u pacientov užívajúcich irbesartan boli hlásené zriedkavé prípady alergických kožných reakcií (vyrážky, žihľavka), ako aj ohraničené opuchnutie tváre, pier a/alebo jazyka. Ak sa Vám zdá, že sa u Vás objavili takéto reakcie alebo ste dostali dýchavicu, prestaňte užívať Karvezide a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.
Podobne ako pri iných kombináciách dvoch liečiv, nemožno vylúčiť vedľajšie účinky, ktoré sú spojené s každým z nich. U pacientov užívajúcich samotný irbesartan bola okrem hore uvedených vedľajších účinkov hlásená aj bolesť na hrudníku.
Druhá zložka Karvezideu (hydrochlorotiazid) zriedkavo spôsobila vážnejšie vedľajšie účinky, najmä pôsobením na krv, kožu a obličky. Napriek tomu, že tieto účinky sa nevyskytli pri užívaní Karvezideu, ich výskyt nemôže byť vylúčený.
Je známe, že nežiaduce účinky spojené s hydrochlorotiazidom sa môžu zvyšovať vyššími dávkami hydrochlorotiazidu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ KARVEZIDE
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Karvezide po dátume exspirácie uvedenom na škatuli a blistri uvedenom po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Karvezide obsahuje
Liečivá sú irbesartan a hydrochlorotiazid. Každá filmom obalená tableta
Karvezideu 300 mg/25 mg obsahuje 300 mg irbesartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.
Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, koloidný hydratovaný oxid kremičitý, magnéziumstearát, oxid titaničitý, makrogol 3350, červený, žltý a čierny oxid železitý, predželatinovaný škrob, karnaubský vosk.
Ako vyzerá Karvezide a obsah balenia
Karvezide filmom obalené tablety sú ružové, bikonvexné, oválneho tvaru s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2788 na druhej strane.
Karvezide 300 mg/25 mg filmom obalené tablety sú dodávané v blistrovom balení obsahujúcom 14,
28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet. Balenie 56 x 1 filmom obalených tabliet umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky je dostupné pre zásobenie nemocníc.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH - Veľká Británia
Výrobca
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francúzsko
SANOFI SYNTHELABO LIMITED Edgefield Avenue - Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Veľká Británia
CHINOIN PRIVATE CO. LTD. Lévai u.5.
2112 Veresegyhaz - Mad'arsko
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - Francúzsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88
Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00
Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 750 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736
Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v:
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.