KANUMA 2 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x10 ml/20 mg (liek.inj.skl.)

V prípadoch závažných infúznych reakcií a v prípadoch nedostavenia sa alebo straty účinku sa pacienti majú otestovať na prítomnosť protilátok.

Tento liek môže obsahovať stopy vaječných bielkovín. Pacienti so známymi alergiami na vajcia boli z klinických štúdií vylúčení (pozri časť 4.3).

Pomocnélátky
Tento liek obsahuje 33 mg sodíka na injekčnú liekovku a podáva sa v infúznom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) (pozri časť 6.6). To sa má vziať do úvahy u pacientov
s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Keďže sebelipáza alfa je rekombinantná ľudská bielkovina, je nepravdepodobným kandidátom na liekové interakcie prostredníctvom cytochrómu P450 alebo iné liekové interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití sebelipázy alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako
preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu sebelipázy alfa počas gravidity.

Dojčenie
Nie sú k dispozícii údaje zo štúdií u dojčiacich žien. Nie je známe, či sa sebelipáza alfa vylučuje do ľudského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu sebelipázou alfa, sa
má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii klinické údaje o vplyve sebelipázy alfa na fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa nepreukázalo narušenie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

KANUMA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách u 3% pacientov, boli prejavy a príznaky zodpovedajúce anafylaxii. Medzi prejavy a príznaky patrili nepríjemný pocit
v hrudi, konjunktiválna injekcia, dyspnoe, generalizovaná a svrbivá vyrážka, hyperémia, mierny edém
očného viečka, rinorea, závažná respiračná tieseň, tachykardia, tachypnoe a urtikária.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Údaje v tabuľke 1 opisujú nežiaduce reakcie hlásené u dojčiat, ktoré dostávali KANUMU v klinických štúdiách v dávkach do 3 mg/kg raz týždenne. Údaje v tabuľke 2 opisujú nežiaduce reakcie hlásené
u detí a dospelých, ktorí dostávali sebelipázu alfa v klinických štúdiách v dávke 1 mg/kg raz za dva
týždne.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané
v poradí s klesajúcou závažnosťou.

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u dojčiat c , ktoré dostávali KANUMU

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	a F r ekvencia	P re f e rovaný termín MedDRA
Poruchy imunitného systému	Veľmi časté	Edém očného viečka
Psychické poruchy	Veľmi časté	Nepokojb, podráždenosťb
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Hypotónia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Veľmi časté	Tachykardiab
Poruchy ciev	Veľmi časté	Hypertenzia, bledosťb
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Respiračná tieseň, sipot, kašeľ, rinitída, upchatý nos, kýchanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka, gastroezofageálna refluxná choroba, napínanie na vracanie, vracanieb
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Urtikáriab, vyrážkab, ekzémb, pruritus, makulárno-papulózna vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Zimnica, hypertermia, pyrexiab, edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	Zvýšená telesná teplota, znížená saturácia kyslíkom, zvýšený krvný tlak, zvýšená srdcová frekvencia, zvýšená respiračná frekvencia

a Veľmi časté = hlásené u ≥ 1 pacienta dostávajúceho KANUMU
b Hlásené u ≥ 2 pacientov dostávajúcich KANUMU
c Vek pri prvej dávke: 1 až 6 mesiacov

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené u detí a dospelýchd, ktorí dostávali KANUMU

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	a Frekvencia	Preferovaný termín MedDRA
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia močových ciest
Poruchy imunitného systému	Časté	Anafylaktická reakcia, edém očného viečka
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Prechodná hypercholesterolémia, prechodná hypertriglyceridémia
Psychické poruchy	Časté	Úzkosťc, nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté	Závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Tachykardia
Poruchy ciev	Časté	Hyperémiae, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Laryngálny edéme, dyspnoeb,c,e
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Hnačkab,e, bolesť bruchab,e, abdominálna distenzia, nauzeab,e
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Urtikária, vyrážkac,e (vrátane papulóznej vyrážky a svrbivej vyrážky), prurituse, ekzéme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté	Menorágia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Zimnica, nepríjemný pocit v hrudic,e, edém, únava, stvrdnutie v mieste infúzie, pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená telesná teplotab,c

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného c
postupu Časté Reakcia súvisiaca s infúziou
aČasté = hlásené u ≥ 1 pacienta dostávajúceho KANUMU
b  Hlásené s rovnakou frekvenciou u pacientov dostávajúcich KANUMU alebo placebo alebo častejšie u pacientov dostávajúcich placebo počas dvojito zaslepenej časti štúdie LAL-CL02
c  Hlásené ako súčasť nežiaducej reakcie u jedného pacienta dostávajúceho KANUMU v štúdii
LAL-CL02
d  Vek pri prvej dávke: 4 až 58 rokov
e  Hlásené u ≥ 2 pacientov dostávajúcich KANUMU

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
Precitlivenosť
U troch zo 106 (3%) pacientov liečených KANUMOU vrátane 1 zo 14 (7%) dojčiat a 2 z 92 (2%) detí a dospelých v klinických štúdiách sa vyskytli prejavy a príznaky zodpovedajúce anafylaxii.
Anafylaxia sa vyskytla počas infúzie až 1 rok po začatí liečby.

V klinických štúdiách sa u 21 zo 106 (20%) pacientov liečených KANUMOU vrátane 9 zo 14 (64%)
dojčiat a 12 z 92 (13%) detí a dospelých vyskytli prejavy a príznaky zodpovedajúce reakcii
z precitlivenosti alebo potenciálne súvisiace s reakciou z precitlivenosti. Tieto hlásené prejavy a príznaky vyskytujúce sa u dvoch alebo viacerých pacientov zahŕňali bolesť brucha, nepokoj,
zimnicu, hnačku, ekzém, hypertenziu, podráždenosť, laryngálny edém, nauzeu, edém, bledosť, pruritus, pyrexiu/zvýšenú telesnú teplotu, vyrážku, tachykardiu, urtikáriu a vracanie. Väčšina reakcií
sa vyskytla počas infúzie alebo do 4 hodín od jej ukončenia.

Prechodná hyperlipidémia
Po začatí liečby sa v súlade so známym mechanizmom účinku pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín cholesterolu a triglyceridov v krvnom obehu. Tieto zvýšenia sa väčšinou vyskytovali v priebehu prvých 2 až 4 týždňov a zlepšili sa v priebehu ďalších 8 týždňov liečby. Pozri časť 5.1.

Imunogenicita
U pacientov sa vytvorili protiliekové protilátky (ADA) proti sebelipáze alfa. Na základe obmedzených údajov, ktoré sú v súčasnosti dostupné, sa zdá, že k tvorbe ADA častejšie dochádza u dojčiat.

V štúdii LAL-CL03 sa u 4 zo 7 hodnotiteľných dojčiat (57%) vytvorili protilátky ADA počas liečby KANUMOU. V čase prvotnej pozitivity na ADA dostávali 3 pacienti dávku 1 mg/kg raz týždenne a 1 pacient dostával dávku 3 mg/kg raz týždenne. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky ADA, k tomu došlo v priebehu prvých 2 mesiacov expozície. U 3 zo 4 pacientov sa titre protilátok ADA znížili v priebehu pokračujúcej liečby na nezistiteľné úrovne. U dvoch pacientov sa zistilo, že sú pozitívni na protilátky, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu in vitro a bunkovú absorpciu enzýmu.
V samostatnej štúdii u dojčiat sa u jedného z piatich pacientov, ktorých bolo možné vyhodnotiť, vytvorili protilátky, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu in vitro a bunkovú absorpciu enzýmu.

V štúdii LAL-CL02 sa protilátky ADA vytvorili u 5 z 35 hodnotiteľných detí a dospelých (14%), ktorí dostávali KANUMU počas 20-týždňovej dvojito zaslepenej časti štúdie. Všetci pacienti dostávali
1 mg/kg raz za dva týždne. U pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky ADA, k tomu došlo v priebehu prvých 3 mesiacov expozície. U všetkých pacientov sa titre protilátok ADA znížili
v priebehu pokračujúcej liečby na nezistiteľné úrovne. Dvaja pacienti boli pozitívni len v jednom
časovom bode. U žiadneho pacienta sa nevytvorili protilátky, ktoré inhibovali aktivitu enzýmu
in vitro, a u jedného pacienta sa vytvorili protilátky, ktoré inhibovali bunkovú absorpciu enzýmu
in vitro.

Spojenie medzi tvorbou protilátok ADA proti sebelipáze alfa a znížením liečebného účinku alebo výskytom nežiaducich reakcií nebolo stanovené.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa skúmali dávky sebelipázy alfa až do 5 mg/kg raz týždenne, pričom pri vyšších dávkach sa nezistili žiadne špecifické prejavy ani príznaky. Postup v prípade nežiaducich reakcií, pozri časti 4.4 a 4.8.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy; ATC kód: zatiaľ nepridelený

Deficitlyzozómovejkyslejlipázy(LAL)
Deficit LAL je zriedkavé ochorenie spojené s významnou morbiditou a mortalitou, ktoré postihuje jednotlivcov od raného detstva až do dospelosti. Deficit LAL vyskytujúci sa u dojčiat je núdzový lekársky stav s rýchlym postupom ochorenia v priebehu niekoľkých týždňov, ktorý je v priebehu prvých 6 mesiacov života zvyčajne smrteľný. Deficit LAL je autozomálne recesívne lyzozómové ochorenie s hromadením substrátu charakterizované genetickým defektom vedúcim k výraznému zníženiu alebo strate aktivity enzýmu lyzozómovej kyslej lipázy (LAL).

Nedostatočná aktivita enzýmu LAL vedie k hromadeniu esterov cholesterolu a triglyceridov
v lyzozómoch. V pečeni toto hromadenie spôsobuje hepatomegáliu, zvýšený obsah pečeňového tuku, zvýšenie hladiny transamináz nasvedčujúce chronickému poškodeniu pečene a progresiu na fibrózu,
cirhózu a komplikácie ochorenia pečene v konečnom štádiu. V slezine deficit LAL spôsobuje
splenomegáliu, anémiu a trombocytopéniu. Hromadenie lipidov v stene čreva spôsobuje poruchu absorpcie a zlyhanie rastu. V prípade zvýšenej hladiny LDL a triglyceridov a nízkej hladiny HDL je
bežná dyslipidémia a je spojená so zvýšením obsahu tuku v pečeni a zvýšením hladiny transamináz.
Okrem ochorenia pečene sa u pacientov s deficitom LAL vyskytuje zvýšené riziko kardiovaskulárneho ochorenia a urýchlenia aterosklerózy.

Mechanizmusúčinku
Sebelipáza alfa je rekombinantná ľudská lyzozómová kyslá lipáza (rhLAL).

Sebelipáza alfa sa viaže na receptory na povrchu buniek prostredníctvom glykánov exprimovaných na bielkovine a následne sa internalizuje do lyzozómov. Sebelipáza alfa katalyzuje lyzozómovú
hydrolýzu esterov cholesterolu a triglyceridov na voľný cholesterol, glycerol a voľné mastné kyseliny. Substitúcia aktivity enzýmu LAL vedie k zníženiu obsahu tuku v pečeni a hladiny transamináz
a umožňuje metabolizmus esterov cholesterolu a triglyceridov v lyzozóme, čo spôsobuje zníženie hladiny cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), cholesterolu iného ako viazaného na lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridov a zvýšenie hladiny HDL
cholesterolu. V dôsledku zníženia množstva substrátu v čreve dochádza k zlepšeniu rastu.

Klinickéštúdie
Dojčatá s deficitom LAL
LAL-CL03 bola multicentrická, otvorená, jednoramenná štúdia s KANUMOU u 9 pacientov
s deficitom LAL so zlyhaním rastu alebo iným dôkazom rýchlo postupujúceho ochorenia pred dosiahnutím veku 6 mesiacov. Pacienti mali aj rýchlo postupujúce ochorenie pečene a závažnú hepatosplenomegáliu. Vekový rozsah pacientov pri zaradení do štúdie bol 1 – 6 mesiacov. Pacienti dostávali počas prvých 2 týždňov sebelipázu alfa v dávke 0,35 mg/kg raz týždenne a následne dávku
1 mg/kg raz týždenne. Na základe klinickej odpovede sa už po 1 mesiaci a maximálne po
20 mesiacoch od začiatku liečby dávkou 1 mg/kg zvýšila dávka na 3 mg/kg raz týždenne. Bolo povolené ďalšie zvýšenie dávky na 5 mg/kg raz týždenne.

Účinnosť sa posudzovala porovnaním prežívania pacientov liečených KANUMOU, ktorí prežili za hranicu veku 12 mesiacov v štúdii LAL-CL03, s historickou kohortou neliečených dojčiat s deficitom LAL s podobnými klinickými charakteristikami. 6 z 9 dojčiat liečených KANUMOU v štúdii
LAL-CL03 prežilo za hranicu veku 12 mesiacov (prežitie za hranicu veku 12 mesiacov na úrovni
67%, 95% IS: 30% až 93%). Pri pokračujúcej liečbe za hranicu veku 12 mesiacov zomrel 1 ďalší pacient vo veku 15 mesiacov. 0 z 21 pacientov v historickej kohorte prežilo za hranicu veku
8 mesiacov (prežitie za hranicu veku 12 mesiacov na úrovni 0%, 95% IS: 0% až 16%).

KANUMA v dávkach do 1 mg/kg raz týždenne viedla v priebehu prvých niekoľkých týždňov liečby k zlepšeniam hladín alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) a prírastku hmotnosti. Od začiatku liečby po 48 týždeň boli priemerné zníženia hladiny ALT na úrovni –34,0 U/l a hladiny AST na úrovni –44,5 U/l. Zvýšenie dávky na 3 mg/kg raz týždenne bolo spojené s ďalšími zlepšeniami prírastku hmotnosti, lymfadenopatie a hladiny sérového albumínu. Od začiatku liečby po
48. týždeň sa priemerný percentil dosiahnutia správnej hmotnosti pre daný vek zlepšil z 12,74% na
29,83% a priemerná hladina sérového albumínu sa zvýšila z 26,7 g/l na 38,7 g/l.

Jedno dojča bolo liečené dávkou 5 mg/kg raz týždenne v štúdii LAL-CL03. Pri tejto dávke neboli hlásené žiadne nové nežiaduce reakcie. Vzhľadom na nedostatok ďalších klinických údajov sa táto dávka neodporúča.

Deti a dospelí s deficitom LAL
LAL-CL02 bola multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u 66 detí
a dospelých s deficitom LAL. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali KANUMU v dávke
1 mg/kg (n=36) alebo placebo (n=30) raz za dva týždne počas 20 týždňov v rámci dvojito zaslepenej časti štúdie. Vekový rozsah pri randomizácii bol 4–58 rokov (71% pacientov malo < 18 rokov). Na
zaradenie do štúdie museli mať pacienti hladinu ALT ≥ 1,5-násobok horného limitu normálu (ULN). Väčšina pacientov (58%) mala hladinu LDL cholesterolu pri zaradení do štúdie > 190 mg/dl
a 24% pacientov s hladinou LDL cholesterolu > 190 mg/dl užívalo lieky na zníženie hladiny lipidov. Spomedzi 32 pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie podstúpili biopsiu pečene, 100% malo fibrózu
a 31% malo cirhózu. Vekový rozsah pacientov s preukázanou cirhózou na základe biopsie bol
4-21 rokov.

Hodnotili sa tieto sledované parametre: normalizácia hladiny ALT, zníženie hladiny LDL cholesterolu, zníženie hladiny iného cholesterolu ako HDL, normalizácia hladiny AST, zníženie hladiny triglyceridov, zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, zníženie obsahu tuku v pečeni na základe vyšetrenia magnetickou rezonanciou typu MEGE (multi-echo gradient echo) a zlepšenie steatózy pečene merané morfometriou.

V skupine liečenej sebelipázou alfa sa v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo pozorovalo štatisticky významné zlepšenie viacerých sledovaných parametrov po skončení 20-týždňovej dvojito zaslepenej časti štúdie, ako je to uvedené v tabuľke 3. Absolútne zníženie priemernej hladiny ALT bolo na úrovni –57,9 U/l (–53%) v skupine liečenej sebelipázou alfa a na úrovni –6,7 U/l (–6%)
v skupine dostávajúcej placebo.


Tabuľka 3: Primárne a sekundárne sledované parametre účinnosti v štúdii LAL-CL02

Sledovaný parameter	KANUMA (n=36)	Placebo (n=30)	Hodnota Pd
Primárny sledovaný parameter
Normalizácia ALTa	31%	7%	0,0271
Sekundárne sledované parametre
LDL cholesterol, priemerná % zmena od začiatku štúdie	–28%	–6%	< 0,0001
iný cholesterol ako HDL, priemerná % zmena od začiatku štúdie	–28%	–7%	< 0,0001

Normalizácia ASTb 42% 3% 0,0003 Triglyceridy, priemerná % zmena od začiatku štúdie –25% –11% 0,0375 HDL cholesterol, priemerná % zmena od začiatku štúdie 20% –0,3% < 0,0001 Obsah tuku v pečeni c, priemerná % zmena od začiatku štúdie –32% –4% < 0,0001

a Podiel pacientov, ktorí dosiahli normalizáciu definovanú ako 34 alebo 43 U/l, v závislosti od veku a pohlavia.
b Podiel pacientov, ktorí dosiahli normalizáciu definovanú ako 34–59 U/l, v závislosti od veku
a pohlavia. Hodnotené u pacientov s abnormálnymi počiatočnými hodnotami (n=36 pre
KANUMU, n=29 pre placebo).
c Hodnotené u pacientov s vykonaným vyšetrením MRI typu MEGE (n=32 pre KANUMU, n=25 pre placebo).
d Hodnoty P pochádzajú z Fisherovho exaktného testu pre sledované parametre normalizácie
a z Wilcoxonovho testu súčtu poradí pre všetky ostatné sledované parametre.

Pre podskupinu pacientov (n=26) boli k dispozícii spárované biopsie pečene získané na začiatku štúdie a v 20. týždni. Spomedzi pacientov so spárovanými biopsiami pečene dosiahlo 63% (10/16) pacientov liečených KANUMOU zlepšenie v steatóze pečene (zníženie o aspoň ≥5%) meranej morfometriou
v porovnaní so 40% (4/10) pacientov dostávajúcich placebo. Tento rozdiel nebol štatisticky
významný.

Otvorená časť štúdie
Šesťdesiatpäť zo 66 pacientov bolo zaradených do otvorenej časti štúdie (do 130 týždňov) s dávkou
KANUMY 1 mg/kg raz za dva týždne. U pacientov, ktorí dostávali KANUMU počas dvojito zaslepenej časti, sa udržali zníženia hladiny ALT počas prvých 20 týždňov liečby a pozorovali sa ďalšie zlepšenia lipidových parametrov vrátane hladiny LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Štyrom (4) zo 65 pacientov v otvorenej časti štúdie sa zvýšila dávka na 3 mg/kg raz za dva týždne na základe klinickej odpovede.

Pacienti dostávajúci placebo mali počas dvojito zaslepenej časti štúdie trvalo zvýšené hladiny transamináz v sére a abnormálne hladiny lipidov v sére. V súlade s pozorovaniami u pacientov liečených KANUMOU počas dvojito zaslepenej časti štúdie viedlo začatie liečby KANUMOU počas otvorenej časti štúdie k rýchlym zlepšeniam hladiny ALT a lipidových parametrov vrátane hladín LDL cholesterolu a HDL cholesterolu.'

V samostatnej otvorenej štúdii (LAL-CL01/LAL-CL04) u dospelých pacientov s deficitom LAL sa zlepšenia hladín transamináz a lipidov v sére udržali počas celého 104-týždňového obdobia liečby.

Pediatrickápopulácia
Päťdesiatšesť z 84 pacientov (67%), ktorí dostávali sebelipázu alfa počas klinických štúdií (LAL-
CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 a LAL-CL03), bolo vo vekovom rozsahu pediatrickej populácie alebo dospievajúcich (1 mesiac až 18 rokov).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s KANUMOU
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s deficitom LAL (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

RegisterprípadovdeficituLAL
Lekári alebo zdravotnícki pracovníci sa nabádajú, aby sa podieľali na vytváraní registra prípadov deficitu LAL a nahlásili doň všetkých pacientov diagnostikovaných s deficitom LAL.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

D eti a dospelí
Farmakokinetické vlastnosti sebelipázy alfa u detí a dospelých sa stanovili s použitím populačnej farmakokinetickej analýzy 65 pacientov s deficitom LAL, ktorí dostávali intravenózne infúzie KANUMY v dávke 1 mg/kg raz za dva týždne v rámci štúdie LAL-CL02. Dvadsaťštyri pacientov bolo vo veku 4-11 rokov, 23 bolo vo veku 12-17 rokov a 18 bolo vo veku ≥ 18 rokov (tabuľka 4). Na základe nekompartmentovej analýzy údajov o dospelých pacientoch (LAL-CL01/LAL-CL-04) sa farmakokinetika sebelipázy alfa zdala byť nelineárna, pričom medzi dávkami 1 a 3 mg/kg sa pozoroval vyšší nárast expozície, ako by bol proporčný k dávke. Pri dávke 1 mg/kg (raz týždenne alebo raz za dva týždne) alebo 3 mg/kg raz týždenne sa nepozorovala žiadna akumulácia.

Tabuľka 4: Priemerné populačné farmakokinetické parametre

Farmakokinetický parameter Štúdia LAL-CL02 – deti a dospelí 1 mg/kg raz za dva týždne Vek 4-11 rokov n=24 Vek 12-17 rokov n=23 Vek ≥ 18 rokov n=18 0. týždeň 22. týždeň* 0. týždeň 22. týždeň* 0. týždeň 22. týždeň* AUCss (ng x hod./ml) 1 133,8 941,6 1 436,4 1 453,6 1 989,3 1 861,0 Cmax (ng/ml) 571,7 489,6 736,4 783,6 1 076,9 957,0 Tmax (hod.) 1,2 1,3 1,2 1,1 1,4 1,3 CL (l/hod.) 28,8 31,1 35,1 37,4 36,4 38,2 Vc (l) 3,3 3,6 5,0 5,4 5,5 5,3 T1/2 (hod.) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

* 22. týždeň v prípade pacientov dostávajúcich placebo sa zmenil na 0. týždeň, teda prvý týždeň aktívnej liečby.
AUCss = plocha pod krivkou časového priebehu koncentrácie v rovnovážnom stave
Cmax = maximálna koncentrácia
Tmax = čas do maximálnej koncentrácie
CL = klírens
Vc = centrálny distribučný objem
T1/2 = polčas

Dojčatá(voveku<6 mesiacov)
V štúdii LAL-CL03 sa sebelipáza alfa eliminovala zo systémového obehu s mediánom času T1/2
0,1 hod. (rozsah: 0,1-0,2) pri dávke 3 mg/kg raz týždenne (n=4). Rozdiel v expozícii sebelipáze alfa
medzi skupinami s dávkami 0,35 mg/kg a 3 mg/kg raz týždenne bol viac ako proporčný k dávke, pričom 8,6-násobný nárast dávky viedol k 9,6-násobnému nárastu expozície v prípade hodnoty AUC
a 10,0-násobnému nárastu v prípade hodnoty Cmax.

Linearita/nelinearita
Na základe týchto údajov sa farmakokinetika sebelipázy alfa zdala byť nelineárna, pričom medzi dávkami 1 a 3 mg/kg sa pozoroval vyšší nárast expozície, ako by bol proporčný k dávke.

Osobitnépopulácie
V kovariačnej analýze populačného farmakokinetického modelu pre sebelipázu alfa sa nezistil významný vplyv veku, telesnej hmotnosti a pohlavia na hodnoty CL a Vc sebelipázy alfa. Sebelipáza alfa sa neskúmala u pacientov vo veku 2 až 4 rokov ani u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších.

K dispozícii sú obmedzené informácie o farmakokinetických vlastnostiach sebelipázy alfa v nebelošských etnických skupinách.

Sebelipáza alfa je bielkovina a očakáva sa, že sa metabolicky degraduje peptidovou hydrolýzou. Preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene mala vplyv na farmakokinetické vlastnosti sebelipázy alfa. O pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene nie je k dispozícii dostatok údajov.

Eliminácia sebelipázy alfa obličkami sa považuje za menej významnú cestu pre klírens. O pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek nie je k dispozícii dostatok údajov.

K dispozícii sú obmedzené informácie o vplyve protiliekových protilátok na farmakokinetické vlastnosti sebelipázy alfa.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc alebo fertility, embryofetálneho, perinatálneho
a postnatálneho vývinu u potkanov a králikov neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie chronickej toxicity u nedospelých makakov dlhochvostých nepreukázali žiadnu toxicitu pri dávkach do 3-násobku odporúčanej dávky u dojčiat a do 10-násobku odporúčanej dávky u dospelých/detí.
Nezistili sa žiadne nežiaduce účinky pri dávkach do minimálne 10-násobku odporúčanej dávky
u dospelých/detí v štúdiách embryofetálneho vývinu u potkanov a králikov a pri dávkach do 10-
násobku odporúčanej dávky u dospelých/detí v štúdiách fertility a perinatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov.

Štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu sebelipázy alfa sa neuskutočnili.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát citranu sodného monohydrát kyseliny citrónovej ľudský sérový albumín
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 2 roky.

Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná po dobu maximálne
24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo maximálne 12 hodín pri teplote nižšej ako 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa liek nepoužije ihneď, časy uchovávania počas používania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa, pričom tento čas by za normálnych okolností nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo maximálne 12 hodín pri teplote nižšej ako 25 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných
a schválených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C-8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou zátkou zo silikonizovaného butylu a hliníkovým uzáverom s plastovým odklápacím viečkom obsahujúca 10 ml koncentrátu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka KANUMY je určená len na jednorazové použitie. KANUMA sa musí zriediť infúznym roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) použitím aseptickej metódy. Zriedený roztok sa má podávať pacientom pomocou infúznej súpravy s nízkym viazaním bielkovín vybavenej 0,2 μm integrovaným filtrom s nízkym viazaním bielkovín s povrchovou plochou väčšou ako 4,5 cm2 (podľa dostupnosti), aby nedošlo k oklúzii filtra.

Prípravainfúziesebelipázyalfa
KANUMA sa má pripraviť a používať podľa nasledujúceho postupu. Má sa použiť aseptická metóda. a. Počet injekčných liekoviek, ktoré sa majú zriediť na infúziu, sa má stanoviť na základe hmotnosti
pacienta a predpísanej dávky.
b.  Odporúča sa pred rekonštitúciou nechať injekčné liekovky s KANUMOU dosiahnuť teplotu medzi
15 a 25 ºC, aby sa minimalizoval potenciál tvorby bielkovinových častíc sebelipázy alfa v roztoku. Injekčné liekovky sa nemajú nechávať mimo chladničky dlhšie ako 24 hodín pred riedením na infúziu. Injekčné liekovky sa nemajú uchovávať v mrazničke, ohrievať externým zdrojom tepla
ani v mikrovlnnej rúre a majú sa chrániť pred svetlom.
c. Injekčné liekovky sa nemajú pretrepávať. Pred riedením sa má roztok v injekčných liekovkách vizuálne skontrolovať. Má byť číry až mierne opalizujúci, bezfarebný až mierne sfarbený (žltý).
Vzhľadom na bielkovinový charakter roztoku môže byť v roztoku v injekčných liekovkách
prítomná mierna flokulácia (napr. tenké priehľadné vlákna), ktorá je prijateľná na použitie. d.  Nepoužívajte, ak je roztok zakalený alebo ak sa v ňom nachádzajú cudzie častice.
e. Z každej injekčnej liekovky sa má pomaly odobrať maximálne 10 ml roztoku a zriediť infúznym
roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%). V tabuľke 5 nájdete odporúčané celkové infúzne objemy podľa rozsahu hmotnosti. Roztok sa má jemne premiešať a nemá sa pretrepávať.

Tabuľka 5: Odporúčané infúzne objemy (dávka 1 mg/kg)*

Rozsah hmotnosti (kg)	Celkový infúzny objem (ml)
1-10	10
11-24	25
25-49	50
50-99	100
100-120	250

* Infúzny objem má byť založený na predpísanej dávke a má sa pripraviť na konečnú koncentráciu
sebelipázy alfa na úrovni 0,1-1,5 mg/ml.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Synageva BioPharma Limited
1A Local Board Road
Watford
Hertfordshire WD17 2JP

VeľkáBritánia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1033/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.