né skupiny pacientov
Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutné dávky znižovať. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CL
CR>30 ml/min) nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nasycovacia dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (>200 mg denne) sa má však postupovať opatrne.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CL
CR≤30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne. Pri titrácii dávky sa má u týchto pacientov postupovať opatrne. Ak je indikovaná nasycovacia dávka, má sa podať úvodná dávka 100 mg a následne dávkovanie je 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa odporúča doplnenie dávky vo výške až 50 % z polovice dennej dávky ihneď po skončení hemodialýzy. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k nedostatočnému množstvu klinických skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. Je možné zvážiť nasycovaciu dávku 200 mg, ale ďalšia titrácia dávky (>200 mg denne) musí byť robená opatrne. Farmakokinetika lakozamidu nebola u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene hodnotená (pozri bod 5.2).
Lakozamid sa má podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lakozamidu u detí do 16 rokov doteraz nebola preukázaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podávania
Filmom obalené tablety lakozamidu sú určené na perorálne použitie. Lakozamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Samovražedné predstavy a správanie
U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakozamid. Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade, že sa u nich objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).
Rytmus a vodivosť srdca
V klinických skúšaniach s lakozamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu. Lakozamid je nutné podávať s opatrnosťou u pacientov so známymi poruchami vodivosti, so závažnými ochoreniami srdca (napr. infarkt myokardu alebo zlyhanie srdca v anamnéze), u starších pacientov, alebo ak sa lakozamid užíva v kombinácii s liekmi, ktoré môžu vyvolať predĺženie PR intervalu.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakozamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakozamid vytitruje do rovnovážneho stavu.
V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa. v placebom kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).
Pacienti majú byť o príznakoch AV blokády druhého alebo tretieho stupňa (napr. pomalý alebo nepravidelný pulz, pocit točenia hlavy a mdloba) a príznakoch atriálnej fibrilácie a fluttera (napr. palpitácie, rýchly alebo nepravidelný pulz, dýchavičnosť). Pacienti majú byť poučený, aby v prípade výskytu ktoréhokoľvek z týchto príznakov, vyhľadali lekársku pomoc.
Závrat
Pri liečbe lakozamidom sa objavovali závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných poranení alebo pádov. Pacienti majú byť poučení o tom, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).
4.5 Liekové a iné interakcie
Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených ďalšími liekmi, ktoré môžu mať vplyv na predĺženie PR intervalu (napr. karbamazepín, lamotrigín, eslikarbazepín, pregabalín) a u pacientov liečených antiarytmikami triedy I. Analýza podskupín pacientov užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu.
Údaje in vitro
Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakozamid má nízky potenciál pre interakcie. V štúdiách in vitro nedochádzalo k indukcii enzýmov CYP1A2, 2B6, a 2C9 a neinhibovali sa enzýmy CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lakozamidom v plazmatických koncentráciách dosahovaných pri klinických skúšaniach. Štúdia in vitro ukázala, že lakozamid nie je v črevách prenášaný prostredníctvom P‑glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.
Údaje in vivo
Lakozamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a 3A4. Lakozamid neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakozamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak C
max midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakozamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a 3A4, lakozamid podávaný v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakozamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakozamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom) a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakozamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.
Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu znižovať systémovú expozíciu lakozamidu. Preto zahájenie alebo ukončenie liečby s týmito induktormi enzýmov musí prebiehať s opatrnosťou.
Antiepileptiká
V štúdiách liekových interakcií lakozamid nemal štatisticky významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej a ani plazmatické koncentrácie lakozamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Populačné farmakokinetické analýzy v rôznych vekových skupinách ukázali, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakozamidu o 25 %.
Perorálne kontraceptíva
V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakozamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.
Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakozamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakozamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakozamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakozamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakozamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %, preto sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, z dôvodu kompetície o väzobné miesta na bielkovinách považované za nepravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a užívaní antiepileptík
U všetkých antiepileptík platí, že prevalencia vrodených porúch u detí matiek liečených na epilepsiu bola 2 až 3krát vyššia ako približne 3 % výskyt v bežnej populácii. V liečenej populácii bol zaznamenaný zvýšený výskyt vrodených porúch pozorovaných pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.
Riziká spojené s lakozamidom
Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití lakozamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakozamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.
Dojčenie
Nie je známe, či lakozamid prechádza do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakozamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakozamidu prerušiť.
Fertilita
Nebolo pozorované žiadne nežiadúce ovplyvnenie fertility samcov a samíc potkanov v dávkach zodpovedajúcich plazmatickým koncentraciám (AUC) až do približne 2x vyšších plazmatických hladín (AUC) u človeka pri maximálnej doporučenej dávke (maximum recomended human dose – MRHD).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Lakozamid má malý nebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakozamidom sa vyskytli závraty alebo rozmazané videnie.
Vzhľadom na to majú byť pacienti upozornení, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, ktorý môže mať lakozamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe analýzy súhrnných výsledkov placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou u 1308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, sa celkovo u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakozamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥10 %) v súvislosti s liečbou lakozamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia, ktoré boli obvykle miernej až stredne závažnej intenzity. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakozamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakozamidom, boli závraty.
Výskyt nežiaducich reakcií na CNS, ako je závrat, môže byť vyšší po nasycovacej dávke.
Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom s predĺženým uvoľňovaním (controlled release - CR) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakozamidu (≥10 %) bolesti hlavy a závraty. Frekvencia prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakozamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100) a neznáme (z dostupných údajov nemožno určiť). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémov
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
| agranulocytóza(1)
|
Poruchy imunitného systému
|
|
| lieková hypersenzitivita(1)
| lieková reakcia s eozinofiliou a systémovými príznakmy (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS)(1,2)
|
Psychické poruchy
|
| depresia
stavy zmätenosti
insomnia(1)
| agresivita(1)
agitácia(1)
euforická nálada(1)
psychotická porucha(1)
pokus o samovraždu (1)
samovražedné predstavy
halucinácie (1)
|
|
Poruchy nervového systému
| závraty
bolesti hlavy
| poruchy rovnováhy
koordinácie a pamäti
kognitívne poruchy
somnolencia
tremor
nystagmus
hypestézia
dyzartria
poruchy pozornosti
parestézia
| synkopa(2)
|
|
Poruchy oka
| diplopia
| rozmazané videnie
|
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
| vertigo
tinnitus
|
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
| atrioventrikulárna blokáda(1,2)
bradykardia(1,2)
atriálna fibrilácia (1,2)
atriálny flutter (1,2)
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| nauzea
| vracanie
zápcha
flatulencia
dyspepsia
sucho v ústach
hnačka
|
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
| abnormálne testy pečeňovej funkcie(2)
zvýšenie hodnô pečeňových enzýmov (> 2x ULN)(1)
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| pruritus
vyrážka(1)
| angioedém(1)
urtikária(1)
| Stevensov-Johnsonov syndróm(1)
toxická epidermálna nekrolýza(1)
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| svalové spazmy
|
|
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| poruchy chôdze a držania tela
asténia
únava
podráždenie
pocit opitosti
|
|
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
|
| pády
lacerácia kože
pomliaždeniny
|
|
|
(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Užívanie lakozamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia).
V klinických skúšaniach prídavnej terapie u pacientov s epilepsiou je výskyt AV bloku prvého stupňa menej častý, 0,7 % pre lakozamid 200 mg, 0,0 % pre lakozamid 400 mg, 0,5 % pre lakozamid 600 mg a 0,0 % pre placebo. V týchto skúšaniach nebol zaznamenaný výskyt AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa. Po uvedení lieku na trh však boli v spojení s liečbou lakozamidom hlásené prípady AV blokády druhého alebo tretieho stupňa.
V klinických skúšaniach monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakozamidom a karbamazepínom porovnateľný.
Frekvencia výskytu synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakozamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %).
V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakozamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.
Abnormality laboratórnych vyšetrení
V kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených lakozamidom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN (upper limit of normal – ULN).
Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptikami boli hlásené multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakozamid vysadiť.
Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u dospievajúcich vo veku 16 – 18 rokov sa očakáva rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť lakozamidu u detí do 16 rokov doteraz nebola preukázaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Populácia starších ľudí
V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov vo vzťahu k lakozamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakozamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakozamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakozamidom primárne súvisia s CNS a gastrointestinálnym systémom.
· Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakozamidu.
· Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakozamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.
Liečba
Na predávkovanie lakozamidom nie je k dispozícii špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakozamidom má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká
ATC kód: N03AX18
Mechanizmus účinku
Liečivo, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou aminokyselinou.
Presný mechanizmus, ktorým lakozamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok lakozam u človeka, nebol ešte úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakozamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.
Farmakodynamické účinky
Lakozamid poskytoval u širokého spektra zvieracích modelov ochranu pred parciálnymi a primárne generalizovanými záchvatmi a spomaľoval rozvoj "kindlingu". V kombinácii s ďalšími antiepileptikami vykazoval lakozamid v predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Monoterapia
Účinnosť lakozamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku od 16 rokov, u ktorých bola novo alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu karbamazepínom CR a lakozamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakozamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.'
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakozamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakozamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR.
Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov (62 pacientov s lakozamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakozamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvýšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).
Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakozamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1. u liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola montoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.
Prídavná liečba
Účinnosť lakozamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami s 12-týždňovou dĺžkou trvania. Lakozamid v dávke 600 mg/deň bol tiež účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku (vyšší výskyt nežiadúcich účinkov v CNS a GIT). Vzhľadom na tosa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Cieľom týchto klinických skúšaní, zahrňujúcich 1308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, bolo hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. 50% zníženie frekvencie záchvatov sa dosiahlo u 23 % pacientov v skupine placeba, u 34 % pacientov v skupine s dávkou 200 mg/deň a u 40 % pacientov v skupine s dávkou 400 mg/deň.
Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nasycovacej dávky intravenózneho lakozamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakozamidu jednorazovou intravenóznou nasycovacou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Lakozamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Perorálna biologická dostupnosť lakozamidu vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakozamidu, pričom C
max sa dosahuje približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.
Distribúcia
Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakozamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve menšom ako 15 %.
Biotransformácia
95 % dávky sa vylučuje močom ako lakozamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus lakozamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakozamid (približne 40 % dávky) a jeho O‑desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). v moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakozamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakozamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O‑desmetyl-lakozamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakozamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.
Eliminácia
Lakozamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou. Po perorálnom a intravenóznom podaní rádioaktívne značeného lakozamidu bolo približne 95 % rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakozamidu je približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú akumulačným faktorom úrovne približne 2.
Jednorazová nasycovacia dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.
Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientov
Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakozamidu.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakozamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom C
max zostala nezmenená.
Lakozamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakozamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča doplniť dávkovanie po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24‑hodinového sledovania. Nie je známe, či môžu zvýšené hladiny u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov. Vlastná farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.
Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakozamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm), za čo bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakozamidu o 20 %. Farmakokinetika lakozamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 % u mužov a 50 % u žien v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Ak je tento rozdiel spočítaný s ohľadom na telesnú hmotnosť, je 26% u mužov a 23% u žien.. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v plazmatických koncentráciách lakozamidu. Renálny klírens lakozamidu bol mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej funkcii obličiek (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakozamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakozamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku (spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom). Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. ľudí. u psov a opíc makakov javských v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 – 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov od pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity u hlodavcov a králikov neboli pozorované žiadne teratogénne účinky. U potkanov ale dochádzalo po dávkach toxických pre matky, zodpovedajúcich predpokladaným systémovým hodnotám expozície lieku u ľudí, k navýšeniu počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat v peripartálnom období a k miernemu zníženiu veľkosti i telesnej hmotnosti živých mláďat. Vyššie hladiny expozície prípravku nemohli byť z dôvodu toxicity pre matky skúšané na zvieratách preto získané údaje nie sú dostatočné pre úplnú charakteristiku embryofetotoxických a teratogénnych vlastností lakozamidu.
Skúšky na potkanoch preukázali, že lakozamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza (čiastočne substituovaná)
Krospovidón (typ A)
Hydroxypropylcelulóza
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Stearan horečnatý
Obal tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (3350)
Mastenec
Hlinitý lak indigokarmínu (E132) (50 mg/200 mg filmom obalené tablety)
Červený oxid železitý (E172) (50 mg/150 mg filmom obalené tablety)
Čierny oxid železitý (E172) (50 mg/150 mg filmom obalené tablety)
Žltý oxid železitý (E172) (100 mg/150 mg filmom obalené tablety)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC blister zatavený hliníkovou fóliou.
KANILAD je dostupný v týchto veľkostiach balení: 7, 14, 28, 56 a 168 obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleous Street, 3011 Limassol, Cyprus
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLa
KANILAD 50 mg filmom obalené tablety: 21/0353/17-S
KANILAD 100 mg filmom obalené tablety: 21/0354/17-S
KANILAD 150 mg filmom obalené tablety: 21/0355/17-S
KANILAD 200 mg filmom obalené tablety: 21/0356/17-S
9. DáTUM PRVej REGISTRáCiE/PRedĹženia REGISTRáCiE
Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
11/2017