JORVEZA 1 MG ORODISPERGOVATEĽNÉ TABLETY tbl oro 30x1 mg (blis.Al/Al)

Infekcie

Potlačenie zápalovej reakcie a imunitnej funkcie zvyšuje náchylnosť na infekcie a závažnosť takýchto
infekcií. Symptómy infekcií môžu byť atypické alebo maskované.

V klinických štúdiách uskutočnených s Jorvezou sa pozorovali orálne, orofaryngové a ezofágové kandidové infekcie s vysokou frekvenciou výskytu (pozri časť 4.8).

Ak je to indikované, symptomatická kandidóza ústnej dutiny a hrdla sa môže liečiť lokálnou alebo systémovou antimykotickou liečbou, pričom sa pokračuje v liečbe Jorvezou.

Ovčie kiahne, herpes zoster a osýpky môžu mať u pacientov liečených glukokortikosteroidmi závažnejší priebeh. U pacientov, ktorí nemali tieto ochorenia, je potrebné skontrolovať stav vakcinácie a venovať mimoriadnu pozornosť zabráneniu expozícii.

Vakcíny

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu živých vakcín a glukokortikosteroidov, pretože to môže znížiť
imunitnú odpoveď na vakcíny. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s tuberkulózou, hypertenziou, diabetom mellitus, osteoporózou, peptickým vredom,
glaukómom, kataraktou, rodinnou anamnézou diabetu alebo rodinnou anamnézou glaukómu môžu
mať vyššie riziko výskytu nežiaducich reakcií systémových glukokortikosteroidov (pozri nižšie
a časť 4.8), a preto je u nich potrebné sledovať výskyt týchto účinkov.

Znížená funkcia pečene môže ovplyvniť vylučovanie budezonidu, a spôsobiť vyššiu systémovú expozíciu. Bude zvýšené riziko nežiaducich reakcií (systémové glukokortikosteroidné účinky). K dispozícii však nie sú žiadne systematické údaje. Pacienti s poruchou funkcie pečene sa preto nemajú liečiť.

Systémové účinky glukokortikosteroidov

Môžu sa vyskytnúť systémové účinky glukokortikosteroidov (napríklad Cushingov syndróm,
adrenálna supresia, retardácia rastu, katarakta, glaukóm, zníženie minerálnej denzity kostí a široké spektrum účinkov ovplyvňujúcich psychiku) (pozri tiež časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie závisia od trvania liečby, súbežnej a predchádzajúcej liečby glukokortikosteroidmi a individuálnej citlivosti.

Poruchy videnia

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa
u pacienta objavia symptómy, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR),
ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Iné

Glukokortikosteroidy môžu spôsobiť supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a znížiť reakciu
na stres. U pacientov, ktorí sa podrobujú chirurgickému zákroku, alebo sú vystavení iným stresom, sa
preto odporúča dodatočné podávanie systémových glukokortikosteroidov.

Súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými inhibítormi CYP3A4 sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Interferencia so sérologickým vyšetrením

Pretože liečba budezonidom môže potláčať funkciu nadobličiek, stimulačný test ACTH na
diagnostikovanie hypofýzovej insuficiencie môže ukazovať falošné výsledky (nízke hodnoty).

Obsah sodíka

Jorveza 0,5 mg a 1 mg orodispergovateľné tablety obsahujú 52 mg sodíka na dennú dávku, čo
zodpovedá 2,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4

Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A, ako je ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, klaritromycín,
kobicistát a grapefruitový džús, môže spôsobiť výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií budezonidu, pričom sa predpokladá, že zvyšuje riziko systémových nežiaducich reakcií. Preto sa treba súbežnému použitiu vyhnúť, ak prínos neprevyšuje zvýšené riziko vzniku systémových nežiaducich reakcií kortikosteroidov. V takomto prípade treba pacientov sledovať z hľadiska systémových nežiaducich reakcií kortikosteroidov.

Podávanie 200 mg ketokonazolu perorálne raz denne zvýšilo plazmatickú koncentráciu budezonidu (jedna dávka 3 mg) približne 6-násobne. Pri podaní ketokonazolu približne 12 hodín po podaní budezonidu sa plazmatická koncentrácia budezonidu zvýšila približne 3-násobne.

Estrogény, perorálne kontraceptíva

Pri súbežnom podávaní estrogénov alebo perorálnych kontraceptív u žien boli hlásené zvýšené
plazmatické koncentrácie a zvýšený účinok glukokortikosteroidov. V prípade budezonidu a súbežného užívania nízkodávkových kombinovaných perorálnych kontraceptív sa nepozoroval žiadny takýto
účinok.

Kardioglykozidy

Účinnosť glykozidu môže byť potencovaná deficitom draslíka, čo je potenciálna a známa nežiaduca
reakcia na glukokortikoidy.

Saluretiká

Súbežné použitie glukokortikoidov môže viesť k zvýšenej exkrécii draslíka a zhoršenej hypokaliémii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávaniu počas gravidity sa treba vyhnúť, pokiaľ nie sú závažné dôvody na liečbu Jorvezou. Je málo
údajov o vplyve budezonidu na výsledok gravidity u ľudí po jeho perorálnom podávaní. Hoci údaje
o používaní inhalovaného budezonidu nevykazujú u veľkého počtu gravidných žien žiadne nežiaduce účinky, pri liečbe Jorvezou sa musí očakávať vyššia maximálna plazmatická koncentrácia budezonidu v porovnaní s inhalovaným budezonidom. Ukázalo sa, že podanie budezonidu, podobne ako iných
glukokortikosteroidov, spôsobuje u brezivých zvierat poruchy vývinu plodu (pozri časť 5.3). Význam
týchto nálezov u ľudí zatiaľ nebol stanovený.

Dojčenie

Budezonid sa vylučuje do ľudského mlieka (sú dostupné údaje o vylučovaní budezonidu po jeho
inhalačnom podaní). Avšak očakáva sa, že účinky na dojčené dieťa po perorálnom použití Jorvezy

v terapeutických dávkach budú slabé. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu budezonidom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku budezonidu na ľudskú fertilitu. Štúdie na zvieratách
nepreukázali vplyv liečby budezonidom na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Jorveza nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách s Jorvezou boli najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami mykotické
infekcie v ústach, vo faryngu a v ezofágu. V klinických štúdiách BUL-1/EEA a BUL-2/EER sa
u celkovo 44 z 268 pacientov (16,4 %) vystavených Jorveze vyskytli prípady podozrení na plesňové infekcie spojené s klinickými príznakmi, ktoré mali všetky miernu alebo strednú intenzitu. Celkový počet infekcií (vrátane infekcií diagnostikovaných endoskopicky a histologicky bez symptómov) bol
92 a infekcie sa vyskytli u 72 z 268 pacientov (26,9 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s Jorvezou sú uvedené v tabuľke nižšie podľa
triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy	ezofágová kandidóza	orálna a/alebo orofaryngová kandidóza
Psychické poruchy			porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy	závrat, dysgeúzia
Poruchy oka			suché oči
Poruchy ciev			hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			kašeľ, sucho v krku, orofaryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu		gastroezofágová refluxová choroba, nauzea, orálna parestézia, dyspepsia	bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, sucho v ústach, dysfágia, erózna gastritída, žalúdočné vredy, syndróm pálenia úst, edém pier
Poruchy kože a podkožného tkaniva			vyrážka, urtikária
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava	pocit cudzieho telesa

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

znížená hladina kortizolu v krvi

Nasledujúce známe nežiaduce reakcie terapeutickej triedy (kortikosteroidy, budezonid) sa môžu
vyskytnúť aj pri užívaní Jorvezy (frekvencia = neznáma).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	zvýšené riziko infekcie
Poruchy endokrinného systému	Cushingov syndróm, adrenálna supresia, retardácia rastu u detí
Poruchy metabolizmu a výživy	hypokaliémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	depresia, podráždenosť, eufória, psychomotorická hyperaktivita, agresivita
Poruchy nervového systému	pseudotumor cerebri vrátane papiloedému u dospievajúcich
Poruchy oka	glaukóm, katarakta (vrátane subkapsulárnej katarakty), rozmazané videnie, centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR) (pozri tiež časť 4.4)
Poruchy ciev	zvýšené riziko trombózy, vaskulitída (abstinenčný syndróm po dlhodobej liečbe)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	dvanástnikové vredy, pankreatitída, zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alergický exantém, petechie, oneskorené hojenie rán, kontaktná dermatitída, ekchymóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť svalov a kĺbov, svalová slabosť a zášklby, osteoporóza, osteonekróza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	celkový pocit choroby

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade krátkodobého predávkovania nie je potrebná žiadna núdzová liečba. Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Následná liečba by mala byť symptomatická a podporná.



5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, kortikosteroidy na lokálne použitie, ATC kód: A07EA06

Mechanizmus účinku

Budezonid je nehalogénovaný glukokortikosteroid, ktorý pôsobí hlavne protizápalovo
prostredníctvom väzby na glukokortikoidný receptor. Pri liečbe EoE pomocou Jorvezy budezonid inhibuje v epiteli pažeráka antigénom stimulovanú sekréciu mnohých prozápalových signálnych molekúl, ako napríklad tymický stromálny lymfopoetín, interleukín-13 a eotaxín-3, čo má za následok
významné zníženie množstva pažerákového eozinofilného zápalového infiltrátu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii fázy III (BUL-1/EEA)
zahŕňajúcej 88 dospelých pacientov s aktívnou EoE (randomizácia v pomere: 2:1) vyvolalo podávanie
1 mg budezonidu dvakrát denne v podobe orodispergovateľnej tablety počas 6 týždňov u 34
z 59 pacientov (57,6 %) v porovnaní s 0 z 29 pacientov v skupine s placebom klinicko-patologickú remisiu (definovaná ako maximálne < 16 eozinofilov/mm2 vysokorozlišovacieho poľa v ezofágových biopsiách a so žiadnymi alebo len minimálnymi príznakmi dysfágie alebo bolesťou pri prehĺtaní). Otvorené rozšírenie liečby 1 mg orodispergovateľnou tabletou budezonidu dvakrát denne podávanou ďalších 6 týždňov pacientom bez remisie v dvojito zaslepenej fáze zvýšilo podiel pacientov s klinicko- patologickou remisiou na 84,7 %.'

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii fázy III (BUL-2/EER) zahŕňajúcej 204 dospelých pacientov s EoE v klinicko-patologickej remisii boli pacienti randomizovaní na liečbu 0,5 mg budezonidu dvakrát denne, 1 mg budezonidu dvakrát denne alebo na podávanie placeba (všetky podávané ako orodispergovateľné tablety) po dobu 48 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera pacientov bez zlyhania liečby, pričom zlyhanie liečby bolo definované ako klinický relaps (závažnosť dysfágie alebo bolesti pri prehĺtaní na úrovni ≥ 4 bodov na numerickej hodnotiacej stupnici 0 - 10) a/alebo histologický relaps (maximálny počet
≥ 48 eozinofilov/mm2 vysokorozlišovacieho poľa ) a/alebo uviaznutie potravy vyžadujúce si
endoskopický zákrok a/alebo potreba endoskopickej dilatácie a/alebo predčasné ukončenie štúdie
z akéhokoľvek dôvodu. Výrazne viac pacientov v skupine s 0,5 mg dvakrát denne (73,5 %) a 1 mg dvakrát denne (75,0 %) bolo bez zlyhania liečby v 48. týždni v porovnaní so skupinou s placebom (4,4 %).
Najprísnejší sekundárny koncový ukazovateľ „hlboká remisia ochorenia“, t. j. hlboká klinická, hlboká
endoskopická a histologická remisia, vykazoval klinicky relevantnú vyššiu účinnosť v skupine s 1 mg dvakrát denne (52,9 %) v porovnaní so skupinou s 0,5 mg dvakrát denne (39,7 %), čo naznačuje, že vyššia dávka budezonidu je výhodná pri dosahovaní a udržiavaní hlbokej remisie ochorenia.

Informácie o pozorovaných nežiaducich reakciách, pozri časť 4.8.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní Jorvezy sa budezonid rýchlo absorbuje. Farmakokinetické údaje po podaní jednej dávky
1 mg budezonidu zdravým jedincom nalačno v dvoch rôznych štúdiách vykazujú medián času oneskorenia na úrovni 0,17 hodiny (rozsah 0,00 – 0,52 hodiny) a medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na úrovni 1,00 - 1,22 hodiny (rozsah 0,50 – 2,00 hodiny). Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia bola na úrovni 0,44 - 0,49 ng/ml (rozsah
0,18 - 1,05 ng/ml) a plocha pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie (AUC0-∞) bola
1,50 - 2,23 h.ng/ml (rozsah 0,81 - 5,14 h*ng/ml).

Farmakokinetické údaje po jednorazovej dávke u pacientov s EoE nalačno sú dostupné pre 4 mg budezonidu: Medián času oneskorenia bol 0,00 hodiny (rozsah 0,00 – 0,17), medián času do maximálnej plazmatickej koncentrácie bola 1,00 hodina (rozsah 0,67 – 2,00 hodiny), maximálna plazmatická koncentrácia bola 2,56 ± 1,36 ng/ml a hodnota AUC0-12 bola 8,96 ± 4,21 h.ng/ml.

Pacienti vykazovali zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií o 35 % a zvýšenie hodnoty
AUC0-12 o 60 % v porovnaní so zdravými jedincami.

Bola preukázaná úmernosť dávky systémovej expozícii (Cmax a AUC) od 0,5 mg orodispergovateľných
tabliet po 1 mg orodispergovateľné tablety.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem po perorálnom podaní 1 mg budezonidu zdravým jedincom bol
35,52 ± 14,94 l/kg a po podaní 4 mg budezonidu pacientom s EoE 42,46 ± 23,90 l/kg. Väzba na plazmatické proteíny je v priemere 85 – 90 %.

Biotransformácia

Metabolizmus budezonidu je u pacientov s EoE v porovnaní so zdravými jedincami znížený, čo má za
následok zvýšené plazmatické koncentrácie budezonidu.

Budezonid podlieha rozsiahlej biotransformácii prostredníctvom enzýmu CYP3A4 v sliznici tenkého čreva a v pečeni na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou účinnosťou. Glukokortikosteroidný účinok hlavných metabolitov, 6β-hydroxybudezonidu a 16α-hydroxyprednizolónu, je nižší ako 1 % aktivity budezonidu. CYP3A5 významne neprispieva k metabolizmu budezonidu.

Eliminácia

Medián polčasu eliminácie je 2 - 3 hodiny u zdravých jedincov (užívajúcich 1 mg budezonidu)
a 4 - 5 hodín u pacientov s EoE (užívajúcich 4 mg budezonidu). Klírens budezonidu je približne
13 - 15 l/hodinu/kg u zdravých jedincov a 6,54 ± 4,4 l/hodinu/kg u pacientov s EoE. Budezonid je eliminovaný obličkami len minimálne, ak vôbec. V moči nebol zistený žiadny budezonid, iba jeho metabolity.

Porucha funkcie pečene

Významná časť budezonidu je metabolizovaná v pečeni prostredníctvom enzýmu
CYP3A4. Systémová expozícia budezonidu je významne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou
funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne štúdie s Jorvezou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje z akútnych, subchronických a chronických štúdií toxicity budezonidu ukázali na atrofiu týmusu a kôry nadobličiek a zníženie počtu predovšetkým lymfocytov.

Budezonid neprejavil v niekoľkých testoch in vitro a in vivo žiadne mutagénne účinky.

V chronických štúdiách na potkanoch liečených budezonidom boli pozorované ložiská s mierne zvýšeným počtom bazofilov v pečeni, kým štúdie karcinogenity ukázali zvýšenú incidenciu primárnych hepatocelulárnych nádorov, astrocytómov (u samcov potkanov) a nádorov mliečnej žľazy (u samíc potkanov). Tieto nádory vznikajú pravdepodobne ako následok účinku špecifických steroidných receptorov, zvýšenej metabolickej záťaže a anabolických účinkov na pečeň, ktoré sú známe na základe štúdií na potkanoch aj s inými glukokortikosteroidmi, a preto predstavujú pri tomto druhu skupinový účinok.

Budezonid nemá žiadny účinok na fertilitu potkanov. Ukázalo sa, že podanie budezonidu, podobne ako iných glukokortikosteroidov, spôsobuje u brezivých zvierat smrť plodu a poruchy vývinu plodu (menší počet mláďat, retardáciu intrauterinného rastu plodu a malformácie kostry). Pri niektorých glukokortikoidoch bolo zaznamenané, že spôsobujú u zvierat rázštep podnebia. Klinický význam týchto zistení pre človeka sa nepreukázal (pozri časť 4.6).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Jorveza 0,5 mg a 1 mg orodispergovateľné tablety

hydrogencitronan disodný
dokusát, sodná soľ makrogol (6000) stearát horečnatý manitol (E 421)
bezvodý dihydrogencitronan sodný povidón (K25)
hydrogenuhličitan sodný
sukralóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister.

Jorveza 0,5 mg orodispergovateľné tablety

Veľkosti balenia po 20, 60, 90, 100 alebo 200 orodispergovateľných tabliet.

Jorveza 1 mg orodispergovateľné tablety

Veľkosti balenia po 20, 30, 60, 90, 100 alebo 200 orodispergovateľných tabliet. Na trh nemusia byť
uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5
79108 Freiburg
Nemecko
Tel.: +49 (0)761 1514-0
Fax: +49 (0)761 1514-321
E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Jorveza 1 mg orodispergovateľné tablety

EU/1/17/1254/001
EU/1/17/1254/002
EU/1/17/1254/003
EU/1/17/1254/004
EU/1/17/1254/005
EU/1/17/1254/006

Jorveza 0,5 mg orodispergovateľné tablety

EU/1/17/1254/007
EU/1/17/1254/008
EU/1/17/1254/009
EU/1/17/1254/010
EU/1/17/1254/011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08. január 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.