>
Hypoglykémia
Ak sa linagliptín pridal ku sulfonylmočovine pri základnej liečbe metformínom, incidencia hypoglykémie sa zvýšila nad výskyt pri placebe.
Sulfonylmočovina a inzulín sú známe tým, že spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa odporúča opatrnosť, ak sa Jentadueto používa v kombinácii so sulfonylmočovinou a/alebo inzulínom. Možno zvážiť zníženie dávky sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časť 4.2).
Hypoglykémia nie je identifikovaná ako nežiaduca reakcia po linagliptíne, metformíne ani po linagliptíne plus metformín. V klinických štúdiách bola miera incidencie hypoglykémie porovnateľne nízka s pacientmi, ktorí užívali linagliptín v kombinácii s metformínom alebo samotný metformín.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse.
Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej
acidózy.
V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.
Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.
Podanie jódovej kontrastnej látky
Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase
postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako
po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.
Funkcia obličiek
GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k
zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.
Funkcia srdca
U pacientov so zlyhávaním srdca je vyššie riziko hypoxie a renálnej insuficiencie. U pacientov so stabilným chronickým zlyhávaním srdca je možné liek Jentadueto používať spolu s pravidelným
sledovaním funkcie srdca a obličiek. U pacientov s akútnym a nestabilným zlyhávaním srdca je liek
Jentadueto kontraindikovaný (pozri časť 4.3.)
Chirurgickývýkon
Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.
Staršie osoby
Pri liečbe 80 ročných a starších pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).
Zmena klinického stavu pacientov s doteraz kontrolovaným diabetom typu 2
Pretože Jentadueto obsahuje metformín, pacient s doteraz dobre kontrolovaným diabetom typu 2 pomocou Jentadueta, u ktorého sa objavia laboratórne abnormality alebo klinické ochorenie (najmä nejasné a ťažko definovateľné ochorenie), má byť urýchlene vyšetrený na dôkaz ketoacidózy alebo laktátovej acidózy. Vyšetrenie má zahŕňať elektrolyty a ketóny v sére, glukózu v krvi a ak je to indikované, pH krvi, hladiny laktátu, pyruvátu a metformínu. Ak sa vyskytne ktorákoľvek forma acidózy, užívanie Jentadueta sa musí okamžite ukončiť a začať s ďalšími primeranými nápravnými opatreniami.
Akútna pankreatitída
Používanie inhibítorov DPP-4 bolo spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. U pacientov užívajúcich linagliptín boli pozorované prípady akútnej pankreatitídy. V štúdii kardiovaskulárnej
a renálnej bezpečnosti (CARMELINA) s mediánom obdobia sledovania 2,2 rokov, bola uznaná akútna
pankreatitída hlásená u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo. Pacienti majú byť informovaní o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy. Ak
existuje podozrenie na pankreatitídu, Jentadueto sa musí vysadiť. Ak sa pankreatitída potvrdí,
Jentadueto sa nemá začať podávať opätovne. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa má postupovať s opatrnosťou.
Bulózny pemfigoid
U pacientov užívajúcich linagliptín bol pozorovaný bulózny pemfigoid. V štúdii CARMELINA bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a u žiadneho z pacientov
užívajúcich placebo. Ak existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, je potrebné prerušiť podávanie lieku
Jentadueto.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Takéto štúdie sa však vykonali s jednotlivými liečivami, t.j. linagliptínom a metformínom. Súbežné podávanie opakovaných dávok linagliptínu a metformínu významne nezmenilo farmakokinetiku linagliptínu ani metformínu u zdravých dobrovoľníkov a pacientov.
Linagliptín
Hodnotenie interakcií in vitro
Linagliptín je na základe mechanizmu slabý kompetitívny a slabý až stredne silný inhibítor CYP
izoenzýmu CYP3A4, no neinhibuje iné CYP izoenzýmy. Nie je induktorom CYP izoenzýmov.
Linagliptín je substrát P-glykoproteínu a s nízkou účinnosťou inhibuje transport digoxínu sprostredkovaný P-glykoproteínom. Na základe týchto výsledkov a štúdií interakcií liečiv in vivo sa považuje za nepravdepodobné, že linagliptín spôsobuje interakcie s inými substrátmi P-gp.
Hodnotenie interakcií in vivo
Účinky iných liekov na linagliptín
Klinické údaje popísané nižšie naznačujú, že riziko klinicky významných interakcií pri súbežnom podávaní liekov je nízke.
Metformín:
Súbežné podávanie opakovaných dávok 850 mg metformíniumchloridu trikrát denne s 10 mg linagliptínu jedenkrát denne klinicky významne nezmenilo farmakokinetiku linagliptínu u zdravých
jedincov.
Deriváty sulfonylmočoviny:
Farmakokinetika 5 mg linagliptínu v rovnovážnom stave sa nezmenila pri súbežnom podaní jednorazovej dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).
Ritonavir:
Súbežné podanie jednorazovej perorálnej dávky 5 mg linagliptínu a opakovaných perorálnych dávok
200 mg ritonaviru, silného inhibítora P-glykoproteínu a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptínu približne dvojnásobne a Cmax trojnásobne. Koncentrácie neviazaného liečiva, ktoré sú pri terapeutickej dávke linagliptínu zvyčajne menšie než 1 % boli po súbežnom podaní ritovaniru zvýšené 4 až 5-násobne. Simulácie plazmatických koncentrácií linagliptínu v rovnovážnom stave s ritonavirom a bez ritonaviru ukázali, že sa zvýšenie expozície nebude spájať so zvýšenou kumuláciou. Tieto zmeny vo farmakokinetike linagliptínu sa nepovažovali za klinicky významné. Preto sa nepredpokladajú klinicky významné interakcie s inými inhibítormi P-glykoproteínu/CYP3A4.
Rifampicín:
Opakované súbežné podávanie 5 mg linagliptínu s rifampicínom, silným induktorom P-glykoproteínu a
CYP3A4, viedlo k poklesu AUC o 39,6 % a Cmax o 43,8 % linagliptínu v rovnovážnom stave a asi k
30 % poklesu inhibície DPP-4 pri minimálnej koncentrácii. Preto nemožno dosiahnuť úplnú účinnosť
linagliptínu v kombinácii so silnými induktormi P-gp, najmä ak sa podávajú dlhodobo. Súbežné podávanie s inými silnými induktormi P-glykoproteínu a CYP3A4, ako je karbamazepín, fenobarbital a fenytoín sa neskúmalo.
Účinky linagliptínu na ďalšie lieky
V klinických štúdiách, ako sú popísané nižšie, nemal linagliptín žiaden klinicky významný účinok na farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, warfarínu, digoxínu alebo perorálnych kontraceptív, čo poskytuje in vivo dôkaz o nízkej pravdepodobnosti spôsobenia liekových interakcii so substrátmi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glykoproteínu a organického katiónového transportéra (OCT).
Metformín:
Súbežné podávanie opakovaných denných dávok 10 mg linagliptínu s 850 mg metformíniumchloridu, substrátu OCT, nemalo žiaden významný účinok na farmakokinetiku metformínu u zdravých jedincov. Preto linagliptín nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného OCT.
Deriváty sulfonylmočoviny:
Súbežné podávanie opakovaných perorálnych dávok 5 mg linagliptínu a jednorazovej perorálnej dávky
1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) viedlo ku klinicky nevýznamnej redukcii AUC aj Cmax glibenklamidu o 14 %. Keďže je glibenklamid primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2C9, tieto údaje podporujú aj úsudok, že linagliptín nie je inhibítorom CYP2C9. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú s inými derivátmi sulfonylmočoviny (napr. glipizid, tolbutamid a glimepirid), ktoré sú, ako glibenklamid, primárne eliminované prostredníctvom CYP2C9.
Digoxín:
Súbežné podávanie opakovaných denných dávok 5 mg linagliptínu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxínu nemalo žiaden účinok na farmakokinetiku digoxínu u zdravých jedincov. Preto linagliptín in
vivo nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného P-glykoproteínom.
Warfarín:
Opakované denné dávky 5 mg linagliptínu nezmenili farmakokinetiku S(-) alebo R(+) warfarínu, substrátu CYP2C9, podaného ako jednorazová dávka.
Simvastatín:
Opakované denné dávky linagliptínu mali minimálny účinok na farmakokinetiku simvastatínu v rovnovážnom stave, senzitívneho substrátu CYP3A4, u zdravých jedincov. Po podaní supraterapeutickej dávky 10 mg linagliptínu súbežne so 40 mg simvastatínu denne počas 6 dní sa zvýšila plazmatická AUC simvastatínu o 34 % a plazmatická Cmax o 10 %.
Perorálne kontraceptíva:
Súbežné podávanie 5 mg linagliptínu nezmenilo farmakokinetiku levonorgestrelu ani etinylestradiolu v rovnovážnom stave.
Metformín
Kombinácia vyžadujúca si pri používaní opatrnosť
Glukokortikoidy (podávané systémovým a lokálnym spôsobom), beta-2 agonisty a diuretiká majú vnútornú hyperglykemickú aktivitu. Pacient má byť informovaný a častejšie sa má sledovať glukóza v
krvi, najmä na začiatku liečby takýmito liekmi. V prípade potreby sa má dávka antihyperglykemického lieku upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.
Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.
Transportéry organických katiónov (organic cation transporters, OCT)
Metformín je substrátom transportérov OCT1 aj OCT2. Súbežné podávanie metformínu s:
• inhibítormi transportéra OCT1 (napr. verapamil) môže znížiť účinnosť metformínu,
• induktormi transportéra OCT1 (napr. rifampicín) môže zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu a účinnosť metformínu,
• inhibítormi transportéra OCT2 (napr. cimetidín, dolutegravir, ranolazín, trimetoprim, vandetanib,
isavukonazol) môže znížiť renálnu elimináciu metformínu, a tým zvýšiť koncentrácie metformínu v plazme,
• inhibítormi transportérov OCT1 aj OCT2 (napr. krizotinib, olaparib) môže ovplyvniť účinnosť a renálnu elimináciu metformínu.
Pri súbežnom podávaní týchto liekov s metformínom sa odporúča opatrnosť, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože sa môže zvýšiť koncentrácia metformínu v plazme. Keďže inhibítory/induktory OCT môžu ovplyvniť účinnosť metformínu, v prípade potreby možno zvážiť úpravu dávky metformínu.
Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča
Alkohol
Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.
Jódové kontrastné látky
Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k
opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Používanie linagliptínu sa u gravidných žien neskúmalo. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Obmedzené množstvo údajov naznačuje, že použitie metformínu u gravidných žien nie je spojené so
zvýšeným rizikom kongenitálnych malformácií. Štúdie s metformínom na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri tiež časť 5.3).
Predklinické reprodukčné štúdie nenaznačili aditívny teratogénny účinok pripisovaný súbežnému
podávaniu linagliptínu a metformínu.
Jentadueto sa nemá užívať počas gravidity. Ak pacientka plánuje otehotnieť alebo ak dôjde ku gravidite, liečba Jentaduetom sa musí prerušiť a čo najskôr sa má prejsť na liečbu inzulínom, aby sa znížilo riziko
fetálnych malformácií spojených s abnormálnymi hladinami glukózy v krvi.
Dojčenie
Štúdie na zvieratách ukázali vylučovanie metformínu aj linagliptínu do mlieka dojčiacich potkanov. Metformín sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka u ľudí. Nie je známe, či sa linagliptín vylučuje do materského mlieka u ľudí. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť
/prerušiť liečbu Jentaduetom sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Účinok Jentadueta na fertilitu u ľudí nebol skúmaný. U samcov alebo samíc potkanov sa nepozorovali žiadne vedľajšie účinky linagliptinínu z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Jentadueto nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť upozornení na riziko hypoglykémie, ak sa Jentadueto používa v kombinácii s inými antidiabetikami, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (napr. deriváty sulfonylmočoviny).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Bezpečnosť 2,5 mg linagliptínu dvakrát denne (alebo jeho bioekvivalentu 5 mg jedenkrát denne) v kombinácii s metformínom sa hodnotila u viac ako 6800 pacientov s diabetom mellitus typu 2. V
placebom kontrolovaných štúdiách sa viac ako 1800 pacientov liečilo terapeutickou dávkou 2,5 mg linagliptínu dvakrát denne (alebo jeho bioekvivalentom 5 mg linagliptínu jedenkrát denne) v kombinácii
s metformínom počas ≥ 12/24 týždňov.
V súhrnnej analýze siedmych placebom kontrolovaných klinických štúdií bola celková incidencia nežiaducich udalostí u pacientov liečených placebom a metformínom porovnateľná s tou, ktorá sa pozorovala pri 2,5 mg linagliptínu s metformínom (54,3 % a 49,0 %). Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bolo porovnateľné u pacientov, ktorí dostávali placebo a metformín s pacientmi, ktorí sa liečili linagliptínom a metformínom (3,8 % a 2,9 %).
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou po linagliptíne plus metformín bola hnačka (1,6 %) s porovnateľným výskytom ako pri metformíne plus placebo (2,4 %).
Hypoglykémia sa môže vyskytnúť, ak sa Jentadueto podáva spolu so sulfonylmočovinou (≥ 1 prípad na
10 pacientov).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené vo všetkých klinických skúšaniach s kombináciou linagliptínu a metformínu alebo s použitím samostatných zložiek (linagliptín alebo metformín) v klinických skúšaniach alebo zo skúseností po uvedení na trh sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Nežiaduce reakcie, ktoré boli predtým hlásené pre jedno z liečiv, môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami na Jentadueto, aj keď sa v klinických skúšaniach s týmto liekom nepozorovali.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (určiť z dostupných údajov).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali linagliptín a metformín samostatne (ako samostatné zložky alebo v kombinácii) alebo vo forme prídavnej liečby k ďalším antidiabetickým liečbam v klinickej štúdii a na základe skúseností po uvedení lieku na trh
Trieda orgánových systémov
Nežiaduca reakcia
| Frekvencia nežiaducej reakcie
|
Infekcie a nákazy
|
|
Nazofaryngitída
| menej časté
|
Poruchy imunitného systému
|
|
Precitlivenosť
(napríklad bronchiálna hyperreaktivita)
| menej časté
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
Hypoglykémia 1
| veľmi časté
|
Laktátová acidóza §
| veľmi zriedkavé
|
Nedostatok vitamínu B12 §
| veľmi zriedkavé
|
Poruchy nervového systému
|
|
Poruchy chuti §
| časté
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
Kašeľ
| menej časté
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
|
Znížená chuť do jedla
| menej časté
|
Hnačka
| časté
|
Nauzea
| časté
|
Pankreatitída
| zriedkavé #
|
Vracanie
| menej časté
|
Zápcha 2
| menej časté
|
Bolesť brucha §
| veľmi časté
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
Poruchy funkcie pečene 2
| menej časté
|
Hepatitída §
| veľmi zriedkavé
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Angioedém
| zriedkavé
|
Urtikária
| zriedkavé
|
Erytém§
| veľmi zriedkavé
|
Vyrážka
| menej časté
|
Pruritus
| menej časté
|
Bulózny pemfigoid
| zriedkavé #
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
Zvýšená hladina amylázy
| menej časté
|
Zvýšená hladina lipázy*
| časté
|
* Na základe zvýšenia hladiny lipázy > 3xULN pozorovaného v klinických skúšaniach
# Na základe
štúdie kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA), pozri tiež nižšie
§ Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali metformín ako monoterapiu, a ktoré neboli pozorované u pacientov dostávajúcich Jentadueto. Ďalšie informácie nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre metformín.
1 Nežiaduca reakcia pozorovaná v kombinácii lieku Jentadueto so sulfonylmočovinou.
2 Nežiaduca reakcia pozorovaná v kombinácii lieku Jentadueto s inzulínom.
Popis vybraných nežiaducich reakciíHypoglykémiaV jednej štúdii bol linagliptín podávaný ako prídavná liečba k metformínu a sulfonylmočovine. Ak bol linagliptín a metformín podaný v kombinácii so sulfonylmočovinou, najčastejšie hlásenou nežiaducou
udalosťou bola hypoglykémia (linagliptín plus metformín plus sulfonylmočovina 23,9 % a 16,0 % pri placebe plus metformín plus sulfonylmočovina).
Ak bol linagliptín a metformín podávaný v kombinácii s inzulínom, najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou bola hypoglykémia, vyskytovala sa však s porovnateľnou frekvenciou výskytu ako pri kombinácii placeba a metformínu s inzulínom (linagliptín plus metformín plus inzulín 29,5 % a 30,9 % v skupine s placebom plus metformín plus inzulín) s nízkou frekvenciou výskytu závažných udalostí (vyžadujúcich pomoc) (1,5 % a 0,9 %).
Ďalšie nežiaduce reakciePoruchy gastrointestinálneho traktu, ako je nauzea, vracanie, hnačka a znížená chuť do jedla a bolesť brucha sa vyskytujú najčastejšie pri nasadzovaní liečby Jentaduetom alebo metformíniumchloridom a
vo väčšine prípadov odznejú spontánne. Na ich prevenciu sa odporúča užívať Jentadueto počas jedla alebo po jedle. Pomalé zvyšovanie dávky metformíniumchloridu môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu
znášanlivosť.
Dlhodobá liečba metformínom sa spájala s poklesom absorpcie vitamínu B12, čo môže veľmi zriedkavo viesť ku klinicky významnému nedostatku vitamínu B12 (napr. megaloblastická anémia).
Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA)V štúdii CARMELINA sa hodnotila kardiovaskulárna a renálna bezpečnosť linagliptínu oproti placebu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a so zvýšeným kardiovaskulárnym (KV) rizikom, ktoré bolo
v anamnéze potvrdené preukázaným kardiovaskulárnym alebo renálnym ochorením (pozri časť 5.1).
V štúdii bolo zahrnutých 3494 pacientov liečených linagliptínom (5 mg) a 3485 pacientov užívajúcich placebo. Obe liečby boli pridané k štandardnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory. Celková incidencia nežiaducich udalostí a závažných nežiaducich udalostí u pacientov dostávajúcich linagliptín bola podobná ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Údaje o bezpečnosti z tejto štúdie boli v súlade s predchádzajúcim známym profilom bezpečnosti linagliptínu.
U liečenej populácie boli u 3,0 % pacientov užívajúcich linagliptín a u 3,1 % pacientov užívajúcich placebo hlásené závažné hypoglykemické udalosti (vyžadujúce pomoc). Medzi pacientmi, ktorí používali sulfonylmočovinu ako základnú liečbu, bola incidencia závažnej hypoglykémie 2,0 %
u pacientov liečených linagliptínom a 1,7 % u pacientov užívajúcich placebo. Medzi pacientmi, ktorí používali inzulín ako základnú liečbu, bola incidencia závažnej hypoglykémie 4,4 % u pacientov
liečených linagliptínom a 4,9 % u pacientov užívajúcich placebo.
V celkovom období sledovania štúdie bola uznaná akútna pankreatitída hlásená u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo.
V štúdii CARMELINA bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a u žiadneho z pacientov užívajúcich placebo.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Linagliptín
Počas kontrolovaných klinických štúdií so zdravými jedincami sa jednorazové dávky do 600 mg linagliptínu (čo zodpovedá 120-násobku odporúčanej dávky) nespájali s dávkovo závislým zvyšovaním nežiaducich udalostí. U ľudí nie sú žiadne skúsenosti s dávkami nad 600 mg.
Metformín
Po dávkach metformíniumchloridu do 85 g sa nepozorovala hypoglykémia, hoci sa za takýchto podmienok vyskytla laktátová acidóza. Veľké predávkovanie metformíniumchloridom alebo koexistujúce riziká môžu mať za následok laktátovú acidózu. Laktátová acidóza je medicínsky akútny stav a musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejší spôsob odstránenia laktátu a metformíniumchloridu je hemodialýza.
Liečba
V prípade predávkovania je odôvodnené uplatniť bežné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, použiť klinické monitorovanie a ak je to potrebné začať s klinickými opatreniami.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD11
Jentadueto kombinuje dve antihyperglykemické látky s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom typu 2: linagliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a metformíniumchlorid, člen triedy biguanidov.
Linagliptín
Mechanizmus účinku
Linagliptín je inhibítor enzýmu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4), enzýmu, ktorý je zahrnutý v inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1, glukózodependentný
inzulínotropný polypeptid). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú pri nízkej
bazálnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu a sekréciu inzulínu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek,
čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4, a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje
sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu voči aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro.
Metformín
Mechanizmus účinku
Metformíniumchlorid je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nespôsobuje
hypoglykémiu.
Metformíniumchlorid môže účinkovať troma mechanizmami:
(1) znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,
(2) zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch zvýšením citlivosti na inzulín, (3) spomalením absorpcie glukózy v črevách.
Metformíniumchlorid stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformíniumchlorid zvyšuje transportnú kapacitu všetkých doposiaľ známych typov membránových transportérov glukózy (GLUTs).
U ľudí má metformíniumchlorid, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformíniumchlorid znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe metformínom
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii
s trvaním 24 týždňov. Linagliptín pridaný k metformínu poskytol významné zlepšenia HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom) od priemernej východiskovej hodnoty HbA1c 8 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) o -21,1 % mg/dl a postprandiálnej glukózy po
2 hodinách (PPG) o -67,1 mg/dl v porovnaní s placebom, ako aj väčší podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % (28,3 % po linagliptíne verzus 11,4 % po placebe). Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila.
V 24-týždňovej placebom kontrolovanej faktoriálnej štúdii so začiatočnou liečbou 2,5 mg linagliptínu dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1000 mg dvakrát denne) sa poskytlo významné zlepšenie glykemických parametrov v porovnaní s monoterapiou ako je zhrnuté v
tabuľke 3 (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,65 %).
Tabuľka 3: Glykemické parametre pri poslednej návšteve (24. týždeň štúdie) po samotnom linagliptíne a metformíne a v kombinácii u pacientov s
diabetom mellitus typu 2 s nedostatočnou kontrolou pomocou diéty a pohybovej aktivity
| Placeb
o
| Linagli
ptín
5 mg jedenkr
át denne1
| Metfor
mínCl
500 mg dvakrát
denne
| Linagliptín
2,5 mg dvakrát denne1+ Metformín Cl
500 mg dvakrát denne
| Metfor
mínCl
1000 m g
dvakrát
denne
| Linagliptín
2,5 mg
dvakrát denne1
+ MetformínCl
1000 mg dvakrát denne
| HbA1c (%)
|
|
|
|
|
|
| Počet pacientov
| n = 65
| n = 135
| n = 141
| n = 137
| n = 138
| n = 140
| Východisková hodnota
(priemer)
|
8,7
|
8,7
|
8,7
|
8,7
|
8,5
|
8,7
| Zmena z
východiskového stavu
(upravený priemer)
|
0,1
|
-0,5
|
-0,6
|
-1,2
|
-1,1
|
-1,6
| Rozdiel od placeba
(upravený priemer) (95 % CI)
| --
| -0,6
(-0,9; -0
,3)
| -0,8
(-1,0; -0,
5)
| -1,3
(-1,6; -1,1)
| -1,2
(-1,5; -0,
9)
| -1,7
(-2,0; -1,4)
| Pacienti (n, %), ktorí
dosiahli HbA1c < 7 %
| 7
(10,8)
| 14
(10,4)
| 27
(19,1)
|
42 (30,7)
| 43
(31,2)
|
76 (54,3)
| Pacienti (%), ktorí
dostávali záchrannú liečbu
|
29,2
|
11,1
|
13,5
|
7,3
|
8,0
|
4,3
| FPG (mg/dl)
|
|
|
|
|
|
| Počet pacientov
| n = 61
| n = 134
| n = 136
| n = 135
| n = 132
| n = 136
| Východisková hodnota
(priemer)
|
203
|
195
|
191
|
199
|
191
|
196
| Zmena z
východiskového stavu
(upravený priemer)
|
10
|
-9
|
-16
|
-33
|
-32
|
-49
| Rozdiel od placeba
(upravený priemer) (95 % CI)
| --
| -19
(-31, -6)
| -26
(-38, -14
)
| -43
(-56, -31)
| -42
(-55, -30
)
| -60
(-72, -47)
|
|
|
1 Celková denná dávka linagliptínu je rovná 5 mg
Priemerné zníženia východiskových hodnôt HbA1c boli celkovo vyššie u pacientov s vyššími východiskovými hodnotami HbA1c. Vplyvy na plazmatické lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne. Zníženie telesnej hmotnosti pri kombinácii linagliptínu s metformínom bolo podobné tomu, ktoré sa pozorovalo pri samotnom metformíne alebo placebe. U pacientov so samotným linagliptínom nedošlo k žiadnej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovému stavu. Incidencia hypoglykémie bola naprieč liečebných skupín podobná (placebo 1,4 %, linagliptín 5 mg 0 %, metformín 2,1 % a linagliptín 2,5 mg plus metformín dvakrát denne 1,4 %).
Účinnosť a bezpečnosť 2,5 mg linagliptínu dvakrát denne verzus 5 mg jedenkrát denne v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 12 týždňov. 5 mg linagliptínu jedenkrát denne a 2,5 mg dvakrát denne poskytlo porovnateľné (CI: -0,07; 0,19) významné zníženia hodnôt HbA1c o -0,80 % (voči východiskovému stavu 7,98 %) a o -0,74 % (voči východiskovému stavu
7,96 %) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených
linagliptínom bola podobná ako pri placebe. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila.
Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a sulfonylmočovinou
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu 5 mg voči placebu sa vykonala placebom kontrolovaná štúdia s trvaním 24 týždňov s pacientmi nedostatočne liečenými kombináciou metformínu a sulfonylmočoviny. Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,62 % zmena v porovnaní s placebom) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 8,14 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia u pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % (31,2 % po linagliptíne voči 9,2 % po placebe) a tiež zníženie plazmatickej glukózy nalačno (FPG) o -12,7 mg/dl v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila.
Linagliptín pridaný ku kombinovanej liečbe metformínom a empagliflozínom
U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom a empagliflozínom (10 mg (n = 247) alebo
25 mg (n = 217)) 24-týžňová liečba prídavnou liečbou 5 mg linagliptínu poskytla upravené priemerné poklesy HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou o -0,53 % (významný rozdiel k prídavnej liečbe placebom -0,32 % (95 % CI -0,52, -0,13) a -0,58 % (významný rozdiel k prídavnej liečbe placebom
-0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28). Štatisticky významne väčší pomer pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a liečených 5 mg linagliptínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom.
Linagliptín v kombinácii s metformínom a inzulínom
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu (5 mg jedenkrát denne) s prídavkom inzulínu s metformínom alebo bez neho sa vykonala 24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia. V tejto štúdii
užívalo 83 % pacientov metformín v kombinácii s inzulínom. Linagliptín v kombinácii s metformínom
plus inzulín priniesol v tejto podskupine významné zlepšenia HbA1c so zmenou východiskovej hodnoty upraveného priemeru (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,28 %) o -0,68 % (CI: -0,78; -0,57) v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom plus inzulín. Ani v jednej skupine neboli významné zmeny telesnej hmotnosti východiskových hodnôt.
Linagliptín ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje
V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť prídavnej liečby linagliptínom 5 mg alebo glimepiridom
(priemerná dávka 3 mg) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c -0,16 % po linagliptíne (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % po glimepiride (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) s priemerným rozdielom v liečbe 0,20 % (97,5 % IS: 0,09; 0,299). Incidencia hypoglykémie v skupine s linagliptínom (7,5 %) bola signifikantne nižšia ako v skupine s glimepiridom (36,1 %). Pacienti liečení linagliptínom vykazovali signifikantný priemerný pokles telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v porovnaní so signifikantným nárastom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glimepirid (-1,39 verzus +
1,29 kg).
Linagliptín ako prídavná liečba u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom 2 typu
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom typu 2 sa hodnotila v dvojito zaslepenej štúdii v trvaní 24 týždňov. Pacienti dostávali metformín a/alebo sulfonylmočovinu
a/alebo inzulín ako základnú liečbu. Dávky základnej antidiabetickej liečby boli v priebehu prvých
12 týždňov stabilné, potom bola povolená ich úprava. Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom po 24 týždňoch) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 7,8 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila.
V súhrnnej analýze starších pacientov (vo veku ≥ 70 rokov) s diabetom typu 2 (n=183), ktorí užívali metformín aj základný inzulín ako pôvodnú liečbu, linagliptín v kombinácii s metformínom plus inzulín priniesli významné zlepšenia parametrov HbA1c so zmenou východiskovej hodnoty upraveného priemeru (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,13 %) o -0,81 % (CI: -1,01; -0,61) v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom plus inzulín.
Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA)
Štúdia CARMELINA bola randomizovaná štúdia u 6979 pacientov s diabetes mellitus 2. typu so zvýšeným KV rizikom, v anamnéze potvrdené preukázaným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3494) alebo užívali placebo (3485) pridanými
k štandardnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c, KV rizikové faktory a renálne ochorenie. Populácia štúdie zahŕňala 1211 (17,4 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 4348 (62,3 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek. Približne 19 % populácie malo eGFR ≥ 45 až
< 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populácie malo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % malo eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,0 %.
Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Renálny kombinovaný koncový ukazovateľ bol definovaný ako renálne úmrtiealebo trvalé terminálne štádium ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) alebo trvalé zníženie eGFR o 40 % alebo viac.
Po období sledovania s mediánom 2,2 roka linagliptín po pridaní k štandardnej starostlivosti nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí ani renálnych udalostí. Nebolo pozorované zvýšené riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, ktoré bolo dodatočným uznaným koncovým ukazovateľom v porovnaní so štandardnou obvyklou starostlivosťou bez linagliptínu u pacientov
s diabetes mellitus 2. typu (tabuľka 4).
Tabuľka 4 Kardiovaskulárne a renálne výsledky podľa liečebnej skupiny v štúdii CARMELINA
| Linagliptín 5 mg
| Placebo
| Pomer rizík
|
Počet jedincov (%)
| Miera incidencie na
1000 PR*
| Počet jedincov (%)
| Miera incidencie na
1000 PR*
| (95 % CI)
|
Počet pacientov
| 3494
|
| 3485
|
|
|
Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálna mozgová príhoda
| 434 (12,4)
| 57,7
| 420 (12,1)
| 56,3
| 1,02 (0,89; 1,17)**
|
Sekundárnya kombinovaný renálny ukazovateľ (renálne úmrtie, ESRD, 40 % trvalé zníženie eGFR)
| 327 (9,4)
| 48,9
| 306 (8,8)
| 46,6
| 1,04 (0,89; 1,22)
|
Úmrtnosť zo všetkých príčin
| 367 (10,5)
| 46,9
| 373 (10,7)
| 48,0
| 0,98 (0,84; 1,13)
|
KV úmrtie
| 255 (7,3)
| 32,6
| 264 (7,6)
| 34
| 0,96 (0,81; 1,14)
|
Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie
| 209 (6,0)
| 27,7
| 226 (6,5)
| 30,4
| 0,90 (0,74; 1,08)
|
* PR=pacientoroky
** Test porovnateľnosti s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % CI pre pomer rizík je menej ako 1,3
V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuminúrie do mikro- alebo makroalbuminúrie, alebo z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie) bol odhadovaný pomer rizík
0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu.
Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA)CAROLINA bola randomizovaná štúdia u 6033 pacientov so včasným diabetom mellitus 2. typu a zvýšeným KV rizikom alebo zistenými komplikáciami, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3023) alebo glimepiridom 1 – 4 mg (3010) pridaným k štandardnej starostlivosti (vrátane základnej liečby metformínom u 83 % pacientov) zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory.'
Priemerný vek v populácii štúdie bol 64 rokov a zahŕňal 2030 (34 %) pacientov vo veku ≥ 70 rokov. V populácii štúdie bolo zahrnutých 2089 (35 %) pacientov s kardiovaskulárnym ochorením
a 1130 (19 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek s východiskovou hodnotou eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,15 %.
Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE).
Po období sledovania s mediánom 6,25 roka linagliptín po pridaní k štandardnej starostlivosti nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (tabuľka 5) v porovnaní
s glimepiridom. Výsledky boli konzistentné u pacientov liečených metformínom alebo bez metformínu.
Tabuľka 5: Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v štúdii CAROLINA
| Linagliptín 5 mg
| Glimepirid (1 – 4 mg)
| Pomer rizík
|
Počet jedincov (%)
| Miera incidencie na
1000 PR*
| Počet jedincov (%)
| Miera incidencie na
1000 PR*
| (95 % CI)
|
Počet pacientov
| 3023
| 3010
|
|
Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálna mozgová príhoda)
| 356 (11,8)
| 20,7
| 362 (12,0)
| 21,2
| 0,98 (0,84;
1,14)**
|
Úmrtnosť zo všetkých príčin
| 308 (10,2)
| 16,8
| 336 (11,2)
| 18,4
| 0,91 (0,78; 1,06)
|
KV úmrtie
| 169 (5,6)
| 9,2
| 168 (5,6)
| 9,2
| 1,00 (0,81; 1,24)
|
Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie
| 112 (3,7)
| 6,4
| 92 (3,1)
| 5,3
| 1,21 (0,92; 1,59)
|
* PR = pacientoroky
** Test porovnateľnosti s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % CI pre pomer rizík je menej ako 1,3
Po celú dobu liečby (medián doby liečby 5,9 roka) bola miera počtu pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hypoglykémiou na úrovni 6,5 % pri liečbe linagliptínom v porovnaní s 30,9 % pri liečbe glimepiridom, závažná hypoglykémia sa vyskytovala u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom
v porovnaní s 2,2 % pacientov liečených glimepiridom.
MetformínProspektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy v krvi pri
diabete typu 2. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou preukázala:
• signifikatné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s
diabetom v skupine s metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) oproti skupine so samotnou diétou
(43,3 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,0023 a oproti skupinám s kombináciou so
sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,0034,
• signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek mortality súvisiacej s
diabetom: metformín
7,5 prípadov/1000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 prípadov/1000 pacientorokov, p=0,017,
• signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 prípadov/1000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 prípadov/1000 pacientorokov, (p=0,011) a oproti skupinám s kombináciou so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom
18,9 prípadov/1000 pacientorokov (p=0,021),
• signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 prípadov/1000 pacientorokov, samotná diéta 18 prípadov/1000 pacientorokov, (p=0,01).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jentaduetom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes typu 2 (informácie o použití v pediatrickej
populácii pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Bioekvivalenčné štúdie so zdravými jedincami ukázali, že Jentadueto (linagliptín/ metformíniumchlorid) kombinované tablety sú bioekvivalentné so súčasným podávaním linagliptínu a metformíniumchloridu ako jednotlivými tabletami.
Podávanie Jentadueta 2,5/1000 mg s jedlom neviedlo k žiadnym zmenám v celkovej expozícii linagliptínu. Po metformíne nedošlo k žiadnej zmene v AUC, ak sa však podával s jedlom, priemerná maximálna sérová koncentrácia metformínu sa znížila o 18 %. Za podmienok nasýtenia sa pri metformíne pozorovalo oddialenie času dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií o 2 hodiny. Nie je pravdepodobné, že tieto zmeny budú klinicky významné.
Nasledovné informácie odrážajú farmamokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Jentadueta. Linagliptín
Farmakokinetika linagliptínu sa extenzívne popísala u zdravých jedincov a pacientov s diabetom mellitus typu 2. Po perorálnom podaní 5 mg dávky zdravým dobrovoľníkom alebo pacientom sa linagliptín rýchlo absorboval s výskytom maximálnych plazmatických koncentrácií (medián Tmax) za
1,5 hodiny po podaní dávky.
Plazmatické koncentrácie linagliptínu klesajú trojfázovo s dlhým koncovým polčasom eliminácie (koncový polčas eliminácie pre linagliptín je dlhší ako 100 hodín), čo sa prevažne spája s nasýtenosťou, pevnou väzbou linagliptínu na DPP-4 a neprispieva ku kumulácii aktívnej látky. Efektívny polčas hromadenia linagliptínu stanovený na základe perorálneho podávania opakovaných dávok 5 mg linagliptínu je približne 12 hodín. Po podávaní 5 mg linagliptínu jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav plazmatických koncentrácií po tretej dávke. Plazmatická AUC linagliptínu stúpa približne o 33 % po 5 mg dávkach v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou. Intraindividuálne a interindividuálne koeficienty variácie pre AUC linagliptínu boli malé (12,6 % respektíve 28,5 %). Z dôvodu väzbovosti linagliptínu na DPP-4 závislej od koncentrácie nie je farmakokinetika linagliptínu pri celkovej expozícii lineárna; skutočná celková plazmatická AUC linagliptínu stúpa pomalšie než je úmerné dávke, zatiaľ čo AUC neviazaného linagliptínu stúpa zhruba úmerne dávke. Farmakokinetika linagliptínu bola všeobecne podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom mellitus typu 2.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30 %. Súbežná konzumácia jedla s vysokým obsahom tuku a linagliptínu predĺžila čas do dosiahnutia Cmax o 2 hodiny a znížila Cmax o 15 %, no nepozoroval sa žiaden vplyv na AUC0-72 h. Žiaden klinicky významný účinok zmien Cmax a Tmax sa neočakáva; preto sa linagliptín môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Ako výsledok väzby na tkanivá, je priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej dávke 5 mg linagliptínu zdravým jedincom približne 1110 litrov, čo
poukazuje na to, že linagliptín sa extenzívne distribuuje do tkanív. Väzba linagliptínu na bielkoviny plazmy je závislá od koncentrácie, klesá približne z 99 % pri 1 nmol/l na 75-89 % pri ≥ 30 nmol/l, čo
odráža saturáciu väzby na DPP-4 so zvyšovaním koncentrácie linagliptínu. Pri vysokých koncentráciách, kde je DPP-4 úplne saturovaný, sa 70-80 % linagliptínu viazalo na iné bielkoviny plazmy než DPP-4, a
preto bolo 20-30 % v plazme neviazaného.
Biotransformácia
Po perorálnej dávke 10 mg [14C] linagliptínu sa približne 5 % rádioaktivity vylúčilo do moču. V
eliminácii linagliptínu hrá metabolizmus menej dôležitú úlohu. Detekoval sa jeden hlavný metabolit s relatívnou expozíciou 13,3 % linagliptínu v rovnovážnom stave, ktorý sa ukázal ako farmakologicky
neaktívny, a teda neprispieva k plazmatickej inhibičnej aktivite DPP-4 linagliptínu.
Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [14C] linagliptínu zdravým jedincom sa približne 85 % podanej rádioaktivity vylúčilo stolicou (80 %) alebo močom (5 %) v priebehu 4 dní od podania. Renálny klírens v
rovnovážnom stave bol približne 70 ml/min.
Porucha funkcie obličiek
V podmienkach rovnovážneho stavu bola expozícia linagliptínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek porovnateľná so zdravými jedincami. Pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek sa
pozoroval mierny vzostup expozície asi o 1,7-násobok v porovnaní s kontrolou. Expozícia pacientov s
diabetom mellitus typu 2 s ťažkou renálnou insuficienciou sa zvýšila asi o 1,4-násobok v porovnaní s pacientmi s diabetom mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek. Predpoklady rovnovážneho stavu pre AUC linagliptínu u pacientov s ESRD ukázali porovnateľnú expozíciu ako bola u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. Okrem toho sa nepredpokladá eliminácia linagliptínu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou v terapeuticky významnom rozsahu. Preto u pacientov s akýmkoľvek stupňom renálnej insuficiencie nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu. Z tohto dôvodu možno v liečbe linagliptínom pokračovať vo forme jednozložkových tabliet s rovnakou celkovou dennou dávkou 5 mg, ak sa Jentadueto vysadí v dôsledku dokázanej poruchy funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (podľa klasifikácie Childa-Pugha) boli priemerné AUC a Cmax linagliptínu podobné ako u zdravých párových kontrol po podaní opakovaných 5 mg dávok linagliptínu.
Index telesnej hmotnosti (BMI)
Index telesnej hmotnosti nemal žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín pacientov vo fáze I a vo fáze II. Klinické štúdie pred registráciou sa vykonali do BMI zodpovedajúcemu 40 kg/m2.
Pohlavie
Pohlavie nemalo žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu za základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín pacientov vo fáze I a vo fáze II.
Staršie osoby
Vek nemal žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu za základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín pacientov vo fáze I a vo fáze II. Staršie osoby (65 až 80 roční, najstarší pacient mal 78 rokov) mali porovnateľné plazmatické koncentrácie linagliptínu v porovnaní s mladšími jedincami. Minimálne koncentrácie linagliptín sa merali aj u starších osôb (vo veku
≥ 70 rokov) s diabetom mellitus typu 2 vo fáze III štúdie s trvaním 24 týždňov. V tejto štúdii boli koncentrácie linagliptínu v rozsahu hodnôt skoršie pozorovaných u mladších pacientov s diabetom
mellitus typu 2.
Pediatrická populácia
V pediatrickej štúdii fázy 2 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti 1 mg a 5 mg linagliptínu u detí a dospievajúcich vo veku od ≥ 10 do < 18 rokov s diabetes mellitus 2. typu.
Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede boli v súlade s odpoveďami
pozorovanými u dospelých pacientov. Linagliptín 5 mg vykazoval priaznivejšie vlastnosti než 1 mg z hľadiska dolnej úrovne inhibície DPP-4 (72 % v porovnaní s 32 %, p = 0,0050) a numericky výraznejšie zníženie z hľadiska upravenej priemernej zmeny HbA1c oproti východiskovej hodnote
(-0,63 % v porovnaní s -0,48 %, n.s.). Z dôvodu obmedzeného množstva údajov sa majú tieto výsledky
interpretovať obozretne.
Rasa
Rasa nemala žiaden zrejmý vplyv na plazmatické koncentrácie linagliptínu na základe zložitej analýzy dostupných farmakokinetických údajov, zahŕňajúcej pacientov belochov, Hispáncov, Afričanov a
Ázijčanov. Okrem toho sa zistilo, že farmakokinetické vlastnosti linagliptínu boli v špecializovaných
štúdiách fázy I u zdravých Japoncov, Číňanov, belochov a Afroameričanov s diabetom mellitus typu 2
podobné.
Metformín
Absorpcia
Po podaní perorálnej dávky metformínu sa Tmax dosiahla za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg alebo 850 mg tablety metformíniumchloridu je u zdravých jedincov približne
50-60 %. Po perorálnej dávke bolo v stolici vylúčených 20-30 % neabsorbovanej frakcie.
Po perorálnom podaní je absorpcia metformíniumchloridu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformíniumchloridu nie je lineárna.
Pri odporúčaných dávkach a dávkovacích schémach metformíniumchloridu sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 24 až 48 hodín a sú zvyčajne nižšie ako 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách neprekročili maximálne plazmatické hladiny (Cmax) metformíniumchloridu
5 mikrogramov/ml, a to ani pri maximálnych dávkach.
Potrava znižuje rozsah a mierne spomaľuje absorpciu metformíniumchloridu. Po podaní 850 mg dávky sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % pokles AUC (plochy pod krivkou) a predĺženie času dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam týchto poklesov nie je známy.
Distribúcia
Väzba na plazmatické proteíny je zanedbateľná. Metformíniumchlorid preniká do erytrocytov. Maximálna koncentrácia v krvi je nižšia než maximálna plazmatická koncentrácia a dosahujú sa
približne v rovnakom čase. Červené krvinky najpravdepodobnejšie predstavujú sekundárny distribučný kompartment. Priemerný distribučný objem (Vd) sa pohyboval medzi 63-276 l.
Biotransformácia
Metformíniumchlorid sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí neboli indentifikované žiadne metabolity.
Eliminácia
Renálny klírens metformíniumchloridu je > 400 ml/min, čo poukazuje na to, že metformíniumchlorid sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnej dávke je zjavný konečný polčas eliminácie približne 6,5 hodiny.
Pri poškodenej funkcii obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku klírensu kreatinínu, a preto je polčas eliminácie predĺžený, čo vedie k zvýšeným hladinám metformíniumchloridu v plazme.
Pediatrická populácia
Štúdia s jednorazovou dávkou: po podaní jednorazových dávok 500 mg metformíniumchloridu vykazovali pediatrickí pacienti podobný farmakokinetický profil, aký bol pozorovaný u zdravých
dospelých jedincov.
Štúdia s opakovaným podávaním: údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovaných dávkach
500 mg dvakrát denne počas 7 dní sa u pediatrických pacientov maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) znížila o približne 33 % a systémová expozícia (AUC0-t) približne o 40 %, v porovnaní s dospelými diabetikmi, ktorí dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže dávka bola individuálne titrovaná na základe kontroly glykémie, majú tieto údaje iba obmedzený klinický význam.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Linagliptín plus metformín
So súbežným podávaním linagliptínu a metformínu sa vykonali celkové štúdie toxicity na potkanoch počas 13 týždňov. Jediná pozorovaná interakcia medzi linagliptínom a metformínom bolo zníženie prírastku telesnej hmotnosti. Pri expozičných hladinách AUC 2 až 23-násobku expozície u ľudí sa nepozorovali žiadne iné ďalšie toxicity spôsobené kombináciou linagliptínu s metformínom.
Štúdia embryofetálneho vývoja na brezivých potkanoch nepreukázala teratogénny účinok pripisovaný súbežnému podávaniu linagliptínu a metformínu pri expozičných hladinách AUC 4 až 30-násobku expozície u ľudí.
Linagliptín
U myší a potkanov sú pečeň, obličky a gastrointestinálny trakt hlavnými cieľovými orgánmi toxicity pri opakovanom podávaní linagliptínu v dávke vyššej než 300-násobnok expozície u ľudí.
U potkanov sa účinky na reprodukčné orgány, štítnu žľazu a lymfatické orgány pozorovali pri viac ako
1500-násobku expozície u ľudí. Silné pseudoalergické reakcie sa pozorovali u psov pri stredných dávkach, sekundárne spôsobovali kardiovaskulárne zmeny, ktoré sa považovali za špecifické pre psy. U
opíc Cynomolgus boli cieľovými orgánmi toxicity pečeň, obličky, žalúdok, reprodukčné orgány, týmus, slezina a lymfatické uzliny pri viac ako 450-násobnej expozícii u ľudí. Pri viac ako 100-násobku
expozície u ľudí bolo u týchto opíc hlavným nálezom podráždenie žalúdka.
Linagliptín a jeho hlavný metabolit nevykazovali genotoxický potenciál.
2 ročné štúdie karcinogenity po perorálnom podaní potkanom a myšiam neodhalili žiaden výskyt karcinogenity u potkanov alebo u samcov myší. Signifikantne vyššia incidencia malígnych lymfómov len u samíc myší pri najvyššej dávke (> 200-násobok expozície u ľudí) sa nepovažuje za významnú pre ľudí (vysvetlenie: nesúvisí s liečbou, no je dôsledkom vysoko variabilnej základnej incidencie). Na základe týchto štúdií nie sú žiadne obavy z hľadiska karcinogenity u ľudí.
Dávka, pri ktorej sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu, včasný embryonálny vývoj a teratogenitu u potkanov bola stanovená na > 900-násobok expozície u ľudí. Dávka, pri ktorej sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (NOAEL) na toxicitu u matky, na embryo-fetálnu toxicitu a na toxicitu u potomstva potkanov bola 49-násobkom expozície u ľudí. U králikov sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky pri > 1000-násobku expozície u ľudí. Hodnota NOAEL odvodená pre embryo-fetálnu toxicitu u králikov bola 78-násobok expozície u ľudí a hodnota NOAEL pre toxicitu matky bola 2,1-násobkom expozície u ľudí. Preto sa považuje za nepravdepodobné, že linagliptín ovplyvňuje reprodukciu pri terapeutických expozíciách u ľudí.
Metformín
Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety arginín kopovidón
stearan horečnatý kukuričný škrob
bezvodý oxid kremičitý
Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obalené tablety
Filmový obal
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
mastenec
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) propylénglykol
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety
Filmový obal
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
mastenec
červený oxid železitý (E172)
propylénglykol
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Blister
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaška
Fľašku uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Veľkosti balení s 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 a
120 x 1 filmom obalenou tabletou a viacpočetné balenie obsahujúce 120 (2 balenia po 60 x 1),
180 (2 balenia po 90 x 1), 180 (3 balenia po 60 x 1) a 200 (2 balenia po 100 x 1) filmom obalených tabliet v blistroch s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky z hliníkovej
prekrývacej fólie a fólie tvoriacej základ blistra PVC/polychlórtrifluóretylén/PVC.
- Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s plastovým uzáverom so závitom a tesniacou vložkou (hliníková polyesterovová laminátová fólia) a vysúšadlom zo silikagélu. Veľkosti balení
14, 60 a 180 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obalené tablety EU/1/12/780/001 (10 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/002 (14 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/003 (28 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/004 (30 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/005 (56 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/006 (60 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/007 (84 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/008 (90 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/009 (98 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/010 (100 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/011 (120 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/012 (14 filmom obalených tabliet, fľaša) EU/1/12/780/013 (60 filmom obalených tabliet, fľaša) EU/1/12/780/014 (180 filmom obalených tabliet, fľaša) EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) filmom obalených tabliet) EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) filmom obalených tabliet) EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) filmom obalených tabliet) EU/1/12/780/035 (180 (3 x 60 x 1) filmom obalených tabliet)
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety EU/1/12/780/015 (10 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/016 (14 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/017 (28 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/018 (30 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/019 (56 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/020 (60 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/021 (84 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/022 (90 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/023 (98 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/024 (100 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/025 (120 x 1 filmom obalená tableta) EU/1/12/780/026 (14 filmom obalených tabliet, fľaša) EU/1/12/780/027 (60 filmom obalených tabliet, fľaša) EU/1/12/780/028 (180 filmom obalených tabliet, fľaša) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) filmom obalených tabliet) EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) filmom obalených tabliet) EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) filmom obalených tabliet) EU/1/12/780/036 (180 (3 x 60 x 1) filmom obalených tabliet)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. júl 2012
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. marec 2017
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.