JAYEMPI 10 MG/ML PERORÁLNA SUSPENZIA sus por 1x200 ml/2000 mg (fľ.jantár.skl.)

C hronická aktívna autoimunitná hepatitída
Dávkovanie v pediatrickej populácii je rovnaké ako u dospelých.

Dávka pri iných podmienkach
Dávkovanie v pediatrickej populácii je rovnaké ako u dospelých.

Juvenilná idiopatická artritída
Bezpečnosť a účinnosť lieku Jayempi u detí (0 až 16 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie
sú dostupné žiadne údaje.

Skleróza multiplex
V pediatrickej populácii neexistuje žiadne relevantné použitie lieku Jayempi pre indikáciu sklerózy
multiplex.

Deti s nadváhou
Deti, ktoré sa považujú za obézne, môžu vyžadovať dávky na hornej hranici rozsahu. Odporúča sa preto dôkladné monitorovanie odpovede na liečbu (pozri časť 5.2).

Starší pacienti
Odporúča sa monitorovať funkciu obličiek a pečene a znížiť dávku v prípade poruchy ich funkcie
(pozri časť 4.2). Užívať sa má dávka na spodnej hranici rozsahu. Kontroly krvného obrazu pozri v časti 4.4.

Porucha funkcie obličiek a pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek sa má dávka znížiť na spodnú hranicu normálneho rozsahu (pozri časť 4.4).

Pacienti s deficitom TPMT
Pacienti s vrodenou nízkou alebo nulovou aktivitou enzýmu tiopurín-S-metyltransferázy (TPMT) majú zvýšené riziko závažnej toxicity spôsobenej azatioprínom a celkovo vyžadujú výrazné zníženie dávky. Optimálna úvodná dávka pre homozygotných pacientov s deficitom nebola stanovená (pozri časti 4.4
a 5.2).

Väčšina heterozygotných s deficitom TPMT dokážu tolerovať odporúčané dávky azatioprínu, ale niektorí môžu vyžadovať zníženie dávky. Dostupné sú genotypové a fenotypové testy TMPT (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s variantom NUDT15
Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity azatioprínom (pozri časť 4.4). V prípade týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15. Pred začatím liečby azatioprínom je možné zvážiť genotypové testovanie variantov NUDT15. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Liek Jayempi je určený na perorálne užívanie a pred dávkovaním sa musí pretrepať, aby sa dosiahlo
jeho rozptýlenie.

Na odmeranie dávky v ml v súlade s predpísaným dávkovaním sa v obale nachádzajú dve perorálne injekčné striekačky, 3 ml (s červeným piestom) a 12 ml (s bielym piestom). Perorálne injekčné striekačky sú odstupňované s dielikmi po 0,1 ml (1 mg) a 0,25 ml (2,5 mg).

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník informoval pacienta alebo ošetrovateľa, ktorú striekačku má použiť, aby sa zabezpečilo podanie správneho objemu.

U dospelých, ktorí nemajú ťažkosti s prehĺtaním, môžu byť tuhé perorálne liekové formy vhodnejšie

a praktickejšie.

Liek Jayempi sa užíva najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle alebo po konzumácii
mlieka.

Každú dávku treba zapiť vodou, aby sa zabezpečilo presné a konzistentné podanie dávky do žalúdka.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo azatioprín, na 6-merkaptopurín (metabolit azatioprínu) alebo
na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Akákoľvek živá vakcína, predovšetkým BCG vakcína, vakcíny proti kiahňam a žltej zimnici
(pozri časť 4.5)
- Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Monitorovanie

Liečba liekom Jayempi pri predchádzajúcich, závažných infekciách, pri závažných poruchách funkcie
pečene a kostnej drene a pri výskyte pankreatitídy sa má začať len na základe dôkladného zhodnotenia
pomeru rizika a prínosu a nižšie uvedených opatrení.

Osobitnú pozornosť treba venovať monitorovaniu krvného obrazu. Keď je zrejmá klinická odpoveď, udržiavacia dávka sa v prípade potreby zníži na najnižšiu úroveň.

Azatioprín sa smie predpísať len vtedy, ak je počas liečby možné pacienta primerane monitorovať
z hľadiska hematologického a hepatického účinku.
Počas prvých 8 týždňov liečby sa musí vykonať aspoň raz týždenne kompletný krvný obraz vrátane počtu krvných doštičiek. Častejšie monitorovanie sa vyžaduje:
- ak sú použité vysoké dávky
- u starších pacientov
- ak je porušená funkcia obličiek. Ak sa objaví hematologická toxicita, dávka sa musí znížiť
(pozri aj časti 4.2 a 5.2)
- ak je porušená funkcia obličiek. V tomto prípade treba pravidelne monitorovať funkciu pečene,
a ak sa objaví hepatická alebo hematologická toxicita, dávka sa musí znížiť (pozri aj časti 4.2
a 5.2).

Najmä u pacientov s porušenou funkciou pečene je pri užívaní azatioprínu nutné osobitné monitorovanie, keďže bolo hlásené život ohrozujúce poškodenie pečene (pozri časť 4.8). Dôležité je to najmä u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, u ktorých sa má azatioprín užívať len po dôkladnom zhodnotení pomeru rizika a prínosu.

Azatioprín je hepatotoxický, a preto sa počas liečby majú pravidelne opakovať testy funkcie pečene. Častejšie vykonávanie testu sa odporúča u pacientov s ochorením pečene a u pacientov, ktorí môžu absolvovať liečbu s možnou nežiaducou hepatotoxickou reakciou. Pacientom treba odporučiť, aby ihneď prerušili užívanie azatioprínu, ak sa objaví žltačka.

Frekvencia vyšetrení krvného obrazu môže byť po 8 týždňoch znížená a vyšetrenia sa môžu opakovať každý mesiac alebo aspoň v intervaloch nie dlhších ako 3 mesiace (maximálne štvrťročne).

Pri prvých príznakoch abnormálnej zmeny krvného obrazu sa má liečba ihneď prerušiť, keďže počet leukocytov a krvných doštičiek môže po ukončení liečby naďalej znižovať.

Pacienti užívajúci azatioprín musia byť poučení, aby okamžite informovali svojho lekára
o akýchkoľvek prejavoch infekcie, nečakaných podliatinách, krvácaní alebo iných prejavoch
myelosupresie.

Myelosupresia je reverzibilná, ak sa ihneď preruší užívanie azatioprínu.

Tiopurín metyltransferáza (TPMT)

Asi 10 % pacientov má zníženú aktivitu enzýmu tiopurín metyltransferáza (TPMT) v dôsledku
genetického polymorfizmu. Najmä u homozygotných jednotlivcov je zhoršený rozklad azatioprínu, takže existuje vyššie riziko myelotoxických účinkov.

Tento účinok sa môže zvýšiť súbežným podávaním liekov, ktoré inhibujú enzým TPMT, ako sú olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín (pozri časť 4.5). Tiež bolo hlásené možné prepojenie medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnou leukémiou a myelodyspláziou u pacientov liečených 6- merkaptopurínom (účinný metabolit azatioprínu) v kombinácii s inými cytostatikami (pozri časť 4.8). Pred liečbou sa odporúča testovanie deficitu TMPT, a to najmä pri liečbe vysokými dávkami azatioprínu, ako aj pri rýchlom zhoršení krvného obrazu.

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom
vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity, ako je skorá leukopénia a alopécia. U týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.2). Frekvencia NUDT15 c.415C >T má etnickú variabilitu približne 10 %
u osôb pochádzajúcich z východnej Ázie, 4 % u Hispáncov, 0,2 % u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

Leschov-Nyhanov syndróm

Z obmedzených údajov vyplýva, že azatioprín nie je účinný u pacientov s dedičnou deficienciou
hypoxantín-guanín-fosforibozyl transferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Z tohto dôvodu sa
azatioprín nemá u týchto pacientov používať.

Infekcia spôsobená vírusom varicella zoster

Infekcia spôsobená vírusom varicella zoster (VZV; ovčie kiahne a herpes zoster) sa môže stať
závažnou počas podávania imunosupresív (pozri časť 4.8).
Pre začatím podávania imunosupresív má predpisujúci lekár skontrolovať, či má pacient anamnézu
VZV. Pri stanovení predchádzajúcej expozície môžu byť užitočné sérologické testy.
Pacienti bez anamnézy expozície sa majú vyhnúť kontaktu s osobami s ovčími kiahňami alebo herpes zoster. Ak je pacient vystavený VZV, je nutné venovať osobitnú pozornosť prevencii vzniku ovčích
kiahní alebo herpes zoster u pacientov, a treba zvážiť pasívnu imunizáciu s imunoglobulínom proti
varicella zoster (VZIG).
Ak je pacient infikovaný VZV, treba prijať vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať antivírusovú liečbu, prerušenie liečby azatioprínom a podpornú starostlivosť.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

U pacientov liečených azatioprínom spolu s inými imunosupresívami bol hlásený výskyt PML, čo je
oportúnna infekcia spôsobená vírusom JC (pozri časť 4.8). Pri prvých prejavoch alebo príznakoch
naznačujúcich PML sa má imunosupresívna liečba prerušiť a má sa vykonať vhodné vyšetrenie
na stanovenie diagnózy.

Mutagenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia liečených azatioprínom boli preukázané chromozomálne
abnormality. Je ťažké posúdiť úlohu azatioprínu vo vývoji týchto abnormalít.

Chromozomálne abnormality, ktoré časom zmiznú, sa preukázali v lymfocytoch potomkov pacientov liečených azatioprínom. S výnimkou mimoriadne zriedkavých prípadov sa u potomkov pacientov

liečených azatioprínom nepozoroval žiadny zjavný fyzický dôkaz abnormality.

Azatioprín a dlhovlnné ultrafialové (UV) žiarenie preukázali, že majú pri mnohých poruchách synergistický klastogénny účinok u pacientov liečených azatioprínom.

Karcinogenita

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane azatioprínu, existuje zvýšené riziko
vzniku lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčka maternice in situ (pozri časť 4.8). Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a s trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoproliferatívnej poruchy.

Liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoproliferatívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV).

U pacientov s IBD, ktorí užívali azatioprín súbežne s anti-TNF liekmi, bol hlásený hepatosplenický lymfóm T buniek.

U pacientov, ktorým sú podávané viaceré imunosupresíva, môže existovať riziko nadmernej imunosupresie. Táto liečba sa má preto udržiavať na najnižšej účinnej dávke.

Rovnako ako u pacientov s vysokým rizikom rozvoja rakoviny kože je nutné obmedziť expozíciu slnečnému žiareniu a UV žiareniu a pacienti majú nosiť ochranný odev a používať opaľovacie prípravky s vysokým ochranným faktorom na minimalizovanie rizika rakoviny kože a fotosenzitivity (pozri aj časť 4.8).

Syndróm aktivácie makrofágov

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u
pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití azatioprínu. Ak vznikne MAS alebo je
podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba azatiprínom sa
má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus
(CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.

Opatrenia týkajúce sa teratogenicity/antikoncepčnéopatrenia

V predklinických štúdiách bol azatioprín mutagénny a teratogénny (pozri časť 5.3). Keďže existujú
protichodné zistenia o teratogénnom potenciáli azotioprínu u ľudí, musia v priebehu liečby a po dobu
najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby azatioprínom mužský aj ženský pacienti v reprodukčnom veku používať antikoncepčné metódy. To platí aj pre pacientov s poruchou fertility v dôsledku
chronickej urémie, keďže sa ich stav po transplantácii zvyčajne vráti do normálu. Bolo hlásené, že
azatioprín interferuje s účinnosťou vnútromaternicových antikoncepčných prostriedkov (teliesko alebo medené teliesko v tvare T). Preto sa odporúča používať iné alebo ďalšie antikoncepčné metódy (pozri aj časť 4.6).

Neuromuskulárne blokátory

Osobitná opatrnosť je potrebná v prípade, ak sa azatioprín podáva súbežne s neuromuskulárnymi
blokátormi, ako sú atrakúrium, rokurónium, cisatrakúrium a suxametónium (známe aj ako sukcinylcholín) (pozri časť 4.5). Anestéziológovia musia skontrolovať, či ich pacientom nebol pred
operáciou podaný azatioprín.

Očkovanie

Očkovanie živými vakcínami môže u imunokompromitovaných pacientov spôsobiť infekcie. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby pacientom nebola podávaná živá vakcína po dobu najmenej 3 mesiacov od ukončenia liečby azatioprínom (pozri časť 4.5).

Ribavirín

Súbežné užívanie ribavirínu a azatioprínu sa neodporúča. Ribavirín môže znížiť účinnosť azatioprínu
a zvýšiť úroveň toxicity azatioprínu (pozri časť 4.5).

Myelosupresíva

Pri súbežnom užívaní azatioprínu a myelosupresív treba znížiť dávku.

Pomocné látky

Benzoan sodný
Tento liek obsahuje 1,5 mg benzoanu sodného v každom 1 ml, čo zodpovedá 300 mg/200 ml.

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23mg) na dávku, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vakcíny

Imunosupresívna aktivita azatioprínu môže viesť k atypickej a možnej škodlivej odpovedi na živé
vakcíny. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby pacientom neboli podávané živé vakcíny po dobu najmenej
3 mesiacov od ukončenia liečby azatioprínom (pozri časť 4.4).
Pacienti, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, nesmú byť očkovaní živými vakcínami, keďže sú vystavení riziku infekcie zo živej vakcíny (pozri časť 4.4).
Pravdepodobná je znížená imunitná odpoveď na neaktivované a anatoxínové vakcíny. Takáto odpoveď bola pozorovaná na vakcínu proti hepatitíde B u pacientov liečených kombináciou azatioprínu a kortikosteroidov. Úspešnosť zaočkovania preto treba vždy kontrolovať stanovením titra.
Malá klinická štúdia ukázala, že štandardné terapeutické dávky azatioprínu nemajú škodlivý vplyv na imunitnú odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu (čo bolo stanovené na základe priemernej
antikapsulárnej špecifickej koncentrácie protilátok).

Účinky súbežne podávaných liekovnaazatioprín

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozín-monofosfát-dehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej tvorbe aktívnych 6-tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní azatioprínu a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia, preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Cytostatiká/myelosupresíva

Ak je to možné, má sa vyhnúť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok, ako napr. penicilamín (pozri časť 4.4). Existujú protichodné klinické hlásenia interakcií medzi azatioprínom a trimetoprimom/sulfametoxazolom, ktoré viedli k závažným hematologickým abnormalitám.
Boli hlásené prípady, ktoré naznačujú, že hematologické abnormality môžu vznikať z dôvodu súbežného podávania azatioprínu a inhibítorov ACE.
Predpokladá sa, že cimetidín a indometacín môžu mať myelosupresívne účinky, ktoré sa môžu zosilniť
súbežným podávaním azatioprínu.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a iné inhibítory xantínoxidázy

Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, výsledkom čoho je znížená premena biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky neaktívnu kyselinu 6- tiomočovú. V prípade súbežného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu so 6- merkaptopurínom alebo azatioprínom má byť dávka 6-merkaptopurínu a azatioprínu znížená na jednu štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časť 4.2).
Na základe predklinických údajov, ďalšie inhibítory xantínoxidázy, ako je febuxostát, môžu predĺžiť účinok azatioprínu, čo môže mať za následok výraznejší útlm kostnej drene. Súbežné podávanie sa
neodporúča, pretože nie sú k dispozícii dostatočné údaje na určenie primeraného zníženia dávky
azatioprínu.

Aminosalicylátové deriváty

Existuje dôkaz in vitro a in vivo, že aminosalicylátové deriváty (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné pri súbežnom podávaní
s aminosalicylátovými derivátmi zvážiť nižšie dávky azatioprínu (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát

Metotrextát 20 mg/m2 perorálne zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o približne 31 % a metotrexát 2 alebo
5 g/m2 intravenózne zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o 69 % a 93 %, v tomto poradí. Preto, ak sa
azatioprín podáva súbežne s vysokými dávkami metotrexátu, dávka sa má upraviť tak, aby sa zachoval vhodný počet bielych krviniek.

Účinky azatioprínu nasúbežnepodávanélieky

Antikoagulanciá

Hlásilo sa zníženie antikoagulačného účinku warfarínu pri súbežnom podávaní s azatioprínom.

Neuromuskulárne blokátory

Existuje klinický dôkaz, že azatioprín antagonizuje účinok nedepolarizujúcich relaxancií svalstva. Experimantálne údaje potvrdzujú, že azatioprín ruší neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi látkami a ukazujú, že azatioprín zosilňuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú depolarizujúcimi látkami (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri pokusoch na zvieratách sa v dôsledku azatioprínu objavili malformácie. V štúdiách na zvieratách
bol azatioprín teratogénny a embryotoxický (pozri časť 5.3). Dôkazy o teratogenite azatioprínu u ľudí nie sú jednoznačné. Azatioprín sa smie užívať počas gravidity len po dôkladnom zhodnotení pomeru
rizika a prínosu.

Počas užívania azatioprínu musia mužský aj ženský pacienti v reprodukčnom veku používať antikoncepčné metódy. Muži by nemali splodiť dieťa počas liečby a najmenej 6 mesiacov po skončení liečby. To platí aj pre pacientov s poruchou fertility v dôsledku chronickej urémie, keďže sa ich stav
po transplantácii zvyčajne vráti do normálu.

Prípadové správy ukazujú, že vnútromaternicové telieska (IUD) (teliesko alebo medené teliesko v tvare T) môžu počas liečby azatioprínom zlyhať. Preto sa odporúča používať iné alebo ďalšie antikoncepčné metódy.

Je známe, že cez placentu a plodový obal prechádza značné množstvo azatioprínu a jeho metabolitov,
a prenáša sa preto z matky na plod.

Zmeny krvného obrazu (leukopénia a/alebo trombocytopénia) boli hlásené u určitého počtu novorodencov, ktorých matky dostali azatioprín počas tehotenstva. Počas tehotenstva sa odporúča zvýšená opatrnosť pri hematologickom monitorovaní matky.

U novorodencov po intrauterinnej expozícii azatioprínu v kombinácii s prednizónom bolo pozorované dočasné zníženie imunitnej odpovede. V prípadoch liečby azatioprínom, a najmä v kombinácii
s kortikosteroidmi, sa pozorovalo spomalenie vnútromaternicového rastu plodu, predčasný pôrod
a nízka pôrodná hmotnosť. Objavili sa tiež hlásenia spontánneho potratu po expozícii azatioprínu buď
matky alebo otca.

Chromozomálne abnormality, ktoré časom zmiznú, sa preukázali v lymfocytoch potomkov pacientov liečených azatioprínom. S výnimkou mimoriadne zriedkavých prípadov sa u potomkov pacientov liečených azatioprínom nepozoroval žiadny zjavný fyzický dôkaz abnormality.

Dojčenie

6-merkaptopurín, aktívny metabolit azatioprínu, bol identifikovaný v kolostre a materskom mlieku
žien liečených azatioprínom. Dojčenie a súčasné užívanie azatioprínu je kontraindikované (pozri časť
4.3). Ak sa liečbe azatioprínom nedá vyhnúť, dojčenie je potrebné ukončiť.

Fertilita

Nie sú dostupné predklinické ani klinické údaje o možnom vplyve azatioprín na fertilitu žien a mužov
(pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Jayempi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Hlavné nežiaduce reakcie zahŕňajú depresiu funkcie kostnej drene, vyjadrenú ako leukopénia
a trombocytopénia, vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie, život ohrozujúce poškodenie pečene, precitlivenosť, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú
definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) (vrátane izolovaných prípadov)
a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie (u príjemcov transplantátu, ktorí sú liečení azatioprínom v kombinácii s inými imunosupresívami)
	Menej časté	Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie (u ostatných pacientov)

	Veľmi zriedkavé	Po užití azatioprínu v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spôsobenej vírusom JC (pozri časť 4.4).
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Zriedkavé	Novotvary vrátane lymfoproliferatívnych ochorení, kožných karcinómov (malígneho melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho a iných sarkómov), rakoviny maternice, rakoviny krčka maternice, akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu (pozri tiež časť 4.4)
	Veľmi zriedkavé	Hepatosplenický lymfóm T- buniek (u pacientov s IBD súbežne užívajúcich iné lieky proti TNF)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	leukopénia
	Časté	Trombocytopénia
	Menej časté	Anémia
	Zriedkavé	Agranulocytóza, pancytopénia, aplastická anémia, megaloblastická anémia a porucha funkcie kostnej drene
	Veľmi zriedkavé	hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	precitlivenosť
	Veľmi zriedkavé	Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé	Pneumonitída (reverzibilná)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea, vracanie
	Menej časté	Pankreatitída
	Veľmi zriedkavé	Kolitída, divertikulitída a perforácia čreva u príjemcov transplantátu, hnačka (závažná) u pacientov so zápalovým ochorením čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Cholestáza
	Zriedkavé	Poškodenie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Zriedkavé	Alopécia
	Neznáme	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), fotosenzibilná reakcia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	Abnormálne výsledky testov pečene

O pis vybraných nežiaducich reakcií

I nfekcie a nákazy
Pacienti liečení azatioprínom samostatne alebo v kombinácii s inými imunosupresívami, najmä kortikosteroidmi, preukázali zvýšenú citlivosť na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie vrátane
závažných a atypických infekcií ovčími kiahňami, herpes zoster a inými infekčnými patogénmi (pozri

časť 4.4).

Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (vrátane cýst a polypov)'
Riziko rozvoja non-Hodgkinovho lymfómu a iných nádorových ochorení, najmä kožných racinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho a iných sarkómov) a rakoviny krčka maternice in situ sa zvyšuje u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresíva, a to najmä u príjemcov transplantátov dostávajúcich agresívnu liečbu, a takáto liečba sa má udržiavať na najnižších účinných hladinách (pozri časť 4.4). Zdá sa, že zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinovho lymfómu u imunosupresívnych pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s bežnou populáciou je spojené, aspoň čiastočne, so samotným ochorením.
Zriedkavo boli hlásené prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie (niektoré v spojení s chromozómovými abnormalitami).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Najčastejšou nežiaducou reakciou na azatioprín je obvykle reverzibilná depresia funkcie kostnej drene
závislá od dávky, najčastejšie prejavenou ako leukopénia, ale niekedy tiež ako trombocytopénia
a anémia a len zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia.
Tie sa vyskytujú najmä u pacientov s predispozíciou na myelosupresiu, ako sú pacienti s deficitom
TPMT a poruchou funkcie obličiek a pečene, a u pacientov, u ktorých neuspelo zníženie dávky azatioprínu pri súčasnej liečbe alopurinolom.

V súvislosti s liečbou azatioprínom sa objavila reverzibilná, od dávky závislá makrocytóza a zvýšenie obsahu hemoglobínu v červených krvinkách. Taktiež sa pozorovali zmeny megaloblastickej kostnej drene, ale závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému
Po podaní azatioprínu sa zriedkavo popísalo niekoľko odlišných klinických syndrómov, ktoré sa zdajú byť idiosynkratickými prejavmi precitlivenosti. Klinické príznaky zahŕňajú celkovú malátnosť, závrat, nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku, zimnicu, exantém, nodózny erytém, vaskulitídu, myalgiu,
artralgiu, hypotenziu, poruchu funkcie obličiek, poruchu funkcie pečene a cholestázu. V mnohých prípadoch opakované vyšetrenia potvrdili spojenie s azatioprínom.
Reakcie z precitlivenosti a iná výrazná patológia mohli viesť k veľmi zriedkavým hláseným úmrtiam. Okamžité vysadenie azatioprínu a vo vhodných prípadoch podanie podpornej liečby obehového
systému, viedlo vo väčšine prípadov k zotaveniu. Po reakcii z precitlivenosti na azatioprín sa má
s opatrnosťou a individuálne zvážiť potreba pokračovania podávania azatioprínu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy gastrointestálneho traktu sa po perorálnom podaní azatioprínu objavili primárne vo forme
nauzey.
Menšia časť pacientov mala po prvej dávke azatioprínu nauzeu. Na zmiernenie nauzey by sa mala dávka podávať po jedle.

U pacientov liečených azatioprínom sa vyskytla pankreatitída, hlavne u pacientov po transplantácii obličiek a u pacientov s diagnózou zápalového ochorenia čriev. Je ťažké pripísať pankreatitídu podávaniu jedného konkrétneho lieku, aj keď opakovaná expozícia v niektorých prípadoch potvrdila súvislosť s azatioprínom.
Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva boli hlásené u pacientov po transplantácii užívajúcich imunosupresívnu liečbu. Príčinná súvislosť však nie je jednoznačne známa, vplyv môžu mať vysoké dávky kortikosteroidov.

U pacientov so zápalovým ochorením čriev liečených azatioprínom, bola hlásená závažná hnačka, rekurentná po opakovanej expozícii. V prípade zhoršenia príznakov u týchto pacientov treba zvážiť možnú príčinnú súvislosť s liečbou azatioprínom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Cholestáza závislá od dávky a zhoršenie pečeňových testov sa občas vyskytujú v súvislosti s liečbou azatioprínom a po vysadení liečby sú obyčajne reverzibilné. Toto môže súvisieť s príznakmi reakcie z precitlivenosti.

Zriedkavé, ale život ohrozujúce poškodenie pečene spojené s dlhodobým užívaním azatioprínu bolo popísané hlavne u pacientov po transplantácii. Histologické nálezy zahŕňajú sínusoidálnu dilatáciu, pelióznu hepatitídu, venookluzívne ochorenie a nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu. V niektorých prípadoch výsledkom vysadenia azatioprínu bolo buď prechodné, alebo trvalé zlepšenie histologických parametrov, ako aj príznakov súvisiacich s ochorením pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vypadávanie vlasov bolo popísané pri monoterapii, ako aj pri kombinovanej liečbe azatioprínom. V mnohých prípadoch tento stav odznel spontánne aj napriek pokračujúcej liečbe. Vzťah medzi alopéciou a liečbou azatioprínom je stále nejasný.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Najčastejším príznakom predávkovania azatioprínom je myelosupresia s poruchou krvného obrazu,
ktorá býva maximálne po 9 až 14 dňoch. Hlavnými príznakmi myelosupresie sú ulcerácie v ústach a hrdle, podliatiny, horúčka neznámej etiológie a nevysvetliteľné infekcie.
Ďalej sa môže objaviť spontánne krvácanie a extrémna únava. Tieto príznaky sú pravdepodobnejšie po dlhodobom miernom predávkovaní než po jednorazovom akútnom predávkovaní.
Bol hlásený prípad pacienta, ktorý užil jednorazovú dávku 7,5 g azatioprínu. Akútnymi príznakmi
tohto predávkovania boli nauzea, vracanie a hnačka, po ktorých nasledovala mierna leukopénia
a mierne abnormality vo funkcii pečene. Zotavenie bolo bez komplikácií.

Liečba

Keďže neexistuje žiadne špecifické antidotum, má sa dôkladne monitorovať krvný obraz a v prípade
potreby sa má iniciovať vhodná symptomatická liečba spolu s príslušnou krvnou transfúziou. Aktívne opatrenia (ako napr. použitie aktívneho uhlia) budú pravdepodobne účinné len vtedy, ak sa
vykonajú do 60 minút od požitia.

Azatioprín je čiastočne dialyzovateľný. A predsa prínos dialýzy u pacientov, ktorí užili nadmernú dávku,
nie je známy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX01

Mechanizmus účinku

Azatioprín je neaktívny prekurzor 6-merkaptopurínu (6-MP), ktorý pôsobí ako purínový antagonista
a vyžaduje bunkovú absorpciu a vnútrobunkový anabolizmus na tioguanínové nukleotidy (TGN) pre imunosupresiu. TGN a iné metabolity (napríklad 6-metyl-merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibujú de novo purínovú syntézu a vzájomné konverzie purínových nukleotidov. TGN sú tiež

zabudované do nukleových kyselín, čo prispieva k imunosupresívnym účinkom lieku. Ďalšie potenciálne mechanizmy azatioprínu zahŕňajú:

- Inhibíciu väčšieho počtu dráh biosyntézy nukleových kyselín, čo pôsobí proti proliferácii
a aktivite buniek, ktoré sú zapojené do imunitnej odpovede (lymfocyty B a T).

Vzhľadom na tieto mechanizmy môže byť terapeutický účinok azatioprínu evidentný až po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby (pozri časť 4.2).

Na rozdiel od 6-MP aktivita metabolitu azatioprínu 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol nebola jednoznačne definovaná. Vo viacerých systémoch sa však zdá, že mení aktivitu azatioprínu v porovnaní s 6-MP.

V kontrolnej štúdii u pacientov s myasténiou gravis sa preukázalo, že azatioprín (2,5 mg/kg telesnej
hmotnosti/deň) v kombinácii s prednizolónom je výrazne lepší v porovnaní s prednizolónom
a placebom, pokiaľ ide o zlyhanie liečby. Ďalej šetrný účinok glukokortikosteroidov bol pozorovaný
po 15 mesiacoch. Po 36 mesiacoch 63 % zo skupiny s azatioprínom nevyžadovalo ďalšie glukokortikosteroidy v porovnaní s 20 % v skupine s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia azatioprínu je neúplná a premenlivá. Priemerná hodnota absolútnej biologickej dostupnosti
6-MP po podaní 50 mg azatioprínu je 47 % (rozsah: 27 – 80 %). Rozsah absorpcie azatioprínu je podobný v celom gastrointestinálnom trakte vrátane žalúdka, lačníka a slepého čreva. Rozsah
absorpcie 6-MP po podaní azatioprínu je však premenlivý a medzi miestami absorpcie sa líši, pričom najvyšší rozsah absorpcie je v lačníku, potom v žalúdku a nakoniec v slepom čreve.

V porovnávacej štúdii biologickej dostupnosti u zdravých dospelých dobrovoľníkov (n = 29) sa preukázalo, že 50 mg perorálnej suspenzie azatioprínu je biologicky rovnocenných s referenčnou
50 mg tabletou pre AUC, ale nie Cmax. Priemerná (90 % CI) Cmax pri perorálnej suspenzii bola o 12 % (93 % – 135 %) vyššia než pri tablete, hoci rozsah pozorovaní Cmax bol viac-menej rovnaký pre
perorálnu suspenziu a tabletu; 5,7 – 40,0 a 4,4 – 39,5 ng/ml, v uvedenom poradí.

Aj keď neboli študované interakcie s jedlom, vykonali sa farmakokinetické štúdie zamerané na 6- merkaptopurín, ktoré sú relevantné pre azatioprín. Priemerná relatívna biologická dostupnosť 6- merkaptopurínu bola približne o 26 % nižšia po podaní s jedlom a mliekom v porovnaní s podaním nalačno.
6-merkaptopurín nie je stabilný v mlieku z dôvodu prítomnosti xantínoxidázy (30 % degradácia do 30
minút) (pozri časť Biotransformácia). Azatioprín sa má užívať najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2
hodiny po jedle alebo po konzumácii mlieka (pozri časť 4.2).

Neexistuje korelácia medzi koncentráciami azatioprínu v plazme a 6-merkaptopurínom a terapeutickou účinnosťou alebo toxicitou azatioprínu.

Distribúcia

Azatioprín sa rýchlo distribuuje do celého tela. Objem distribúcie v ustálenom stave (Vdss)
azatioprínu je neznámy. Priemerný (±SD) zdanlivý Vdss pre 6-MP je 0,9 (±0,8) l/kg, aj keď to môže byť podhodnotený odhad, pretože 6-MP sa metabolizuje v celom tele a nielen v pečeni.
Približne 30 % azatioprínu sa viaže na bielkoviny v plazme.

Azatioprín a jeho metabolity prechádzajú centrálnym nervovým systémom. Koncentrácia 6-MP po intravenóznom alebo perorálnom podaní je v mozgovomiechovom moku nízka alebo zanedbateľná.

Biotransformácia

Azatioprín sa in vivo rýchlo metabolizuje prostredníctvom glutatión S-transferázy na 6-MP a 1-metyl-
4-nitro-5-tiomidazol. 6-MP rýchlo prechádza bunkovými membránami a rozsiahlo sa metabolizuje mnohými viacstupňovými metabolickými procesmi na aktívne a neaktívne metabolity, pričom žiadny enzým nie je predominantne aktívny. Z dôvodu komplexného metabolizmu nevysvetľuje inhibícia jedného enzýmu všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo myelosupresie. Prevládajúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6-MP alebo jeho metabolity sú polymorfná enzýmová tiopurínová metyltransferáza (TPMT) (pozri časti 4.4 a 4.5), xantínoxidáza (pozri časti 4.5 a 5.2), inozínmonofosfátová dehydrogenáza (IMPDH) (pozri časť 4.5) a hypoxantínguanínová fosforibozyltransferáza (HPRT). Ďalšie enzýmy zúčastňujúce sa tvorby aktívnych a neaktívnych metabolitov sú guanozínmonofosfátová syntetáza (GMPS, ktorá tvorí TGN) a inozíntrifosfátová pyrofosfatáza (ITPáza).
Azatioprín sa tiež metabolizuje pomocou aldehydovej oxidázy, kedy sa tvorí 8-hydroxyazatioprín, ktorý môže byť aktívny. Ďalšími metabolickými procesmi sa tvoria aj viaceré neaktívne metabolity.

Existujú náznaky, že polymorfizmus v génoch kódujúcich rôzne enzýmové systémy zúčastňujúce sa na metabolizme azatioprínu môže predpovedať nežiaduce reakcie pri liečbe azatioprínom.

Tiopurínová metyltransferáza (TPMT)

Aktivita TPMT inverzne súvisí s koncentráciou tioguanínových nukleotidov červených krviniek derivovaných z 6-merkaptopurínu, pričom vyššie koncentrácie tioguanínových nukleotidov spôsobujú väčší pokles počtov bielych krviniek a neutrofilov. U osôb s deficitom TPMT sa rozvíjajú veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov.

Genotypové testovanie môže určiť alelický vzor pacienta. Aktuálne 3 alely – TPMT*2, TPMT*3A
a TPMT*3C – zodpovedajú približne 95 % osôb so zníženými úrovňami aktivity TPMT.
Približne 0,3 % (1:300) pacientov má dve nefunkčné (homozygotne deficitné) alely génu TPMT a má
malú alebo nemá žiadnu detegovateľnú enzýmovú aktivitu. Približne 10 % pacientov má jednu nefunkčnú (homozygotnú) alelu TPMT, čo vedie k nízkej alebo strednej aktivite TPMT, a 90 % osôb má normálnu aktivitu TPMT s dvomi funkčnými alelami. V prípade skupiny približne 2 % osôb to môže viesť k veľmi vysokej aktivite TPMT. Fenotypové testovanie určuje úroveň tiopurínových nukleotidov alebo aktivitu TPMT v červených krvinkách a môže byť tiež informatívne (pozri časť
4.4).

Eliminácia

Polčas rozpadu v plazme je 3 až 5 hodín. Po perorálnom podaní 100 mg 35S-azatioprínu sa 50 %
rádioaktivity vylúčilo v moči počas 24 hodín a 12 % v stolici po uplynutí 48 hodín. Hlavnou
zlúčeninou v moči bol neaktívny oxidovaný metabolit kyselina tiomočová. Menej ako 2 % sa vylúčilo v moči ako azatioprín alebo 6-MP. U zdravých jedincov sa azatioprín eliminuje rýchlo s celkovým klírensom väčším ako 3 l/min. Neexistujú žiadne údaje o renálnom klírense ani polčase rozpadu azatioprínu. Renálny klírens 6-MP je 191 ml/min/m2 a polčas rozpadu 6-MP je 0,9 hod, v uvedenom poradí.

6-merkaptopurín bol identifikovaný v kolostre a materskom mlieku žien liečených azatioprínom (6-
merkaptopurín je vylučovaný do materského mlieka v koncentráciách 3,4 ng/ml až 18 ng/ml).

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších osôb sa nevykonali žiadne osobitné štúdie (pozri časť 4.2).

Deti s nadváhou

V klinickom skúšaní vykonanom v USA sa 18 detí vo veku 3 až 14 rokov rovnomerne rozdelilo do

alebo menší než 75. percentil. Každé dieťa dostávalo udržiavaciu liečbu 6-MP a dávkovanie bolo vypočítané na základe plochy povrchu ich tela. Priemerná hodnota AUC (0 až ∞) 6-MP v skupine nad
75. percentilom bola 2,4 násobne nižšia ako v skupine pod 75. percentilom.
Preto deti s nadváhou môžu za určitých okolností vyžadovať dávky azatioprínu na hornej hranici rozsahu dávok a odporúča sa dôkladné sledovanie odpovede na liečbu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Štúdie s azatioprínom preukázali, že nie je žiadny rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach 6-MP u uremických pacientov v porovnaní s pacientmi po transplantácii obličiek. Keďže sa vie iba málo
o aktívnych metabolitoch azatioprínu pri poruche funkcie obličiek, u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa má zvážiť podávanie nižších dávok (pozri časť 4.2).

Azatioprín a/alebo jeho metabolity sa odstraňujú hemodialýzou, pričom približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa odstráni počas dialýzy trvajúcej 8 hodín.

Porucha funkcie pečene

V prípade poruchy funkcie pečene je metabolizmus azatioprínu zmenený. Premena na aktívnu formu je obmedzená. Eliminácia metabolitov je však znížená (pozri časti 4.2 a 4.4).

Štúdia s azatioprínom sa vykonala v skupine pacientov po transplantácii obličiek. Pacienti boli rozdelení do troch skupín: pacienti bez ochorenia pečene, pacienti s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a pacienti s poruchou funkcie pečene a cirhózou. Táto štúdia preukázala, že hladina 6- merkaptopurínu bola 1,6-násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a 6- násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene a cirhózou v porovnaní s pacientmi bez ochorenia pečene. Preto sa má zvážiť podávanie znížených dávok pacientom so zhoršenou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčná toxicita

Štúdie embryotoxicity azatioprínu preukázali teratogenitu alebo embryoletalitu u rôznych živočíšnych
druhov. U králikov viedla dávka 5 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň ku kostrovým abnormalitám. U
myší a potkanov boli dávky od 1 do 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň pre embryá letálne.

Mutagenita

Azatioprín bol mutagénny vo viacerých in vitro a in vivo testoch genotoxicity.

Karcinogenita

V dlhodobých štúdiách karcinogenity azatioprínu na myšiach a potkanoch sa pri dávkach, ktoré boli až
2-násobkom ľudskej terapeutickej dávky, pozoroval zvýšený výskyt lymfosarkómu (u myší)
a epiteliálnych nádorov a karcinómov (u potkanov) a pri nižších dávkach u imunokompromitovaných myší.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

benzoan sodný (E 211) sukralóza (E 955) banánová príchuť
monohydrát kyseliny citrónovej

mikrokryštalická celulóza a sodná soľ karmelózy
xantánová guma čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Po prvom otvorení: 12 týždňov

6.4 Osobitné bezpečnostné opatrenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú (pozri časť 6.6).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z jantárového skla typu III s detským bezpečnostným uzáverom s poistným krúžkom (z
polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s expandovanou polyetylénovou podložkou) obsahujúca
200 ml perorálnej suspenzie.

Každé balenie obsahuje jednu fľašku, HDPE nadstavec na fľašku, 3 ml polyetylénovú striekačku na perorálne dávkovanie s červeným piestom (s 0,1 ml dielikmi stupnice) a 12 ml polyetylénovú striekačku na perorálne dávkovanie s bielym piestom (s 0,25 ml dielikmi stupnice).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každý, kto zaobchádza s liekom Jayempi, si má umyť ruky pred podaním dávky a po podaní dávky. Rodičia a opatrovatelia majú pri manipulácii s liekom Jayempi použiť jednorazové rukavice na zníženie rizika expozície.

Musí sa zabrániť kontaktu s kožou alebo sliznicou. Ak sa liek Jayempi dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite treba dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou. Rozliaty liek sa musí ihneď utrieť.

Ženy, ktoré sú tehotné, ktoré plánujú otehotnieť alebo ktoré dojčia, nemajú manipulovať s liekom
Jayempi.

Rodičov, opatrovateľov a pacientov treba informovať, aby liek Jayempi uchovávali mimo dosahu detí, najlepšie v zamknutej skrinke. Náhodné požitie lieku môže byť pre deti smrteľné.

Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu neporušenosti lieku a minimalizovanie rizika náhodného rozliatia.
Fľašku treba pretrepať, aby sa zaistilo dobré zmiešanie perorálnej suspenzie.

Likvidácia

Liek Jayempi je cytotoxický. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať
v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Nova Laboratories Ireland Limited

3rd Floor
Ulysses House
Foley Street, Dublin 1
D01 W2T2
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1557/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu