JANUVIA 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84x100 mg (blis. PVC/PE/PVDC/Al)

Nežiaduca reakcia Frekvencia nežiaducej reakcie podľa liečebného režimu S itagliptín v monotera pii S itagliptín s metformí- nom S itagliptín so sulfonyl- ureou S itagliptín so sulfonyl- ureou a metformí- nom S itagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) S itagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) a met- formínom S itagliptín s inzulínom (+/-) met- formín) O bd o b ie 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 6 týždňov 2 4 týždňov hemoragická a nekrotizujúca pankreatitída s fatálnym koncom alebo bez neho†,‡ frekvencia neznáma Poruchy kože a podkožného tkaniva angioedém†,‡ frekvencia neznáma vyrážka†,‡ frekvencia neznáma urtikária†,‡ frekvencia neznáma kožná vaskulitída†,‡ frekvencia neznáma exfoliatívne kožné ochorenia vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu†,‡ frekvencia neznáma Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva osteoartritída časté* bolesť v končatine * časté frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† artralgia† frekvencia neznáma myalgia† frekvencia neznáma bolesť chrbta† frekvencia neznáma Poruchy obličiek a močových ciest poškodená funkcia obličiek† frekvencia neznáma akútne zlyhanie obličiek† frekvencia neznáma Celkové poruchy a reakcie v mieste podania periférny edém časté časté Laboratórne a funkčné vyšetrenia znížená hladina glukózy v krvi menej časté časté

* Na základe výskytu bez ohľadu na kauzálny vzťah.
† Nežiaduce reakcie boli identifikované počas dohľadu po uvedení lieku na trh.
‡ Pozri časť 4.4.

V klinických štúdiách sa pozorovalo malé zvýšenie počtu bielych krviniek (WBC) (približne
200 krviniek/mikrol rozdiel v počte WBC oproti placebu; priemerná východisková hodnota WBC
približne 6 600 krviniek/mikrol) v dôsledku zvýšenia neutrofilov. Toto pozorovanie bolo zistené
vo väčšine, ale nie vo všetkých štúdiách. Tento rozdiel v laboratórnych parametroch sa nepovažuje za klinicky významný.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Počas kontrolovaných klinických skúšok u zdravých osôb boli jednorazové dávky až do 800 mg sitagliptínu vo všeobecnosti dobre tolerované. V jednej štúdii pri dávke 800 mg sitagliptínu sa pozorovalo minimálne predĺženie QTc, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné. V klinických štúdiách nie sú žiadne skúsenosti s dávkami vyššími ako 800 mg. V štúdiách I. fázy s viacerými dávkami sa pri sitagliptíne v dávkach do 600 mg denne počas období trvajúcich do 10 dní, ani 400 mg denne počas období do 28 dní nepozorovali žiadne s dávkou súvisiace klinické nežiaduce reakcie.

V prípade predávkovania sa odporúča vykonať zvyčajné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie (vrátane EKG) a ak je to potrebné, nasadiť podpornú liečbu.

Sitagliptín je mierne dialyzovateľný. V klinických štúdiách bolo približne 13,5 % dávky odstránenej po 3 až 4-hodinovej hemodialýze. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť predĺženie hemodialýzy. Nie je známe, či je sitagliptín dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH01.

Mechanizmus účinku
Januvia je člen skupiny perorálnych antihyperglykemických látok nazývaných inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšenie glykemickej kontroly pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sa uvoľňujú črevom počas dňa a hladiny sa zvyšujú v odpovedi na jedlo. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Keď sú koncentrácie glukózy v krvi normálne alebo zvýšené, GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z pankreatických beta buniek intracelulárnymi signálnymi dráhami zahŕňajúcimi cyklický AMP. Liečba s GLP-1 alebo s inhibítormi DPP-4 na zvieracích modeloch diabetu 2. typu preukázala zlepšenie odpovede beta buniek na glukózu a stimuláciu biosyntézy a uvoľňovania inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy tkanivami. GLP-1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek. Znížené koncentrácie glukagónu spolu s vyššími hladinami inzulínu vedú k zníženiu tvorby hepatálnej glukózy, čo vedie k zníženiu hladín glukózy
v krvi. Účinky GLP-1 a GIP sú závislé od glukózy, teda keď je koncentrácia glukózy v krvi nízka, stimulácia uvoľňovania inzulínu a potláčanie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP-1 sa nepozoruje. Pri GLP-1 aj GIP je stimulácia sekrécie inzulínu zvýšená, keď glukóza stúpne nad normálne koncentrácie. Ďalej, GLP-1 neoslabuje normálnu glukagónovú odpoveď na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP-4, ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky. Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP-4, dôsledkom čoho zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. Zvyšovaním hladiny aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu
v závislosti od glukózy. U pacientov s diabetom 2. typu s hyperglykémiou viedli tieto zmeny
v hladinách inzulínu a glukagónu k zníženiu hemoglobínu A1c (HbA1c) a zníženiu koncentrácií
glukózy nalačno a po jedle. Od glukózy závislý mechanizmus sitagliptínu sa líši od mechanizmu

sulfonylureí, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, aj keď sú hladiny glukózy nízke, a môžu u pacientov
s diabetes mellitus 2. typu a u zdravých jedincov viesť k hypoglykémii. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a pri terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 alebo DPP-9.

V dvojdňovej štúdii u zdravých jedincov zvýšil samotný sitagliptín koncentrácie aktívneho GLP-1, kým samotný metformín zvýšil koncentrácie aktívneho a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné podanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín, ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Sitagliptín celkovo zlepšil kontrolu glykémie, keď sa podával ako monoterapia alebo v kombinovanej
liečbe (pozri tabuľku 2).

Uskutočnili sa dve štúdie na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Januvia v monoterapii. Liečba
sitagliptínom v dávke 100 mg raz denne v monoterapii zaistila v dvoch štúdiách, jednej v trvaní 18
a druhej 24 týždňov, oproti placebu významné zlepšenia HbA1c, plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a glukózy po jedle po 2 hodinách (2-hodinová PPG). Pozorovalo sa zlepšenie zástupných markerov funkcie beta buniek zahŕňajúcich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), pomer proinzulínu
k inzulínu a mieru odpovede beta buniek z tolerančného testu častých vzoriek jedla. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientov liečených liekom Januvia bol podobný ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Telesná hmotnosť sa oproti východiskovému stavu pri terapii sitagliptínom nezvýšila ani v jednej štúdii, v porovnaní s malým úbytkom hmotnosti u pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

V dvoch 24-týždňových štúdiách sitagliptínu ako prídavnej liečby, v jednej v kombinácii
s metformínom a v druhej v kombinácii s pioglitazónom, zaistil sitagliptín 100 mg raz denne
v porovnaní s placebom signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná placebu. V týchto štúdiách bola incidencia hypoglykémie hlásenej u pacientov liečených sitagliptínom alebo placebom podobná.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k samotnému glimepiridu alebo
ku glimepiridu v kombinácii s metformínom. Pridanie sitagliptínu k samotnému glimepiridu alebo ku glimepiridu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov.
U pacientov liečených sitagliptínom došlo v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, k miernemu nárastu telesnej hmotnosti.

26-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného ku kombinácii pioglitazónu a metformínu. Pridanie sitagliptínu k pioglitazónu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako pri placebe. Aj výskyt hypoglykémie bol u pacientov liečených sitagliptínom podobný ako pri placebe.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k inzulínu (stabilná dávka počas minimálne
10 týždňov) s metformínom (minimálne 1 500 mg) alebo bez metformínu. U pacientov užívajúcich premixovaný inzulín bola priemerná denná dávka 70,9 U/deň. U pacientov užívajúcich nepremixovaný (intermediárny/dlhodobý) inzulín bola priemerná denná dávka 44,3 U/deň. Pridanie sitagliptínu k inzulínu zaistilo významné zlepšenia glykemických parametrov. V žiadnej zo skupín nedošlo k významnej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovým hodnotám.

V 24-týždňovej placebom kontrolovanej faktoriálovej štúdii počiatočnej liečby zaistil sitagliptín
50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 mg dvakrát denne)

v porovnaní s monoterapiou každým z liečiv signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Pokles telesnej hmotnosti bol pri kombinácii sitagliptínu a metformínu podobný ako pokles pozorovaný pri samotnom metformíne alebo placebe; u pacientov liečených samotným sitagiptínom nedošlo oproti východiskovej hodnote k zmene. Incidencia hypoglykémie bola v liečebných skupinách podobná.

Tabuľka 2: Výsledky HbA1c v placebom kontrolovaných štúdiách monoterapie a kombinovanej terapie*

Štúdia	Priemerná východisková hodnota HbA1c (%)	Priemerná zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)†	Placebom korigovaná priemerná zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)† (95 % IS)
Štúdie monoterapie
Sitagliptín 100 mg raz denne§ (N=193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8, -0,4)
Sitagliptín 100 mg raz denne% (N=229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Štúdie kombinovanej terapie
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe metformínom% (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom% (N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9, -0,5)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom% (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8, -0,3)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom+metformínom% (N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom+metformínom# (N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0, -0,5)
Počiatočná liečba (dvakrát denne)%: sitagliptín 50 mg+metformín 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8, -1,3)

Štúdia	P riemerná východisková hodnota HbA 1c ( %)	P riemerná zmena HbA 1c o proti východiskovej hodnote (%)†	P lacebom korigovaná priemerná zmena HbA 1c o proti východiskovej hodnote (%)† (95 % IS)
Počiatočná liečba (dvakrát denne)%: sitagliptín 50 mg+metformín 1 000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3, -1,8)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej terapii inzulínom (+/- metformín)% (N=305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)

* Populácia všetkých liečených pacientov (analýza podľa liečebného zámeru).
†  Priemery najmenších štvorcov upravené na stav predchádzajúcej antihyperglykemickej liečby a východiskovú hodnotu.
‡  p<0,001 v porovnaní s placebom alebo placebom+kombinovanou liečbou.
§  HbA1c (%) v 18. týždni.
%  HbA1c (%) v 24. týždni.
#  HbA1c (%) v 26. týždni.
¶  Priemer najmenších štvorcov upravený na použitie metformínu pri kontrole 1 (áno/nie), na použitie inzulínu pri kontrole 1
(premixovaný vs nepremixovaný inzulín [intermediárny alebo dlhodobý]) a na východiskovú hodnotu. Interakcie pri liečbe podľa tried (použitie metformínu a inzulínu) neboli významné (p >0,10).

24-týždňová, aktívnym komparátorom (metformín) kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť dávky 100 mg sitagliptínu raz denne (N=528) oproti metformínu (N=522) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie, ktorí mali diétu a cvičili a neužívali antihyperglykemickú terapiu (obdobie bez terapie minimálne 4 mesiace). Priemerná dávka metformínu bola približne 1 900 mg denne. Z priemerných východiskových hodnôt HbA1c 7,2 % sa pri sitagliptíne dosiahlo zníženie -0,43 % a pri metformíne -0,57 % (per-protokolová analýza). Celkový výskyt gastrointestinálnych nežiaducich reakcií považovaných za súvisiace s liekom bol
u pacientov liečených sitagliptínom 2,7 % v porovnaní s 12,6 % u pacientov liečených metformínom. Výskyt hypoglykémie sa medzi liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (sitagliptín 1,3 %, metformín 1,9 %). V oboch skupinách došlo oproti východiskovej hodnote k poklesu telesnej hmotnosti (sitagliptín -0,6 kg, metformín -1,9 kg).

V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť pridania lieku Januvia 100 mg raz denne alebo glipizidu (sulfonylurea) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bol sitagliptín v redukovaní HbA1c podobný glipizidu. Priemerná dávka glipizidu použitá v porovnávacej skupine bola 10 mg denne s približne 40 % pacientov vyžadujúcich glipizid v dávke ≤5 mg/deň počas štúdie. V skupine so sitagliptínom však viac pacientov prerušilo liečbu
z dôvodu nedostatočnej účinnosti ako v skupine s glipizidom. Pacienti liečení sitagliptínom mali
signifikantný priemerný úbytok telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v porovnaní so signifikantným nárastom hmotnosti u pacientov, ktorým bol podávaný glipizid (-1,5 oproti
+1,1 kg). V tejto štúdii bol pomer proinzulínu k inzulínu, marker efektivity syntézy a uvoľňovania inzulínu, zlepšený pri liečbe sitagliptínom a zhoršený pri liečbe glipizidom. Výskyt hypoglykémie v skupine so sitagliptínom (4,9 %) bol signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (32,0 %).

U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek sa vykonala štúdia porovnávajúca sitagliptín 25 alebo 50 mg raz denne s glipizidom 2,5 až 20 mg/deň. Táto štúdia zahŕňala 423 pacientov s chronickým poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 50 ml/min). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám bolo po 54 týždňoch -0,76 % so sitagliptínom a -0,64 % s glipizidom (per-protokolová analýza). V tejto štúdii boli účinnosť a bezpečnostný profil sitagliptínu 25 alebo 50 mg raz denne vo všeobecnosti podobné účinnosti a bezpečnostnému profilu, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie
u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie bol v skupine so sitagliptínom
(6,2 %) signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (17,0 %). Medzi skupinami bol tiež

signifikantný rozdiel týkajúci sa zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote (sitagliptín -
0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Iná štúdia porovnávajúca sitagliptín 25 mg raz denne s glipizidom 2,5 až 20 mg/deň sa vykonala
u 129 pacientov s ESRD, ktorí podstupovali dialýzu. Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám bolo po 54 týždňoch -0,72 % so sitagliptínom a -0,87 % s glipizidom. V tejto štúdii boli účinnosť a bezpečnostný profil sitagliptínu 25 mg raz denne vo všeobecnosti podobné účinnosti
a bezpečnostnému profilu, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie nebol medzi liečebnými skupinami signifikantne odlišný (sitagliptín 6,3 %; glipizid 10,8 %).

V inej štúdii zahŕňajúcej 91 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a s chronickým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) boli bezpečnosť a znášanlivosť liečby sitagliptínom
25 a 50 mg raz denne vo všeobecnosti podobné placebu. Navyše, priemerné zníženia hodnôt HbA1c (sitagliptín -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptín -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) boli vo všeobecnosti podobné zníženiam, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie u pacientov
s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Januvia v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní 100-mg dávky zdravým jedincom sa sitagliptín rýchlo absorboval, pričom k maximálnym plazmatickým koncentráciám (medián Tmax) došlo 1 až 4 hodiny po podaní dávky, priemerná plazmatická AUC sitagliptínu bola 8,52 µM•h, Cmax bola 950 nM. Absolútna biologická dostupnosť sitagliptínu je približne 87 %. Vzhľadom na to, že súčasné podanie lieku Januvia s jedlom obsahujúcim vysoké množstvo tukov nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku, Januvia sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Plazmatická AUC sitagliptínu stúpala úmerne dávke. Dávková proporcionalita sa nestanovila pre Cmax a C24h (Cmax sa zvýšila mierne viac než úmerne dávke a C24h sa zvýšila o niečo menej než úmerne dávke).

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave po podaní jednorazovej 100-mg intravenóznej dávky sitagliptínu zdravým osobám je približne 198 litrov. Frakcia sitagliptínu reverzibilne viazaná na plazmatické bielkoviny je nízka (38 %).

Biotransformácia
Sitagliptín sa primárne eliminuje nezmenený v moči a metabolizmus je menej dôležitá cesta. Približne
79 % sitagliptínu sa vylúči nezmenených v moči.

Po perorálnej dávke [14C] sitagliptínu sa približne 16 % rádioaktivity vylúčilo vo forme metabolitov sitagliptínu. Šesť metabolitov bolo zistených v stopových hladinách a nepredpokladá sa, že by prispievali k plazmatickej DPP-4 inhibičnej aktivite sitagliptínu. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavný enzým zodpovedný za limitovaný metabolizmus sitagliptínu bol CYP3A4, s prispením CYP2C8.

Údaje in vitro preukázali, že sitagliptín nie je inhibítorom CYP izoenzýmov CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 alebo 2B6 a nie je induktorom CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [14C] sitagliptínu zdravým jedincom sa približne 100 % podanej rádioaktivity eliminovalo v stolici (13 %) alebo v moči (87 %) počas jedného týždňa po podaní dávky. Zjavný terminálny t1/2 po podaní 100-mg perorálnej dávky sitagliptínu bol približne 12,4 hodiny. Sitagliptín sa iba minimálne kumuluje pri viacnásobných dávkach. Renálny klírens bol približne
350 ml/min.

Eliminácia sitagliptínu sa uskutočňuje primárne prostredníctvom renálneho vylučovania a zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu. Sitagliptín je substrátom pre ľudský organický aniónový transportér-3 (hOAT-3), ktorý sa môže zúčastňovať na renálnej eliminácii sitagliptínu. Klinický význam hOAT-3
pri transporte sitagliptínu nebol stanovený. Sitagliptín je tiež substrátom p-glykoproteínu, ktorý sa tiež
môže zúčastňovať na sprostredkovaní renálnej eliminácie sitagliptínu. Cyklosporín, inhibítor p-glykoproteínu, však neznižuje renálny klírens sitagliptínu. Sitagliptín nie je substrátom transportérov OCT2, OAT1 alebo PEPT1/2. In vitro sitagliptín v terapeuticky relevantných plazmatických koncentráciách neinhiboval transport sprostredkovaný OAT3 (IC50=160 μM) alebo p-glykoproteínom (až do 250 μM). V klinickej štúdii mal sitagliptín malý účinok na plazmatické
koncentrácie digoxínu, čo naznačuje, že sitagliptín môže byť miernym inhibítorom p-glykoproteínu.

Charakteristika u pacientov
Farmakokinetika sitagliptínu bola vo všeobecnosti podobná u zdravých jedincov a u pacientov s diabetom 2. typu.

Poškodenie funkcie obličiek
Uskutočnila sa otvorená štúdia s jednorazovými dávkami na zhodnotenie farmakokinetiky zníženej dávky sitagliptínu (50-mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronického poškodenia funkcie obličiek v porovnaní s bežnými zdravými kontrolnými jedincami. Do štúdie boli zaradení pacienti
s poškodením funkcie obličiek klasifikovaným na základe klírensu kreatinínu ako miernym (50 až
< 80 ml/min), stredne ťažkým (30 až < 50 ml/min) a ťažkým (< 30 ml/min), ako aj pacienti s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (ESRD) na hemodialýze.

Pacienti s miernym poškodením funkcie obličiek nemali klinicky významné zvýšenie plazmatickej koncentrácie sitagliptínu v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami. V porovnaní s normálnymi zdravými kontrolnými jedincami bolo pozorované približne 2-násobné zvýšenie plazmatickej AUC sitagliptínu u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek a približne 4-násobné zvýšenie bolo pozorované u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek a u pacientov s ESRD na hemodialýze. Sitagliptín bol mierne odstránený hemodialýzou (13,5 % počas 3- až 4-hodinovej hemodialýzy so začiatkom 4 hodiny po podaní dávky). Na dosiahnutie plazmatických koncentrácií sitagliptínu, ktoré sú podobné plazmatickým koncentráciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek, sa u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu, odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre
≤ 9) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nie je žiadna klinická skúsenosť. Vzhľadom na to, že sa sitagliptín vylučuje primárne obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažké poškodenie funkcie pečene malo vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu.

Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od veku. Vychádzajúc z farmakokinetickej analýzy údajov populácie I. a II. fázy vek nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu. Starší jedinci (65 až 80 rokov) mali približne o 19 % vyššie plazmatické koncentrácie sitagliptínu
v porovnaní s mladšími osobami.

Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie s liekom Januvia u detských a dospievajúcich pacientov.

C harakteristika iných pacientov
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od pohlavia, rasy alebo indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI). Tieto charakteristiky nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu vychádzajúc z kompozitnej analýzy farmakokinetických údajov I. fázy a z analýzy farmakokinetických údajov populácie I. a II. fázy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U hlodavcov sa pozorovala renálna a hepatálna toxicita pri systémových expozičných hodnotách
58-krát vyšších, ako je expozičná hladina u ľudí, pričom najvyššia neúčinná hladina bola zistená pri
19-násobku expozičnej hladiny u ľudí. Pri expozíciách 67-krát vyšších ako sú klinické expozičné hladiny, sa u potkanov pozorovali abnormality rezákov, pričom najvyššia neúčinná hladina pre tento nález bola 58-krát vyššia vychádzajúc zo 14-dňovej štúdie u potkanov. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. Prechodné fyzické príznaky súvisiace s liečbou, z ktorých niektoré poukazovali na nervovú toxicitu, napr. dýchanie s otvorenými ústami, slinenie, vracanie bielej peny, ataxia, triaška, znížená aktivita a/alebo zhrbený postoj, sa pozorovali u psov pri expozičných hladinách približne
23-násobne vyšších, ako je klinická expozícia. Okrem toho sa histologicky zistila veľmi mierna až
mierna degenerácia kostrových svalov pri dávkach vedúcich k systémovým expozíciám približne
23-násobne vyšším, ako je expozičná hladina u ľudí. Zistilo sa, že najvyššia neúčinná hladina pre tieto
nálezy je 6-násobok klinickej expozičnej hladiny.

V predklinických štúdiách sa nepreukázala genotoxicita sitagliptínu. Sitagliptín nebol karcinogénny
u myší. U potkanov došlo k zvýšenej incidencii hepatálnych adenómov a karcinómov pri systémových expozičných hladinách 58-násobne vyšších, ako je expozičná hladina u ľudí. Keďže sa zistilo, že hepatotoxicita koreluje s indukciou hepatálnej neoplázie u potkanov, táto zvýšená incidencia hepatálnych tumorov u potkanov bola pravdepodobne následkom chronickej hepatálnej toxicity pri tejto vysokej dávke. Vzhľadom na vysoké bezpečnostné rozpätie (19-násobok pri najvyššej neúčinnej hladine) sa tieto neoplastické zmeny nepovažujú za významné v prípade ľudí.

Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov a samíc potkanov, ktorým bol sitagliptín podaný pred a počas párenia.

V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii uskutočnenej na potkanoch sa nezistili žiadne nežiaduce účinky
sitagliptínu.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali v súvislosti s liečbou mierne zvýšenie výskytu fetálnych malformácií rebier (chýbajúce, hypoplastické a zvlnené rebrá) u potomkov potkanov vystavených systémovým expozičným hladinám vyšším, ako je 29-násobok expozičných hladín u ľudí. Tehotenská toxicita sa pozorovala u králikov pri viac ako 29-násobku expozičných hladín u ľudí. Vzhľadom na vysoké bezpečnostné rozpätie tieto zistenia nepoukazujú na významné riziko pre ľudskú reprodukciu. Sitagliptín sa do značnej miery vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pomer mlieko/plazma: 4:1).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza (E460)
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341) sodná soľ kroskarmelózy (E468) magnéziumstearát (E470b)
nátrium-stearylfumarát

Filmový obal: polyvinylalkohol makrogol 3350 mastenec (E553b) oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné blistre (PVC/PE/PVDC a hliník). Balenie po 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet a 50 x 1 filmom obalená tableta v blistroch s perforáciou umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/383/001
EU/1/07/383/002
EU/1/07/383/003
EU/1/07/383/004
EU/1/07/383/005
EU/1/07/383/006
EU/1/07/383/019
EU/1/07/383/020

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marec 2007
Dátum posledného predĺženia: 21. marec 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Januvia 50 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje monohydrát sitagliptíniumfosfátu zodpovedajúci 50 mg sitagliptínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Okrúhla svetlobéžová filmom obalená tableta s označením „112“ na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu je liek Januvia indikovaný na zlepšenie kontroly glykémie:

ako monoterapia

• u pacientov nedostatočne kontrolovaných samotnou diétou a cvičením, pre ktorých nie je
vhodný metformín z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie. ako duálna perorálna liečba v kombinácii
• s metformínom, ak diéta a cvičenie plus samotný metformín nezabezpečia dostatočnú kontrolu
glykémie.

• so sulfonylureou, ak diéta a cvičenie plus maximálna tolerovaná dávka samotnej sulfonylurey nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie a ak z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie nie je vhodný metformín.

• s agonistom gama receptora aktivovaného proliferátorom peroxizómu (PPARγ) (t.j. tiazolidíndiónom), ak je vhodné použiť PPARγ agonistu a ak diéta a cvičenie plus samotný PPARγ agonista nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

ako trojitá perorálna liečba v kombinácii

• so sulfonylureou a metformínom, ak diéta a cvičenie plus duálna liečba týmito liekmi
nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

• s PPARγ agonistom a metformínom, ak je použitie PPARγ agonistu vhodné a ak diéta
a cvičenie plus duálna liečba týmito liekmi nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

Liek Januvia je tiež indikovaný ako prídavná liečba k inzulínu (s metformínom alebo bez metformínu), ak diéta a cvičenie plus stabilná dávka inzulínu nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie
Dávka lieku Januvia je 100 mg jedenkrát denne. Keď sa Januvia používa v kombinácii s metformínom a/alebo PPARγ agonistom, dávka metformínu a/alebo PPARγ agonistu sa má zachovať a Januvia podávať súbežne.

Keď sa Januvia podáva v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom, môže sa zvážiť nižšia dávka sulfonylurey alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Ak sa vynechá dávka lieku Januvia, má sa užiť hneď, ako si na to pacient spomenie. V ten istý deň sa nesmie užiť dvojnásobná dávka.

Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie funkcie obličiek
Pri zvažovaní použitia sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetickým liekom sa majú overiť jeho
podmienky použitia u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.

U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 50 ml/min) nie je potrebná úprava dávky lieku Januvia.

U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl ≥ 30 až < 50 ml/min) je dávka lieku Januvia 50 mg raz denne.

U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) alebo s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu je dávka lieku Januvia 25 mg raz denne. Januvia sa môže podávať bez ohľadu na načasovanie dialýzy.

Vzhľadom na úpravu dávkovania na základe činnosti obličiek sa pred začiatkom podávania lieku
Januvia a pravidelne potom odporúča hodnotenie činnosti obličiek.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Liek Januvia sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od veku. O bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje a je u nich potrebná opatrnosť.

Pediatrická populácia
Januvia sa neodporúča na použitie u detí mladších ako 18 rokov z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania
Januvia sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri
časť 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pankreatitída
Pri používaní lieku po jeho uvedení na trh boli spontánne hlásené nežiaduce reakcie akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typickom príznaku akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca silná bolesť brucha. Po vysadení sitagliptínu (s podpornou liečbou alebo bez nej) sa pozoroval ústup pankreatitídy, boli však hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej alebo hemoragickej pankreatitídy a/alebo úmrtie. Ak existuje podozrenie na pankreatitídu, Januvia a ostatné potenciálne podozrivé lieky sa majú vysadiť.

Hypoglykémia pri použití v kombinácii s inýmiantihyperglykemickýmiliečivami
V klinických skúškach s liekom Januvia ako monoterapiou a ako súčasťou kombinovanej liečby liekmi, o ktorých nie je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (t.j. metformín a/alebo PPARγ agonista), bol výskyt hypoglykémie hlásenej pri sitagliptíne podobný výskytu u pacientov užívajúcich placebo. Keď sa sitagliptín pridal k sulfonylurei alebo k inzulínu, incidencia hypoglykémie sa zvýšila nad incidenciu pri placebe (pozri časť 4.8). Preto sa z dôvodu zníženia rizika hypoglykémie môže zvážiť nižšia dávka sulfonylurey alebo inzulínu (pozri časť 4.2).

Poškodeniefunkcieobličiek
Januvia sa vylučuje obličkami. Pre dosiahnutie plazmatických koncentrácií lieku Januvia, ktoré sú podobné plazmatickým koncentráciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek, sa u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2 a 5.2).

Pri zvažovaní použitia sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetickým liekom sa majú overiť jeho
podmienky použitia u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.

Reakcie z precitlivenosti
U pacientov liečených liekom Januvia boli po uvedení lieku na trh hlásené správy o závažných reakciách z precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nástup týchto reakcií sa objavil v priebehu prvých 3 mesiacov po nasadení liečby liekom Januvia, pričom niektoré hlásenia sa vyskytli po prvej dávke. Ak je podozrenie na reakciu z precitlivenosti, prerušte liečbu liekom Januvia, vyhodnoťte iné možné príčiny udalosti a nasaďte alternatívnu liečbu diabetu (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinkyinýchliekovnasitagliptín
Klinické údaje uvedené nižšie poukazujú na to, že riziko klinicky významných interakcií pri súčasnom
podaní iných liekov je nízke.

Metformín: Súbežné podanie opakovaných dávok 1 000 mg metformínu dvakrát denne
a 50 mg sitagliptínu významne nezmenilo farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu.

Cyklosporín: Uskutočnila sa štúdia na zhodnotenie účinku cyklosporínu, silného inhibítora
p-glykoproteínu, na farmakokinetiku sitagliptínu. Súbežné podanie jednej 100 mg perorálnej dávky sitagliptínu a jednej 600 mg perorálnej dávky cyklosporínu zvýšilo AUC sitagliptínu približne o 29 % a Cmax sitagliptínu o 68 %. Tieto zmeny vo farmakokinetike sitagliptínu neboli považované za klinicky významné. Renálny klírens sitagliptínu sa významne nezmenil. Preto nie je predpoklad, že by došlo
k významným interakciám s inými inhibítormi p-glykoproteínu.

Štúdie in vitro ukázali, že primárnym enzýmom zodpovedným za limitovaný metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 s prispením CYP2C8. U pacientov s normálnou renálnou funkciou hrá metabolizmus vrátane cesty cez CYP3A4 iba malú úlohu v klírense sitagliptínu. Metabolizmus môže zohrať významnejšiu úlohu v eliminácii sitagliptínu v podmienkach ťažkého poškodenia funkcie obličiek alebo terminálneho štádia renálneho ochorenia (ESRD). Z tohto dôvodu je možné, že silné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín) môžu ovplyvniť

farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo ESRD. Účinky silných inhibítorov CYP3A4 sa v podmienkach poškodenia funkcie obličiek nehodnotili v klinickej štúdii.

Transportné štúdie in vitro preukázali, že sitagliptín je substrátom pre p-glykoproteín a organický aniónový transportér-3 (OAT3). Transport sitaglitpínu sprostredkovaný OAT3 bol in vitro inhibovaný probenecidom, hoci riziko klinicky významných interakcií sa považuje za nízke. Súbežné podanie inhibítorov OAT3 sa in vivo nehodnotilo.

Účinkysitagliptínunainélieky
Údaje in vitro naznačujú, že sitagliptín neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy CYP450. V klinických štúdiách sitagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, rosiglitazónu, warfarínu alebo perorálnych kontraceptív a poskytol in vivo dôkaz o slabej tendencii
k spôsobeniu interakcií so substrátmi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a organického katiónového transportéra (OCT).

Sitagliptín mal malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu, a môže byť miernym inhibítorom
p-glykoproteínu in vivo.

Digoxín: Sitagliptín mal malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu. Po podaní 0,25 mg digoxínu súbežne so 100 mg lieku Januvia denne po dobu 10 dní sa plazmatická AUC digoxínu zvýšila priemerne o 11 % a plazmatická Cmax priemerne o 18 %. Neodporúča sa žiadna úprava dávky digoxínu. Pacienti s rizikom digoxínovej toxicity však majú byť na ňu sledovaní, ak sa sitagliptín
a digoxín podávajú súbežne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Januvia u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Vzhľadom na nedostatok údajov u ľudí sa Januvia nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa sitagliptín vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa zistilo
vylučovanie sitagliptínu do ľudského mlieka. Januvia sa nesmie užívať počas laktácie.

Fertilita
Údaje u zvierat nenaznačujú účinok liečby sitagliptínom na fertilitu mužov a žien. Údaje u ľudí
chýbajú.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Januvia nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov však treba zobrať do úvahy, že boli hlásené závrat a somnolencia.

Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie v prípade, že sa Januvia používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Boli hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňajúce pankreatitídu a reakcie z precitlivenosti. Pri kombinácii so sulfonylureou (4,7 %-13,8 %) a inzulínom (9,6 %) sa hlásila hypoglykémia.
V 11 veľkých klinických skúškach, ktoré trvali až do 2 rokov, viac ako 3 200 pacientov dostávalo terapiu liekom Januvia 100 mg denne samostatne alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou (s metformínom alebo bez metformínu), inzulínom (s metformínom alebo bez metformínu) alebo

PPARγ agonistom (s metformínom alebo bez metformínu). V združenej analýze 9 z týchto skúšok bola miera prerušenia v dôsledku nežiaducich reakcií 0,8 % pre 100 mg denne a 1,5 % pre iné lieky.

Tabuľkovýzoznamnežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú vymenované nižšie (tabuľka 1) podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií zistených v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a pri používaní po uvedení lieku na trh

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie podľa liečebného režimu
	Sitagliptín v monotera pii	Sitagliptín s metformí- nom	Sitagliptín so sulfonyl- ureou	Sitagliptín so sulfonyl- ureou a metformí- nom	Sitagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón)	Sitagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) a met- formínom	Sitagliptín s inzulínom (+/-) met- formín)
Obdobie	24 týždňov	24 týždňov	24 týždňov	24 týždňov	24 týždňov	26 týždňov	24 týždňov
Infekcie a nákazy
influenza							časté
infekcia horných dýchacích ciest	časté*
nazofaryngitída	časté*
Poruchy imunitného systému
reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických odpovedí †,‡	frekvencia neznáma
Poruchy metabolizmu a výživy
hypoglykémia‡	časté	časté	časté	veľmi časté	časté	časté	časté
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy	časté						časté
somnolencia		menej časté
závrat	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
intersticiálne ochorenie pľúc†	frekvencia neznáma
Poruchy gastrointestinálneho traktu
hnačka		menej časté
sucho v ústach							menej časté
nauzea		časté
flatulencia		časté			časté
zápcha	menej časté	menej časté		časté			menej časté
bolesť v hornej časti brucha		menej časté
vracanie	frekvencia neznáma†	časté	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†
akútna pankreatitída†,‡	frekvencia neznáma

Nežiaduca reakcia Frekvencia nežiaducej reakcie podľa liečebného režimu S itagliptín v monotera pii S itagliptín s metformí- nom S itagliptín so sulfonyl- ureou S itagliptín so sulfonyl- ureou a metformí- nom S itagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) S itagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) a met- formínom S itagliptín s inzulínom (+/-) met- formín) O bd o b ie 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 6 týždňov 2 4 týždňov hemoragická a nekrotizujúca pankreatitída s fatálnym koncom alebo bez neho†,‡ frekvencia neznáma Poruchy kože a podkožného tkaniva angioedém†,‡ frekvencia neznáma vyrážka†,‡ frekvencia neznáma urtikária†,‡ frekvencia neznáma kožná vaskulitída†,‡ frekvencia neznáma exfoliatívne kožné ochorenia vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu†,‡ frekvencia neznáma Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva osteoartritída časté* bolesť v končatine * časté frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† artralgia† frekvencia neznáma myalgia† frekvencia neznáma bolesť chrbta† frekvencia neznáma Poruchy obličiek a močových ciest poškodená funkcia obličiek† frekvencia neznáma akútne zlyhanie obličiek† frekvencia neznáma Celkové poruchy a reakcie v mieste podania periférny edém časté časté Laboratórne a funkčné vyšetrenia znížená hladina glukózy v krvi menej časté časté

* Na základe výskytu bez ohľadu na kauzálny vzťah.
† Nežiaduce reakcie boli identifikované počas dohľadu po uvedení lieku na trh.
‡ Pozri časť 4.4.

V klinických štúdiách sa pozorovalo malé zvýšenie počtu bielych krviniek (WBC) (približne
200 krviniek/mikrol rozdiel v počte WBC oproti placebu; priemerná východisková hodnota WBC
približne 6 600 krviniek/mikrol) v dôsledku zvýšenia neutrofilov. Toto pozorovanie bolo zistené
vo väčšine, ale nie vo všetkých štúdiách. Tento rozdiel v laboratórnych parametroch sa nepovažuje za klinicky významný.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Počas kontrolovaných klinických skúšok u zdravých osôb boli jednorazové dávky až do 800 mg sitagliptínu vo všeobecnosti dobre tolerované. V jednej štúdii pri dávke 800 mg sitagliptínu sa pozorovalo minimálne predĺženie QTc, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné. V klinických štúdiách nie sú žiadne skúsenosti s dávkami vyššími ako 800 mg. V štúdiách I. fázy s viacerými dávkami sa pri sitagliptíne v dávkach do 600 mg denne počas období trvajúcich do 10 dní, ani 400 mg denne počas období do 28 dní nepozorovali žiadne s dávkou súvisiace klinické nežiaduce reakcie.

V prípade predávkovania sa odporúča vykonať zvyčajné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie (vrátane EKG) a ak je to potrebné, nasadiť podpornú liečbu.

Sitagliptín je mierne dialyzovateľný. V klinických štúdiách bolo približne 13,5 % dávky odstránenej po 3 až 4-hodinovej hemodialýze. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť predĺženie hemodialýzy. Nie je známe, či je sitagliptín dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH01.

Mechanizmus účinku
Januvia je člen skupiny perorálnych antihyperglykemických látok nazývaných inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšenie glykemickej kontroly pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sa uvoľňujú črevom počas dňa a hladiny sa zvyšujú v odpovedi na jedlo. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Keď sú koncentrácie glukózy v krvi normálne alebo zvýšené, GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z pankreatických beta buniek intracelulárnymi signálnymi dráhami zahŕňajúcimi cyklický AMP. Liečba s GLP-1 alebo s inhibítormi DPP-4 na zvieracích modeloch diabetu 2. typu preukázala zlepšenie odpovede beta buniek na glukózu a stimuláciu biosyntézy a uvoľňovania inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy tkanivami. GLP-1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek. Znížené koncentrácie glukagónu spolu s vyššími hladinami inzulínu vedú k zníženiu tvorby hepatálnej glukózy, čo vedie k zníženiu hladín glukózy
v krvi. Účinky GLP-1 a GIP sú závislé od glukózy, teda keď je koncentrácia glukózy v krvi nízka, stimulácia uvoľňovania inzulínu a potláčanie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP-1 sa nepozoruje. Pri GLP-1 aj GIP je stimulácia sekrécie inzulínu zvýšená, keď glukóza stúpne nad normálne koncentrácie. Ďalej, GLP-1 neoslabuje normálnu glukagónovú odpoveď na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP-4, ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky. Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP-4, dôsledkom čoho zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. Zvyšovaním hladiny aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu
v závislosti od glukózy. U pacientov s diabetom 2. typu s hyperglykémiou viedli tieto zmeny
v hladinách inzulínu a glukagónu k zníženiu hemoglobínu A1c (HbA1c) a zníženiu koncentrácií
glukózy nalačno a po jedle. Od glukózy závislý mechanizmus sitagliptínu sa líši od mechanizmu

sulfonylureí, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, aj keď sú hladiny glukózy nízke, a môžu u pacientov
s diabetes mellitus 2. typu a u zdravých jedincov viesť k hypoglykémii. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a pri terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 alebo DPP-9.

V dvojdňovej štúdii u zdravých jedincov zvýšil samotný sitagliptín koncentrácie aktívneho GLP-1, kým samotný metformín zvýšil koncentrácie aktívneho a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné podanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín, ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Sitagliptín celkovo zlepšil kontrolu glykémie, keď sa podával ako monoterapia alebo v kombinovanej liečbe (pozri tabuľku 2).

Uskutočnili sa dve štúdie na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Januvia v monoterapii. Liečba
sitagliptínom v dávke 100 mg raz denne v monoterapii zaistila v dvoch štúdiách, jednej v trvaní 18
a druhej 24 týždňov, oproti placebu významné zlepšenia HbA1c, plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a glukózy po jedle po 2 hodinách (2-hodinová PPG). Pozorovalo sa zlepšenie zástupných markerov funkcie beta buniek zahŕňajúcich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), pomer proinzulínu
k inzulínu a mieru odpovede beta buniek z tolerančného testu častých vzoriek jedla. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientov liečených liekom Januvia bol podobný ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Telesná hmotnosť sa oproti východiskovému stavu pri terapii sitagliptínom nezvýšila ani v jednej štúdii, v porovnaní s malým úbytkom hmotnosti u pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

V dvoch 24-týždňových štúdiách sitagliptínu ako prídavnej liečby, v jednej v kombinácii
s metformínom a v druhej v kombinácii s pioglitazónom, zaistil sitagliptín 100 mg raz denne
v porovnaní s placebom signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná placebu. V týchto štúdiách bola incidencia hypoglykémie hlásenej u pacientov liečených sitagliptínom alebo placebom podobná.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k samotnému glimepiridu alebo
ku glimepiridu v kombinácii s metformínom. Pridanie sitagliptínu k samotnému glimepiridu alebo ku glimepiridu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov.
U pacientov liečených sitagliptínom došlo v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, k miernemu nárastu telesnej hmotnosti.

26-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného ku kombinácii pioglitazónu a metformínu. Pridanie sitagliptínu k pioglitazónu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako pri placebe. Aj výskyt hypoglykémie bol u pacientov liečených sitagliptínom podobný ako pri placebe.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k inzulínu (stabilná dávka počas minimálne
10 týždňov) s metformínom (minimálne 1 500 mg) alebo bez metformínu. U pacientov užívajúcich premixovaný inzulín bola priemerná denná dávka 70,9 U/deň. U pacientov užívajúcich nepremixovaný (intermediárny/dlhodobý) inzulín bola priemerná denná dávka 44,3 U/deň. Pridanie sitagliptínu k inzulínu zaistilo významné zlepšenia glykemických parametrov. V žiadnej zo skupín nedošlo k významnej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovým hodnotám.

V 24-týždňovej placebom kontrolovanej faktoriálovej štúdii počiatočnej liečby zaistil sitagliptín
50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 mg dvakrát denne)

v porovnaní s monoterapiou každým z liečiv signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Pokles telesnej hmotnosti bol pri kombinácii sitagliptínu a metformínu podobný ako pokles pozorovaný pri samotnom metformíne alebo placebe; u pacientov liečených samotným sitagiptínom nedošlo oproti východiskovej hodnote k zmene. Incidencia hypoglykémie bola v liečebných skupinách podobná.

Tabuľka 2: Výsledky HbA1c v placebom kontrolovaných štúdiách monoterapie a kombinovanej terapie*

Štúdia	Priemerná východisková hodnota HbA1c (%)	Priemerná zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)†	Placebom korigovaná priemerná zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)† (95 % IS)
Štúdie monoterapie
Sitagliptín 100 mg raz denne§ (N=193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8, -0,4)
Sitagliptín 100 mg raz denne% (N=229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Štúdie kombinovanej terapie
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe metformínom% (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom% (N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9, -0,5)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom% (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8, -0,3)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom+metformínom% (N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom+metformínom# (N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0, -0,5)
Počiatočná liečba (dvakrát denne)%: sitagliptín 50 mg+metformín 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8, -1,3)

Štúdia	P riemerná východisková hodnota HbA 1c ( %)	P riemerná zmena HbA 1c o proti východiskovej hodnote (%)†	P lacebom korigovaná priemerná zmena HbA 1c o proti východiskovej hodnote (%)† (95 % IS)
Počiatočná liečba (dvakrát denne)%: sitagliptín 50 mg+metformín 1 000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3, -1,8)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej terapii inzulínom (+/- metformín)% (N=305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)

* Populácia všetkých liečených pacientov (analýza podľa liečebného zámeru).
†  Priemery najmenších štvorcov upravené na stav predchádzajúcej antihyperglykemickej liečby a východiskovú hodnotu.
‡  p<0,001 v porovnaní s placebom alebo placebom+kombinovanou liečbou.
§  HbA1c (%) v 18. týždni.
%  HbA1c (%) v 24. týždni.
#  HbA1c (%) v 26. týždni.
¶  Priemer najmenších štvorcov upravený na použitie metformínu pri kontrole 1 (áno/nie), na použitie inzulínu pri kontrole 1
(premixovaný vs nepremixovaný inzulín [intermediárny alebo dlhodobý]) a na východiskovú hodnotu. Interakcie pri liečbe podľa tried (použitie metformínu a inzulínu) neboli významné (p >0,10).

24-týždňová, aktívnym komparátorom (metformín) kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť dávky 100 mg sitagliptínu raz denne (N=528) oproti metformínu (N=522) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie, ktorí mali diétu a cvičili a neužívali antihyperglykemickú terapiu (obdobie bez terapie minimálne 4 mesiace). Priemerná dávka metformínu bola približne 1 900 mg denne. Z priemerných východiskových hodnôt HbA1c 7,2 % sa pri sitagliptíne dosiahlo zníženie -0,43 % a pri metformíne -0,57 % (per-protokolová analýza). Celkový výskyt gastrointestinálnych nežiaducich reakcií považovaných za súvisiace s liekom bol
u pacientov liečených sitagliptínom 2,7 % v porovnaní s 12,6 % u pacientov liečených metformínom. Výskyt hypoglykémie sa medzi liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (sitagliptín 1,3 %, metformín 1,9 %). V oboch skupinách došlo oproti východiskovej hodnote k poklesu telesnej hmotnosti (sitagliptín -0,6 kg, metformín -1,9 kg).

V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť pridania lieku Januvia 100 mg raz denne alebo glipizidu (sulfonylurea) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bol sitagliptín v redukovaní HbA1c podobný glipizidu. Priemerná dávka glipizidu použitá v porovnávacej skupine bola 10 mg denne s približne 40 % pacientov vyžadujúcich glipizid v dávke ≤5 mg/deň počas štúdie. V skupine so sitagliptínom však viac pacientov prerušilo liečbu
z dôvodu nedostatočnej účinnosti ako v skupine s glipizidom. Pacienti liečení sitagliptínom mali
signifikantný priemerný úbytok telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v porovnaní so signifikantným nárastom hmotnosti u pacientov, ktorým bol podávaný glipizid (-1,5 oproti
+1,1 kg). V tejto štúdii bol pomer proinzulínu k inzulínu, marker efektivity syntézy a uvoľňovania inzulínu, zlepšený pri liečbe sitagliptínom a zhoršený pri liečbe glipizidom. Výskyt hypoglykémie v skupine so sitagliptínom (4,9 %) bol signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (32,0 %).

U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek sa vykonala štúdia porovnávajúca sitagliptín 25 alebo 50 mg raz denne s glipizidom 2,5 až 20 mg/deň. Táto štúdia zahŕňala 423 pacientov s chronickým poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 50 ml/min). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám bolo po 54 týždňoch -0,76 % so sitagliptínom a -0,64 % s glipizidom (per-protokolová analýza). V tejto štúdii boli účinnosť a bezpečnostný profil sitagliptínu 25 alebo 50 mg raz denne vo všeobecnosti podobné účinnosti a bezpečnostnému profilu, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie
u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie bol v skupine so sitagliptínom
(6,2 %) signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (17,0 %). Medzi skupinami bol tiež

signifikantný rozdiel týkajúci sa zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote (sitagliptín -
0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Iná štúdia porovnávajúca sitagliptín 25 mg raz denne s glipizidom 2,5 až 20 mg/deň sa vykonala
u 129 pacientov s ESRD, ktorí podstupovali dialýzu. Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám bolo po 54 týždňoch -0,72 % so sitagliptínom a -0,87 % s glipizidom. V tejto štúdii boli účinnosť a bezpečnostný profil sitagliptínu 25 mg raz denne vo všeobecnosti podobné účinnosti
a bezpečnostnému profilu, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie nebol medzi liečebnými skupinami signifikantne odlišný (sitagliptín 6,3 %; glipizid 10,8 %).

V inej štúdii zahŕňajúcej 91 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a s chronickým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) boli bezpečnosť a znášanlivosť liečby sitagliptínom
25 a 50 mg raz denne vo všeobecnosti podobné placebu. Navyše, priemerné zníženia hodnôt HbA1c (sitagliptín -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptín -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) boli vo všeobecnosti podobné zníženiam, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie u pacientov
s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Januvia v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní 100-mg dávky zdravým jedincom sa sitagliptín rýchlo absorboval, pričom k maximálnym plazmatickým koncentráciám (medián Tmax) došlo 1 až 4 hodiny po podaní dávky, priemerná plazmatická AUC sitagliptínu bola 8,52 µM•h, Cmax bola 950 nM. Absolútna biologická dostupnosť sitagliptínu je približne 87 %. Vzhľadom na to, že súčasné podanie lieku Januvia s jedlom obsahujúcim vysoké množstvo tukov nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku, Januvia sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Plazmatická AUC sitagliptínu stúpala úmerne dávke. Dávková proporcionalita sa nestanovila pre Cmax a C24h (Cmax sa zvýšila mierne viac než úmerne dávke a C24h sa zvýšila o niečo menej než úmerne dávke).

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave po podaní jednorazovej 100-mg intravenóznej dávky sitagliptínu zdravým osobám je približne 198 litrov. Frakcia sitagliptínu reverzibilne viazaná na plazmatické bielkoviny je nízka (38 %).

Biotransformácia
Sitagliptín sa primárne eliminuje nezmenený v moči a metabolizmus je menej dôležitá cesta. Približne
79 % sitagliptínu sa vylúči nezmenených v moči.

Po perorálnej dávke [14C] sitagliptínu sa približne 16 % rádioaktivity vylúčilo vo forme metabolitov sitagliptínu. Šesť metabolitov bolo zistených v stopových hladinách a nepredpokladá sa, že by prispievali k plazmatickej DPP-4 inhibičnej aktivite sitagliptínu. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavný enzým zodpovedný za limitovaný metabolizmus sitagliptínu bol CYP3A4, s prispením CYP2C8.

Údaje in vitro preukázali, že sitagliptín nie je inhibítorom CYP izoenzýmov CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 alebo 2B6 a nie je induktorom CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [14C] sitagliptínu zdravým jedincom sa približne 100 % podanej rádioaktivity eliminovalo v stolici (13 %) alebo v moči (87 %) počas jedného týždňa po podaní dávky. Zjavný terminálny t1/2 po podaní 100-mg perorálnej dávky sitagliptínu bol približne 12,4 hodiny. Sitagliptín sa iba minimálne kumuluje pri viacnásobných dávkach. Renálny klírens bol približne
350 ml/min.

Eliminácia sitagliptínu sa uskutočňuje primárne prostredníctvom renálneho vylučovania a zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu. Sitagliptín je substrátom pre ľudský organický aniónový transportér-3 (hOAT-3), ktorý sa môže zúčastňovať na renálnej eliminácii sitagliptínu. Klinický význam hOAT-3
pri transporte sitagliptínu nebol stanovený. Sitagliptín je tiež substrátom p-glykoproteínu, ktorý sa tiež
môže zúčastňovať na sprostredkovaní renálnej eliminácie sitagliptínu. Cyklosporín, inhibítor p-glykoproteínu, však neznižuje renálny klírens sitagliptínu. Sitagliptín nie je substrátom transportérov OCT2, OAT1 alebo PEPT1/2. In vitro sitagliptín v terapeuticky relevantných plazmatických koncentráciách neinhiboval transport sprostredkovaný OAT3 (IC50=160 μM) alebo p-glykoproteínom (až do 250 μM). V klinickej štúdii mal sitagliptín malý účinok na plazmatické
koncentrácie digoxínu, čo naznačuje, že sitagliptín môže byť miernym inhibítorom p-glykoproteínu.

Charakteristika u pacientov
Farmakokinetika sitagliptínu bola vo všeobecnosti podobná u zdravých jedincov a u pacientov s diabetom 2. typu.

Poškodenie funkcie obličiek
Uskutočnila sa otvorená štúdia s jednorazovými dávkami na zhodnotenie farmakokinetiky zníženej dávky sitagliptínu (50-mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronického poškodenia funkcie obličiek v porovnaní s bežnými zdravými kontrolnými jedincami. Do štúdie boli zaradení pacienti
s poškodením funkcie obličiek klasifikovaným na základe klírensu kreatinínu ako miernym (50 až
< 80 ml/min), stredne ťažkým (30 až < 50 ml/min) a ťažkým (< 30 ml/min), ako aj pacienti s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (ESRD) na hemodialýze.

Pacienti s miernym poškodením funkcie obličiek nemali klinicky významné zvýšenie plazmatickej koncentrácie sitagliptínu v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami. V porovnaní s normálnymi zdravými kontrolnými jedincami bolo pozorované približne 2-násobné zvýšenie plazmatickej AUC sitagliptínu u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek a približne 4-násobné zvýšenie bolo pozorované u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek a u pacientov s ESRD na hemodialýze. Sitagliptín bol mierne odstránený hemodialýzou (13,5 % počas 3- až 4-hodinovej hemodialýzy so začiatkom 4 hodiny po podaní dávky). Na dosiahnutie plazmatických koncentrácií sitagliptínu, ktoré sú podobné plazmatickým koncentráciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek, sa u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu, odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre
≤ 9) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nie je žiadna klinická skúsenosť. Vzhľadom na to, že sa sitagliptín vylučuje primárne obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažké poškodenie funkcie pečene malo vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu.

Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od veku. Vychádzajúc z farmakokinetickej analýzy údajov populácie I. a II. fázy vek nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu. Starší jedinci (65 až 80 rokov) mali približne o 19 % vyššie plazmatické koncentrácie sitagliptínu
v porovnaní s mladšími osobami.

Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie s liekom Januvia u detských a dospievajúcich pacientov.

C harakteristika iných pacientov
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od pohlavia, rasy alebo indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI). Tieto charakteristiky nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu vychádzajúc z kompozitnej analýzy farmakokinetických údajov I. fázy a z analýzy farmakokinetických údajov populácie I. a II. fázy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U hlodavcov sa pozorovala renálna a hepatálna toxicita pri systémových expozičných hodnotách
58-krát vyšších, ako je expozičná hladina u ľudí, pričom najvyššia neúčinná hladina bola zistená pri
19-násobku expozičnej hladiny u ľudí. Pri expozíciách 67-krát vyšších ako sú klinické expozičné hladiny, sa u potkanov pozorovali abnormality rezákov, pričom najvyššia neúčinná hladina pre tento nález bola 58-krát vyššia vychádzajúc zo 14-dňovej štúdie u potkanov. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. Prechodné fyzické príznaky súvisiace s liečbou, z ktorých niektoré poukazovali na nervovú toxicitu, napr. dýchanie s otvorenými ústami, slinenie, vracanie bielej peny, ataxia, triaška, znížená aktivita a/alebo zhrbený postoj, sa pozorovali u psov pri expozičných hladinách približne
23-násobne vyšších, ako je klinická expozícia. Okrem toho sa histologicky zistila veľmi mierna až
mierna degenerácia kostrových svalov pri dávkach vedúcich k systémovým expozíciám približne
23-násobne vyšším, ako je expozičná hladina u ľudí. Zistilo sa, že najvyššia neúčinná hladina pre tieto
nálezy je 6-násobok klinickej expozičnej hladiny.

V predklinických štúdiách sa nepreukázala genotoxicita sitagliptínu. Sitagliptín nebol karcinogénny
u myší. U potkanov došlo k zvýšenej incidencii hepatálnych adenómov a karcinómov pri systémových expozičných hladinách 58-násobne vyšších, ako je expozičná hladina u ľudí. Keďže sa zistilo, že hepatotoxicita koreluje s indukciou hepatálnej neoplázie u potkanov, táto zvýšená incidencia hepatálnych tumorov u potkanov bola pravdepodobne následkom chronickej hepatálnej toxicity pri tejto vysokej dávke. Vzhľadom na vysoké bezpečnostné rozpätie (19-násobok pri najvyššej neúčinnej hladine) sa tieto neoplastické zmeny nepovažujú za významné v prípade ľudí.

Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov a samíc potkanov, ktorým bol sitagliptín podaný pred a počas párenia.

V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii uskutočnenej na potkanoch sa nezistili žiadne nežiaduce účinky
sitagliptínu.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali v súvislosti s liečbou mierne zvýšenie výskytu fetálnych malformácií rebier (chýbajúce, hypoplastické a zvlnené rebrá) u potomkov potkanov vystavených systémovým expozičným hladinám vyšším, ako je 29-násobok expozičných hladín u ľudí. Tehotenská toxicita sa pozorovala u králikov pri viac ako 29-násobku expozičných hladín u ľudí. Vzhľadom na vysoké bezpečnostné rozpätie tieto zistenia nepoukazujú na významné riziko pre ľudskú reprodukciu. Sitagliptín sa do značnej miery vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pomer mlieko/plazma: 4:1).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza (E460)
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341) sodná soľ kroskarmelózy (E468) magnéziumstearát (E470b)
nátrium-stearylfumarát

Filmový obal: polyvinylalkohol makrogol 3350 mastenec (E553b) oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné blistre (PVC/PE/PVDC a hliník). Balenie po 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet a 50 x 1 filmom obalená tableta v blistroch s perforáciou umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/383/007
EU/1/07/383/008
EU/1/07/383/009
EU/1/07/383/010
EU/1/07/383/011
EU/1/07/383/012
EU/1/07/383/021
EU/1/07/383/022



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marec 2007

Dátum posledného predĺženia: 21. marec 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Januvia 100 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje monohydrát sitagliptíniumfosfátu zodpovedajúci 100 mg sitagliptínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Okrúhla béžová filmom obalená tableta s označením „277“ na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu je liek Januvia indikovaný na zlepšenie kontroly glykémie:

ako monoterapia

• u pacientov nedostatočne kontrolovaných samotnou diétou a cvičením, pre ktorých nie je
vhodný metformín z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie. ako duálna perorálna liečba v kombinácii
• s metformínom, ak diéta a cvičenie plus samotný metformín nezabezpečia dostatočnú kontrolu
glykémie.

• so sulfonylureou, ak diéta a cvičenie plus maximálna tolerovaná dávka samotnej sulfonylurey nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie a ak z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie nie je vhodný metformín.

• s agonistom gama receptora aktivovaného proliferátorom peroxizómu (PPARγ) (t.j. tiazolidíndiónom), ak je vhodné použiť PPARγ agonistu a ak diéta a cvičenie plus samotný PPARγ agonista nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

ako trojitá perorálna liečba v kombinácii

• so sulfonylureou a metformínom, ak diéta a cvičenie plus duálna liečba týmito liekmi
nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

• s PPARγ agonistom a metformínom, ak je použitie PPARγ agonistu vhodné a ak diéta
a cvičenie plus duálna liečba týmito liekmi nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

Liek Januvia je tiež indikovaný ako prídavná liečba k inzulínu (s metformínom alebo bez metformínu), ak diéta a cvičenie plus stabilná dávka inzulínu nezabezpečia dostatočnú kontrolu glykémie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie
Dávka lieku Januvia je 100 mg jedenkrát denne. Keď sa Januvia používa v kombinácii s metformínom a/alebo PPARγ agonistom, dávka metformínu a/alebo PPARγ agonistu sa má zachovať a Januvia podávať súbežne.

Keď sa Januvia podáva v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom, môže sa zvážiť nižšia dávka sulfonylurey alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Ak sa vynechá dávka lieku Januvia, má sa užiť hneď, ako si na to pacient spomenie. V ten istý deň sa nesmie užiť dvojnásobná dávka.

Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie funkcie obličiek
Pri zvažovaní použitia sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetickým liekom sa majú overiť jeho
podmienky použitia u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.

U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 50 ml/min) nie je potrebná úprava dávky lieku Januvia.

U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl ≥ 30 až < 50 ml/min) je dávka lieku Januvia 50 mg raz denne.

U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) alebo s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu je dávka lieku Januvia 25 mg raz denne. Januvia sa môže podávať bez ohľadu na načasovanie dialýzy.

Vzhľadom na úpravu dávkovania na základe činnosti obličiek sa pred začiatkom podávania lieku
Januvia a pravidelne potom odporúča hodnotenie činnosti obličiek.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Liek Januvia sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od veku. O bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje a je u nich potrebná opatrnosť.

Pediatrická populácia
Januvia sa neodporúča na použitie u detí mladších ako 18 rokov z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania
Januvia sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri
časť 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pankreatitída
Pri používaní lieku po jeho uvedení na trh boli spontánne hlásené nežiaduce reakcie akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typickom príznaku akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca silná bolesť brucha. Po vysadení sitagliptínu (s podpornou liečbou alebo bez nej) sa pozoroval ústup pankreatitídy, boli však hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej alebo hemoragickej pankreatitídy a/alebo úmrtie. Ak existuje podozrenie na pankreatitídu, Januvia a ostatné potenciálne podozrivé lieky sa majú vysadiť.

Hypoglykémia pri použití v kombinácii s inýmiantihyperglykemickýmiliečivami
V klinických skúškach s liekom Januvia ako monoterapiou a ako súčasťou kombinovanej liečby liekmi, o ktorých nie je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (t.j. metformín a/alebo PPARγ agonista), bol výskyt hypoglykémie hlásenej pri sitagliptíne podobný výskytu u pacientov užívajúcich placebo. Keď sa sitagliptín pridal k sulfonylurei alebo k inzulínu, incidencia hypoglykémie sa zvýšila nad incidenciu pri placebe (pozri časť 4.8). Preto sa z dôvodu zníženia rizika hypoglykémie môže zvážiť nižšia dávka sulfonylurey alebo inzulínu (pozri časť 4.2).

Poškodeniefunkcieobličiek
Januvia sa vylučuje obličkami. Pre dosiahnutie plazmatických koncentrácií lieku Januvia, ktoré sú podobné plazmatickým koncentráciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek, sa u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2 a 5.2).

Pri zvažovaní použitia sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetickým liekom sa majú overiť jeho
podmienky použitia u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.

Reakcie z precitlivenosti
U pacientov liečených liekom Januvia boli po uvedení lieku na trh hlásené správy o závažných reakciách z precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nástup týchto reakcií sa objavil v priebehu prvých 3 mesiacov po nasadení liečby liekom Januvia, pričom niektoré hlásenia sa vyskytli po prvej dávke. Ak je podozrenie na reakciu z precitlivenosti, prerušte liečbu liekom Januvia, vyhodnoťte iné možné príčiny udalosti a nasaďte alternatívnu liečbu diabetu (pozri časť 4.8).'

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinkyinýchliekovnasitagliptín
Klinické údaje uvedené nižšie poukazujú na to, že riziko klinicky významných interakcií pri súčasnom
podaní iných liekov je nízke.

Metformín: Súbežné podanie opakovaných dávok 1 000 mg metformínu dvakrát denne
a 50 mg sitagliptínu významne nezmenilo farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu.

Cyklosporín: Uskutočnila sa štúdia na zhodnotenie účinku cyklosporínu, silného inhibítora
p-glykoproteínu, na farmakokinetiku sitagliptínu. Súbežné podanie jednej 100 mg perorálnej dávky sitagliptínu a jednej 600 mg perorálnej dávky cyklosporínu zvýšilo AUC sitagliptínu približne o 29 % a Cmax sitagliptínu o 68 %. Tieto zmeny vo farmakokinetike sitagliptínu neboli považované za klinicky významné. Renálny klírens sitagliptínu sa významne nezmenil. Preto nie je predpoklad, že by došlo
k významným interakciám s inými inhibítormi p-glykoproteínu.

Štúdie in vitro ukázali, že primárnym enzýmom zodpovedným za limitovaný metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 s prispením CYP2C8. U pacientov s normálnou renálnou funkciou hrá metabolizmus vrátane cesty cez CYP3A4 iba malú úlohu v klírense sitagliptínu. Metabolizmus môže zohrať významnejšiu úlohu v eliminácii sitagliptínu v podmienkach ťažkého poškodenia funkcie obličiek alebo terminálneho štádia renálneho ochorenia (ESRD). Z tohto dôvodu je možné, že silné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín) môžu ovplyvniť

farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo ESRD. Účinky silných inhibítorov CYP3A4 sa v podmienkach poškodenia funkcie obličiek nehodnotili v klinickej štúdii.

Transportné štúdie in vitro preukázali, že sitagliptín je substrátom pre p-glykoproteín a organický aniónový transportér-3 (OAT3). Transport sitaglitpínu sprostredkovaný OAT3 bol in vitro inhibovaný probenecidom, hoci riziko klinicky významných interakcií sa považuje za nízke. Súbežné podanie inhibítorov OAT3 sa in vivo nehodnotilo.

Účinkysitagliptínunainélieky
Údaje in vitro naznačujú, že sitagliptín neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy CYP450. V klinických štúdiách sitagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, rosiglitazónu, warfarínu alebo perorálnych kontraceptív a poskytol in vivo dôkaz o slabej tendencii
k spôsobeniu interakcií so substrátmi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a organického katiónového transportéra (OCT).

Sitagliptín mal malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu, a môže byť miernym inhibítorom
p-glykoproteínu in vivo.

Digoxín: Sitagliptín mal malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu. Po podaní 0,25 mg digoxínu súbežne so 100 mg lieku Januvia denne po dobu 10 dní sa plazmatická AUC digoxínu zvýšila priemerne o 11 % a plazmatická Cmax priemerne o 18 %. Neodporúča sa žiadna úprava dávky digoxínu. Pacienti s rizikom digoxínovej toxicity však majú byť na ňu sledovaní, ak sa sitagliptín
a digoxín podávajú súbežne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Januvia u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Vzhľadom na nedostatok údajov u ľudí sa Januvia nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa sitagliptín vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa zistilo
vylučovanie sitagliptínu do ľudského mlieka. Januvia sa nesmie užívať počas laktácie.

Fertilita
Údaje u zvierat nenaznačujú účinok liečby sitagliptínom na fertilitu mužov a žien. Údaje u ľudí
chýbajú.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Januvia nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov však treba zobrať do úvahy, že boli hlásené závrat a somnolencia.

Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie v prípade, že sa Januvia používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Boli hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňajúce pankreatitídu a reakcie z precitlivenosti. Pri kombinácii so sulfonylureou (4,7 %-13,8 %) a inzulínom (9,6 %) sa hlásila hypoglykémia.
V 11 veľkých klinických skúškach, ktoré trvali až do 2 rokov, viac ako 3 200 pacientov dostávalo terapiu liekom Januvia 100 mg denne samostatne alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou (s metformínom alebo bez metformínu), inzulínom (s metformínom alebo bez metformínu) alebo

PPARγ agonistom (s metformínom alebo bez metformínu). V združenej analýze 9 z týchto skúšok bola miera prerušenia v dôsledku nežiaducich reakcií 0,8 % pre 100 mg denne a 1,5 % pre iné lieky.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie sú vymenované nižšie (tabuľka 1) podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií zistených v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a pri používaní po uvedení lieku na trh

Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie podľa liečebného režimu
	Sitagliptín v monotera pii	Sitagliptín s metformí- nom	Sitagliptín so sulfonyl- ureou	Sitagliptín so sulfonyl- ureou a metformí- nom	Sitagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón)	Sitagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) a met- formínom	Sitagliptín s inzulínom (+/-) met- formín)
Obdobie	24 týždňov	24 týždňov	24 týždňov	24 týždňov	24 týždňov	26 týždňov	24 týždňov
Infekcie a nákazy
influenza							časté
infekcia horných dýchacích ciest	časté*
nazofaryngitída	časté*
Poruchy imunitného systému
reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických odpovedí †,‡	frekvencia neznáma
Poruchy metabolizmu a výživy
hypoglykémia‡	časté	časté	časté	veľmi časté	časté	časté	časté
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy	časté						časté
somnolencia		menej časté
závrat	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
intersticiálne ochorenie pľúc†	frekvencia neznáma
Poruchy gastrointestinálneho traktu
hnačka		menej časté
sucho v ústach							menej časté
nauzea		časté
flatulencia		časté			časté
zápcha	menej časté	menej časté		časté			menej časté
bolesť v hornej časti brucha		menej časté
vracanie	frekvencia neznáma†	časté	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†	frekvencia neznáma†
akútna pankreatitída†,‡	frekvencia neznáma

Nežiaduca reakcia Frekvencia nežiaducej reakcie podľa liečebného režimu S itagliptín v monotera pii S itagliptín s metformí- nom S itagliptín so sulfonyl- ureou S itagliptín so sulfonyl- ureou a metformí- nom S itagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) S itagliptín s PPARγ agonistom (pioglita- zón) a met- formínom S itagliptín s inzulínom (+/-) met- formín) O bd o b ie 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 4 týždňov 2 6 týždňov 2 4 týždňov hemoragická a nekrotizujúca pankreatitída s fatálnym koncom alebo bez neho†,‡ frekvencia neznáma Poruchy kože a podkožného tkaniva angioedém†,‡ frekvencia neznáma vyrážka†,‡ frekvencia neznáma urtikária†,‡ frekvencia neznáma kožná vaskulitída†,‡ frekvencia neznáma exfoliatívne kožné ochorenia vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu†,‡ frekvencia neznáma Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva osteoartritída časté* bolesť v končatine * časté frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† frekvencia neznáma† artralgia† frekvencia neznáma myalgia† frekvencia neznáma bolesť chrbta† frekvencia neznáma Poruchy obličiek a močových ciest poškodená funkcia obličiek† frekvencia neznáma akútne zlyhanie obličiek† frekvencia neznáma Celkové poruchy a reakcie v mieste podania periférny edém časté časté Laboratórne a funkčné vyšetrenia znížená hladina glukózy v krvi menej časté časté

* Na základe výskytu bez ohľadu na kauzálny vzťah.
† Nežiaduce reakcie boli identifikované počas dohľadu po uvedení lieku na trh.
‡ Pozri časť 4.4.

V klinických štúdiách sa pozorovalo malé zvýšenie počtu bielych krviniek (WBC) (približne
200 krviniek/mikrol rozdiel v počte WBC oproti placebu; priemerná východisková hodnota WBC
približne 6 600 krviniek/mikrol) v dôsledku zvýšenia neutrofilov. Toto pozorovanie bolo zistené
vo väčšine, ale nie vo všetkých štúdiách. Tento rozdiel v laboratórnych parametroch sa nepovažuje za klinicky významný.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Počas kontrolovaných klinických skúšok u zdravých osôb boli jednorazové dávky až do 800 mg sitagliptínu vo všeobecnosti dobre tolerované. V jednej štúdii pri dávke 800 mg sitagliptínu sa pozorovalo minimálne predĺženie QTc, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné. V klinických štúdiách nie sú žiadne skúsenosti s dávkami vyššími ako 800 mg. V štúdiách I. fázy s viacerými dávkami sa pri sitagliptíne v dávkach do 600 mg denne počas období trvajúcich do 10 dní, ani 400 mg denne počas období do 28 dní nepozorovali žiadne s dávkou súvisiace klinické nežiaduce reakcie.

V prípade predávkovania sa odporúča vykonať zvyčajné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie (vrátane EKG) a ak je to potrebné, nasadiť podpornú liečbu.

Sitagliptín je mierne dialyzovateľný. V klinických štúdiách bolo približne 13,5 % dávky odstránenej po 3 až 4-hodinovej hemodialýze. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť predĺženie hemodialýzy. Nie je známe, či je sitagliptín dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH01.

Mechanizmus účinku
Januvia je člen skupiny perorálnych antihyperglykemických látok nazývaných inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšenie glykemickej kontroly pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sa uvoľňujú črevom počas dňa a hladiny sa zvyšujú v odpovedi na jedlo. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Keď sú koncentrácie glukózy v krvi normálne alebo zvýšené, GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z pankreatických beta buniek intracelulárnymi signálnymi dráhami zahŕňajúcimi cyklický AMP. Liečba s GLP-1 alebo s inhibítormi DPP-4 na zvieracích modeloch diabetu 2. typu preukázala zlepšenie odpovede beta buniek na glukózu a stimuláciu biosyntézy a uvoľňovania inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy tkanivami. GLP-1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek. Znížené koncentrácie glukagónu spolu s vyššími hladinami inzulínu vedú k zníženiu tvorby hepatálnej glukózy, čo vedie k zníženiu hladín glukózy
v krvi. Účinky GLP-1 a GIP sú závislé od glukózy, teda keď je koncentrácia glukózy v krvi nízka, stimulácia uvoľňovania inzulínu a potláčanie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP-1 sa nepozoruje. Pri GLP-1 aj GIP je stimulácia sekrécie inzulínu zvýšená, keď glukóza stúpne nad normálne koncentrácie. Ďalej, GLP-1 neoslabuje normálnu glukagónovú odpoveď na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP-4, ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky. Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP-4, dôsledkom čoho zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. Zvyšovaním hladiny aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu
v závislosti od glukózy. U pacientov s diabetom 2. typu s hyperglykémiou viedli tieto zmeny
v hladinách inzulínu a glukagónu k zníženiu hemoglobínu A1c (HbA1c) a zníženiu koncentrácií
glukózy nalačno a po jedle. Od glukózy závislý mechanizmus sitagliptínu sa líši od mechanizmu

sulfonylureí, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, aj keď sú hladiny glukózy nízke, a môžu u pacientov
s diabetes mellitus 2. typu a u zdravých jedincov viesť k hypoglykémii. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a pri terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 alebo DPP-9.

V dvojdňovej štúdii u zdravých jedincov zvýšil samotný sitagliptín koncentrácie aktívneho GLP-1, kým samotný metformín zvýšil koncentrácie aktívneho a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné podanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín, ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Sitagliptín celkovo zlepšil kontrolu glykémie, keď sa podával ako monoterapia alebo v kombinovanej liečbe (pozri tabuľku 2).

Uskutočnili sa dve štúdie na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Januvia v monoterapii. Liečba
sitagliptínom v dávke 100 mg raz denne v monoterapii zaistila v dvoch štúdiách, jednej v trvaní 18
a druhej 24 týždňov, oproti placebu významné zlepšenia HbA1c, plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a glukózy po jedle po 2 hodinách (2-hodinová PPG). Pozorovalo sa zlepšenie zástupných markerov funkcie beta buniek zahŕňajúcich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), pomer proinzulínu
k inzulínu a mieru odpovede beta buniek z tolerančného testu častých vzoriek jedla. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientov liečených liekom Januvia bol podobný ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Telesná hmotnosť sa oproti východiskovému stavu pri terapii sitagliptínom nezvýšila ani v jednej štúdii, v porovnaní s malým úbytkom hmotnosti u pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

V dvoch 24-týždňových štúdiách sitagliptínu ako prídavnej liečby, v jednej v kombinácii
s metformínom a v druhej v kombinácii s pioglitazónom, zaistil sitagliptín 100 mg raz denne
v porovnaní s placebom signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná placebu. V týchto štúdiách bola incidencia hypoglykémie hlásenej u pacientov liečených sitagliptínom alebo placebom podobná.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k samotnému glimepiridu alebo
ku glimepiridu v kombinácii s metformínom. Pridanie sitagliptínu k samotnému glimepiridu alebo ku glimepiridu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov.
U pacientov liečených sitagliptínom došlo v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, k miernemu nárastu telesnej hmotnosti.

26-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného ku kombinácii pioglitazónu a metformínu. Pridanie sitagliptínu k pioglitazónu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako pri placebe. Aj výskyt hypoglykémie bol u pacientov liečených sitagliptínom podobný ako pri placebe.

24-týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť
a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k inzulínu (stabilná dávka počas minimálne
10 týždňov) s metformínom (minimálne 1 500 mg) alebo bez metformínu. U pacientov užívajúcich premixovaný inzulín bola priemerná denná dávka 70,9 U/deň. U pacientov užívajúcich nepremixovaný (intermediárny/dlhodobý) inzulín bola priemerná denná dávka 44,3 U/deň. Pridanie sitagliptínu k inzulínu zaistilo významné zlepšenia glykemických parametrov. V žiadnej zo skupín nedošlo k významnej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovým hodnotám.

V 24-týždňovej placebom kontrolovanej faktoriálovej štúdii počiatočnej liečby zaistil sitagliptín
50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 mg dvakrát denne)

v porovnaní s monoterapiou každým z liečiv signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Pokles telesnej hmotnosti bol pri kombinácii sitagliptínu a metformínu podobný ako pokles pozorovaný pri samotnom metformíne alebo placebe; u pacientov liečených samotným sitagiptínom nedošlo oproti východiskovej hodnote k zmene. Incidencia hypoglykémie bola v liečebných skupinách podobná.

Tabuľka 2: Výsledky HbA1c v placebom kontrolovaných štúdiách monoterapie a kombinovanej terapie*

Štúdia	Priemerná východisková hodnota HbA1c (%)	Priemerná zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)†	Placebom korigovaná priemerná zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)† (95 % IS)
Štúdie monoterapie
Sitagliptín 100 mg raz denne§ (N=193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8, -0,4)
Sitagliptín 100 mg raz denne% (N=229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0, -0,6)
Štúdie kombinovanej terapie
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe metformínom% (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom% (N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9, -0,5)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom% (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8, -0,3)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom+metformínom% (N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom+metformínom# (N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0, -0,5)
Počiatočná liečba (dvakrát denne)%: sitagliptín 50 mg+metformín 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8, -1,3)

Štúdia	P riemerná východisková hodnota HbA 1c ( %)	P riemerná zmena HbA 1c o proti východiskovej hodnote (%)†	P lacebom korigovaná priemerná zmena HbA 1c o proti východiskovej hodnote (%)† (95 % IS)
Počiatočná liečba (dvakrát denne)%: sitagliptín 50 mg+metformín 1 000 mg (N=178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3, -1,8)
Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej terapii inzulínom (+/- metformín)% (N=305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)

* Populácia všetkých liečených pacientov (analýza podľa liečebného zámeru).
†  Priemery najmenších štvorcov upravené na stav predchádzajúcej antihyperglykemickej liečby a východiskovú hodnotu.
‡  p<0,001 v porovnaní s placebom alebo placebom+kombinovanou liečbou.
§  HbA1c (%) v 18. týždni.
%  HbA1c (%) v 24. týždni.
#  HbA1c (%) v 26. týždni.
¶  Priemer najmenších štvorcov upravený na použitie metformínu pri kontrole 1 (áno/nie), na použitie inzulínu pri kontrole 1
(premixovaný vs nepremixovaný inzulín [intermediárny alebo dlhodobý]) a na východiskovú hodnotu. Interakcie pri liečbe podľa tried (použitie metformínu a inzulínu) neboli významné (p >0,10).

24-týždňová, aktívnym komparátorom (metformín) kontrolovaná štúdia bola navrhnutá tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť dávky 100 mg sitagliptínu raz denne (N=528) oproti metformínu (N=522) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie, ktorí mali diétu a cvičili a neužívali antihyperglykemickú terapiu (obdobie bez terapie minimálne 4 mesiace). Priemerná dávka metformínu bola približne 1 900 mg denne. Z priemerných východiskových hodnôt HbA1c 7,2 % sa pri sitagliptíne dosiahlo zníženie -0,43 % a pri metformíne -0,57 % (per-protokolová analýza). Celkový výskyt gastrointestinálnych nežiaducich reakcií považovaných za súvisiace s liekom bol
u pacientov liečených sitagliptínom 2,7 % v porovnaní s 12,6 % u pacientov liečených metformínom. Výskyt hypoglykémie sa medzi liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (sitagliptín 1,3 %, metformín 1,9 %). V oboch skupinách došlo oproti východiskovej hodnote k poklesu telesnej hmotnosti (sitagliptín -0,6 kg, metformín -1,9 kg).

V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť pridania lieku Januvia 100 mg raz denne alebo glipizidu (sulfonylurea) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bol sitagliptín v redukovaní HbA1c podobný glipizidu. Priemerná dávka glipizidu použitá v porovnávacej skupine bola 10 mg denne s približne 40 % pacientov vyžadujúcich glipizid v dávke ≤5 mg/deň počas štúdie. V skupine so sitagliptínom však viac pacientov prerušilo liečbu
z dôvodu nedostatočnej účinnosti ako v skupine s glipizidom. Pacienti liečení sitagliptínom mali
signifikantný priemerný úbytok telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v porovnaní so signifikantným nárastom hmotnosti u pacientov, ktorým bol podávaný glipizid (-1,5 oproti
+1,1 kg). V tejto štúdii bol pomer proinzulínu k inzulínu, marker efektivity syntézy a uvoľňovania inzulínu, zlepšený pri liečbe sitagliptínom a zhoršený pri liečbe glipizidom. Výskyt hypoglykémie v skupine so sitagliptínom (4,9 %) bol signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (32,0 %).

U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek sa vykonala ďalšia štúdia porovnávajúca sitagliptín 25 alebo 50 mg raz denne s glipizidom 2,5 až 20 mg/deň. Táto štúdia zahŕňala 423 pacientov s chronickým poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 50 ml/min). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám bolo po 54 týždňoch -0,76 % so sitagliptínom a -0,64 % s glipizidom (per-protokolová analýza). V tejto štúdii boli účinnosť a bezpečnostný profil sitagliptínu 25 alebo 50 mg raz denne vo všeobecnosti podobné účinnosti a bezpečnostnému profilu, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie
u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie bol v skupine so sitagliptínom
(6,2 %) signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (17,0 %). Medzi skupinami bol tiež

signifikantný rozdiel týkajúci sa zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote (sitagliptín -
0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Iná štúdia porovnávajúca sitagliptín 25 mg raz denne s glipizidom 2,5 až 20 mg/deň sa vykonala
u 129 pacientov s ESRD, ktorí podstupovali dialýzu. Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám bolo po 54 týždňoch -0,72 % so sitagliptínom a -0,87 % s glipizidom. V tejto štúdii boli účinnosť a bezpečnostný profil sitagliptínu 25 mg raz denne vo všeobecnosti podobné účinnosti
a bezpečnostnému profilu, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie nebol medzi liečebnými skupinami signifikantne odlišný (sitagliptín 6,3 %; glipizid 10,8 %).

V inej štúdii zahŕňajúcej 91 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a s chronickým poškodením funkcie
obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) boli bezpečnosť a znášanlivosť liečby sitagliptínom
25 a 50 mg raz denne vo všeobecnosti podobné placebu. Navyše, priemerné zníženia hodnôt HbA1c (sitagliptín -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptín -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) boli vo všeobecnosti podobné zníženiam, ktoré sa pozorovali v iných štúdiách monoterapie u pacientov
s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Januvia v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní 100-mg dávky zdravým jedincom sa sitagliptín rýchlo absorboval, pričom k maximálnym plazmatickým koncentráciám (medián Tmax) došlo 1 až 4 hodiny po podaní dávky, priemerná plazmatická AUC sitagliptínu bola 8,52 µM•h, Cmax bola 950 nM. Absolútna biologická dostupnosť sitagliptínu je približne 87 %. Vzhľadom na to, že súčasné podanie lieku Januvia s jedlom obsahujúcim vysoké množstvo tukov nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku, Januvia sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Plazmatická AUC sitagliptínu stúpala úmerne dávke. Dávková proporcionalita sa nestanovila pre Cmax a C24h (Cmax sa zvýšila mierne viac než úmerne dávke a C24h sa zvýšila o niečo menej než úmerne dávke).

Distribúcia
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave po podaní jednorazovej 100-mg intravenóznej dávky sitagliptínu zdravým osobám je približne 198 litrov. Frakcia sitagliptínu reverzibilne viazaná na plazmatické bielkoviny je nízka (38 %).

Biotransformácia
Sitagliptín sa primárne eliminuje nezmenený v moči a metabolizmus je menej dôležitá cesta. Približne
79 % sitagliptínu sa vylúči nezmenených v moči.

Po perorálnej dávke [14C] sitagliptínu sa približne 16 % rádioaktivity vylúčilo vo forme metabolitov sitagliptínu. Šesť metabolitov bolo zistených v stopových hladinách a nepredpokladá sa, že by prispievali k plazmatickej DPP-4 inhibičnej aktivite sitagliptínu. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavný enzým zodpovedný za limitovaný metabolizmus sitagliptínu bol CYP3A4, s prispením CYP2C8.

Údaje in vitro preukázali, že sitagliptín nie je inhibítorom CYP izoenzýmov CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 alebo 2B6 a nie je induktorom CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [14C] sitagliptínu zdravým jedincom sa približne 100 % podanej rádioaktivity eliminovalo v stolici (13 %) alebo v moči (87 %) počas jedného týždňa po podaní dávky. Zjavný terminálny t1/2 po podaní 100-mg perorálnej dávky sitagliptínu bol približne 12,4 hodiny. Sitagliptín sa iba minimálne kumuluje pri viacnásobných dávkach. Renálny klírens bol približne
350 ml/min.

Eliminácia sitagliptínu sa uskutočňuje primárne prostredníctvom renálneho vylučovania a zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu. Sitagliptín je substrátom pre ľudský organický aniónový transportér-3 (hOAT-3), ktorý sa môže zúčastňovať na renálnej eliminácii sitagliptínu. Klinický význam hOAT-3
pri transporte sitagliptínu nebol stanovený. Sitagliptín je tiež substrátom p-glykoproteínu, ktorý sa tiež
môže zúčastňovať na sprostredkovaní renálnej eliminácie sitagliptínu. Cyklosporín, inhibítor p-glykoproteínu, však neznižuje renálny klírens sitagliptínu. Sitagliptín nie je substrátom transportérov OCT2, OAT1 alebo PEPT1/2. In vitro sitagliptín v terapeuticky relevantných plazmatických koncentráciách neinhiboval transport sprostredkovaný OAT3 (IC50=160 μM) alebo p-glykoproteínom (až do 250 μM). V klinickej štúdii mal sitagliptín malý účinok na plazmatické
koncentrácie digoxínu, čo naznačuje, že sitagliptín môže byť miernym inhibítorom p-glykoproteínu.

Charakteristika u pacientov
Farmakokinetika sitagliptínu bola vo všeobecnosti podobná u zdravých jedincov a u pacientov s diabetom 2. typu.

Poškodenie funkcie obličiek
Uskutočnila sa otvorená štúdia s jednorazovými dávkami na zhodnotenie farmakokinetiky zníženej dávky sitagliptínu (50-mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronického poškodenia funkcie obličiek v porovnaní s bežnými zdravými kontrolnými jedincami. Do štúdie boli zaradení pacienti
s poškodením funkcie obličiek klasifikovaným na základe klírensu kreatinínu ako miernym (50 až
< 80 ml/min), stredne ťažkým (30 až < 50 ml/min) a ťažkým (< 30 ml/min), ako aj pacienti s terminálnym štádiom renálneho ochorenia (ESRD) na hemodialýze.

Pacienti s miernym poškodením funkcie obličiek nemali klinicky významné zvýšenie plazmatickej koncentrácie sitagliptínu v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami. V porovnaní s normálnymi zdravými kontrolnými jedincami bolo pozorované približne 2-násobné zvýšenie plazmatickej AUC sitagliptínu u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek a približne 4-násobné zvýšenie bolo pozorované u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek a u pacientov s ESRD na hemodialýze. Sitagliptín bol mierne odstránený hemodialýzou (13,5 % počas 3- až 4-hodinovej hemodialýzy so začiatkom 4 hodiny po podaní dávky). Na dosiahnutie plazmatických koncentrácií sitagliptínu, ktoré sú podobné plazmatickým koncentráciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek, sa u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu, odporúčajú nižšie dávky (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre
≤ 9) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nie je žiadna klinická skúsenosť. Vzhľadom na to, že sa sitagliptín vylučuje primárne obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažké poškodenie funkcie pečene malo vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu.

Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od veku. Vychádzajúc z farmakokinetickej analýzy údajov populácie I. a II. fázy vek nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu. Starší jedinci (65 až 80 rokov) mali približne o 19 % vyššie plazmatické koncentrácie sitagliptínu
v porovnaní s mladšími osobami.

Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie s liekom Januvia u detských a dospievajúcich pacientov.

C harakteristika iných pacientov
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od pohlavia, rasy alebo indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI). Tieto charakteristiky nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu vychádzajúc z kompozitnej analýzy farmakokinetických údajov I. fázy a z analýzy farmakokinetických údajov populácie I. a II. fázy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U hlodavcov sa pozorovala renálna a hepatálna toxicita pri systémových expozičných hodnotách
58-krát vyšších, ako je expozičná hladina u ľudí, pričom najvyššia neúčinná hladina bola zistená pri
19-násobku expozičnej hladiny u ľudí. Pri expozíciách 67-krát vyšších ako sú klinické expozičné hladiny, sa u potkanov pozorovali abnormality rezákov, pričom najvyššia neúčinná hladina pre tento nález bola 58-krát vyššia vychádzajúc zo 14-dňovej štúdie u potkanov. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. Prechodné fyzické príznaky súvisiace s liečbou, z ktorých niektoré poukazovali na nervovú toxicitu, napr. dýchanie s otvorenými ústami, slinenie, vracanie bielej peny, ataxia, triaška, znížená aktivita a/alebo zhrbený postoj, sa pozorovali u psov pri expozičných hladinách približne
23-násobne vyšších, ako je klinická expozícia. Okrem toho sa histologicky zistila veľmi mierna až
mierna degenerácia kostrových svalov pri dávkach vedúcich k systémovým expozíciám približne
23-násobne vyšším, ako je expozičná hladina u ľudí. Zistilo sa, že najvyššia neúčinná hladina pre tieto
nálezy je 6-násobok klinickej expozičnej hladiny.

V predklinických štúdiách sa nepreukázala genotoxicita sitagliptínu. Sitagliptín nebol karcinogénny
u myší. U potkanov došlo k zvýšenej incidencii hepatálnych adenómov a karcinómov pri systémových expozičných hladinách 58-násobne vyšších, ako je expozičná hladina u ľudí. Keďže sa zistilo, že hepatotoxicita koreluje s indukciou hepatálnej neoplázie u potkanov, táto zvýšená incidencia hepatálnych tumorov u potkanov bola pravdepodobne následkom chronickej hepatálnej toxicity pri tejto vysokej dávke. Vzhľadom na vysoké bezpečnostné rozpätie (19-násobok pri najvyššej neúčinnej hladine) sa tieto neoplastické zmeny nepovažujú za významné v prípade ľudí.

Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov a samíc potkanov, ktorým bol sitagliptín podaný pred a počas párenia.

V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii uskutočnenej na potkanoch sa nezistili žiadne nežiaduce účinky
sitagliptínu.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali v súvislosti s liečbou mierne zvýšenie výskytu fetálnych malformácií rebier (chýbajúce, hypoplastické a zvlnené rebrá) u potomkov potkanov vystavených systémovým expozičným hladinám vyšším, ako je 29-násobok expozičných hladín u ľudí. Tehotenská toxicita sa pozorovala u králikov pri viac ako 29-násobku expozičných hladín u ľudí. Vzhľadom na vysoké bezpečnostné rozpätie tieto zistenia nepoukazujú na významné riziko pre ľudskú reprodukciu. Sitagliptín sa do značnej miery vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pomer mlieko/plazma: 4:1).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza (E460)
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341) sodná soľ kroskarmelózy (E468) magnéziumstearát (E470b)
nátrium-stearylfumarát

Filmový obal: polyvinylalkohol makrogol 3350 mastenec (E553b) oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné blistre (PVC/PE/PVDC a hliník). Balenie po 14, 28, 30, 56, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet a 50 x 1 filmom obalená tableta v blistroch s perforáciou umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/383/013
EU/1/07/383/014
EU/1/07/383/015
EU/1/07/383/016
EU/1/07/383/017
EU/1/07/383/018
EU/1/07/383/023
EU/1/07/383/024



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marec 2007

Dátum posledného predĺženia: 21. marec 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.