IVABRADÍN SANDOZ 7,5 MG tbl flm 56x7,5 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al-kalendár.bal.)

entov vo veku 75 rokov a starších sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka (2,5 mg dvakrát denne,
t.j. jedna polovica 5 mg tablety dvakrát denne) pred titráciou dávky nahor, ak je to nevyhnutné.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s renálnou insuficienciou a s klírensom kreatinínu nad 15 ml/min nie je potrebná žiadna
úprava dávky (pozri časť 5.2).
O pacientoch s klírensom kreatinínu pod 15 ml/min nie sú k dispozícii žiadne údaje. Ivabradín sa má
preto používať v tejto populácii s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri použití
ivabradínu u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má postupovať opatrne. Použitie ivabradínu je kontraindikované pacientom so závažnou hepatálnou insuficienciou, keďže v tejto populácii nebol skúmaný a predpokladá sa značné zvýšenie systémovej expozície (pozri časti 4.3 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ivabradínu na liečbu chronického zlyhávania srdca u detí vo veku do 18
rokov neboli stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.

Spôsob podávania
Tablety sa musia užívať perorálne dvakrát denne, t.j. jedna tableta ráno a jedna tableta večer, počas
jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Pokojová srdcová frekvencia pred liečbou menej ako 70 úderov za minútu
- Kardiogénny šok
- Akútny infarkt myokardu
- Závažná hypotenzia (< 90/50 mmHg)
- Závažná hepatálna insuficiencia
- Syndróm chorého sínusu (sick sinus syndrome)
- Sinoatriálna blokáda
- Nestabilné alebo akútne zlyhanie srdca
- Pacienti s kardiostimulátorom (srdcová frekvencia navodená výlučne kardiostimulátorom)
- Nestabilná angina pectoris
- AV blokáda III. stupňa
- Kombinácia so silnými inhibítormi cytochrómu P450 3A4, ako sú azolové antimykotiká
(ketokonazol, itrakonazol), makrolidové antibiotiká (klaritromycín, erytromycín per os,
josamycín, telitromycín), inhibítory HIV proteázy (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (pozri časti 4.5
a 5.2)
- Kombinácia s verapamilom alebo diltiazemom, ktoré sú stredne silné CYP3A4 inhibítory
s vlastnosťami znižujúcimi srdcovú frekvenciu (pozri časť 4.5)
- Gravidita, laktácia a ženy v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri
časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Nedostatočný prínos v klinických výsledkoch u pacientov so symptomatickou chronickou stabilnou
anginou pectoris
Ivabradín je indikovaný iba na symptomatickú liečbu chronickej stabilnej anginy pectoris, pretože
ivabradín nemá prínos pri kardiovaskulárnych príhodách (napr. infarkte myokardu alebo
kardiovaskulárnej smrti) (pozri časť 5.1).

Meranie srdcovej frekvencie
Vzhľadom na to, že srdcová frekvencia môže v priebehu času značne kolísať, majú sa zvážiť
opakované merania srdcovej frekvencie, EKG alebo 24-hodinové ambulantné monitorovanie, pri
stanovení pokojovej srdcovej frekvencie pred začatím liečby ivabradínom a u pacientov liečených
ivabradínom, u ktorých sa zvažuje titrácia. To sa týka aj pacientov s nízkou srdcovou frekvenciou,
najmä ak sa srdcová frekvencia znižuje pod 50 úderov za minútu, alebo po znížení dávky (pozri časť
4.2).

Srdcové arytmie
Ivabradín nie je účinný v liečbe alebo prevencii srdcových arytmií a pravdepodobne stráca svoju
účinnosť, keď vznikne tachyarytmia (napr. komorová alebo supraventrikulárna tachykardia). Ivabradín
sa preto neodporúča pacientom s predsieňovou fibriláciou alebo inými srdcovými arytmiami, ktoré
interferujú s funkciou sínusového uzla.
U pacientov liečených ivabradínom je zvýšené riziko vzniku predsieňovej fibrilácie (pozri časť 4.8).
Predsieňová fibrilácia je častejšia u pacientov súbežne užívajúcich amiodarón alebo silné antiarytmiká
triedy I. Odporúča sa pravidelne klinicky monitorovať pacientov liečených ivabradínom pre výskyt
predsieňovej fibrilácie (trvalej alebo paroxyzmálnej), vrátane monitorovania EKG, ak je to klinicky
indikované (napr. v prípade zhoršujúcej sa anginy pectoris, palpitácií, nepravidelného pulzu).
Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch predsieňovej fibrilácie a majú byť poučení,
aby kontaktovali lekára, ak sa vyskytnú.

Ak sa predsieňová fibrilácia rozvinie počas liečby, má sa starostlivo prehodnotiť pomer prínosov
a rizík pokračovania liečby ivabradínom.
Pacienti s chronickým zlyhávaním srdca s poruchami intraventrikulárného vedenia (blokáda ľavého ramienka, blokáda pravého ramienka) a ventrikulárnou dyssynchróniou sa majú dôkladne sledovať.

Použitie u pacientov s AV blokádou II. stupňa
Ivabradín sa pacientom s AV blokádou II. stupňa neodporúča.

Použitie u pacientov s nízkou srdcovou frekvenciou
Liečba ivabradínom sa nesmie iniciovať u pacientov s pokojovou srdcovou frekvenciou pred liečbou
pod 70 úderov za minútu (pozri časť 4.3).
Ak sa počas liečby pokojová srdcová frekvencia stále znižuje pod 50 úderov/min, alebo má pacient
príznaky spojené s bradykardiou ako závraty, únava alebo hypotenzia, dávka sa musí titrovať nadol,
alebo sa liečba musí prerušiť, ak pretrváva srdcová frekvencia pod 50 úderov/min alebo príznaky
bradykardie (pozri časť 4.2).

Kombinácia s blokátormi vápnikových kanálov
Súbežné užívanie ivabradínu s blokátormi vápnikových kanálov znižujúcimi srdcovú frekvenciu, ako
sú verapamil alebo diltiazem, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Pri kombinácii ivabradínu
s nitrátmi a dihydropyridínovými blokátormi vápnikových kanálov, ako je amlodipín, sa nezistili
problémy týkajúce sa bezpečnosti. Aditívna účinnosť ivabradínu v kombinácii s dihydropyridínovými
blokátormi vápnikových kanálov nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Chronické zlyhávanie srdca
Pred zvažovaním liečby ivabradínom musí byť zlyhávanie srdca stabilné. Ivabradín sa má používať
s opatrnosťou u pacientov so zlyhávaním srdca triedy IV podľa funkčnej klasifikácie NYHA
vzhľadom na obmedzené množstvo údajov u tejto populácie.

Cievna mozgová príhoda
Použitie ivabradínu sa neodporúča ihneď po cievnej mozgovej príhode, keďže nie sú k dispozícii
údaje pre takéto situácie.

Vizuálne funkcie
Ivabradín ovplyvňuje funkciu sietnice. Nie sú žiadne dôkazy o toxickom účinku dlhodobej liečby ivabradínom na sietnicu (pozri časť 5.1). Ak sa vyskytne akékoľvek neočakávané zhoršenie
vizuálnych funkcií, má sa zvážiť prerušenie liečby. U pacientov s pigmentovou retinitídou sa má
postupovať opatrne.

Opatrenia pri používaní

Pacienti s hypotenziou
U pacientov s miernou až stredne závažnou hypotenziou je dostupné obmedzené množstvo údajov,
a preto sa má u týchto pacientov ivabradín používať s opatrnosťou. Ivabradín je kontraindikovaný
pacientom so závažnou hypotenziou (krvný tlak < 90/50 mmHg) (pozri časť 4.3).

Fibrilácia predsiení – srdcové arytmie
Nie sú žiadne dôkazy o riziku (nadmernej) bradykardie pri návrate k sínusovému rytmu, keď sa
iniciuje farmakologická kardioverzia u pacientov liečených ivabradínom. Kedže nie je k dispozícii
dostatočné množstvo údajov, neurgentná DC-kardioverzia by sa mala zvážiť 24 hodín po poslednej
dávke ivabradínu.

Použitie u pacientov s vrodeným syndrómom QT alebo liečených liekmi predlžujúcimi interval QT
Je potrebné vyhnúť sa použitiu ivabradínu u pacientov s vrodeným syndrómom QT alebo liečených
liekmi predlžujúcimi interval QT (pozri časť 4.5). Ak je táto kombinácia nutná, je potrebné dôsledné
kardiálne monitorovanie.

Zníženie srdcovej frekvencie, ktoré je spôsobené ivabradínom, môže vyvolať predĺženie intervalu QT,
čo môže viesť k vzniku závažných arytmií, najmä Torsade de pointes.

Pacienti s hypertenziou vyžadujúci úpravu liečby krvného tlaku
V skúšaní SHIFT viac pacientov zaznamenalo epizódy zvýšeného krvného tlaku počas liečby
ivabradínom (7,1 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (6,1 %). Tieto epizódy sa
vyskytli najčastejšie krátko po zmene liečby krvného tlaku, boli prechodné a nemali vplyv na liečebný
účinok ivabradínu. Ak dochádza k zmene liečby u pacientov s chronickým zlyhávaním srdca, ktorí sú liečení ivabradínom, krvný tlak sa má sledovať vo vhodných intervaloch (pozri časť 4.8).

Pomocné látky
Keďže tablety obsahujú laktózu, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Súbežné použitie sa neodporúča
S liekmi predlžujúcimi interval QT
- Kardiovaskulárne lieky predlžujúce interval QT (napr. chinidín, dizopyramid, bepridil, sotalol,
ibutilid, amiodarón).
- Nekardiovaskulárne lieky predlžujúce interval QT (napr. pimozid, ziprasidón, sertindol,
meflochín, halofantrín, pentamidín, cisaprid, intravenózny erytromycín).
Súbežnému použitiu kardiovaskulárnych a nekardiovaskulárnych liekov predlžujúcich interval QT
s ivabradínom sa má vyhnúť, pretože predĺženie intervalu QT môže byť exacerbované znížením
srdcovej frekvencie. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, je potrebné dôsledné kardiálne monitorovanie
(pozri časť 4.4).

Súbežné použitie so zvýšenou opatrnosťou
Diuretiká šetriace draslík (tiazidové diuretiká a slučkové diuretiká): hypokaliémia môže zvýšiť riziko
vzniku arytmie. Keďže ivabradín môže spôsobiť bradykardiu, následná kombinácia hypokaliémie
a bradykardie je predisponujúcim faktorom pre vznik závažných arytmií, najmä u pacientov so
syndrómom dlhého intervalu QT, či už vrodeným alebo vyvolaným liečivom.

Farmakokinetické interakcie

Cytochróm P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradín je metabolizovaný výhradne cez CYP3A4 a je veľmi slabým inhibítorom tohto cytochrómu.
Ukázalo sa, že ivabradín neovplyvňuje metabolizmus a plazmatické koncentrácie iných substrátov
CYP3A4 (mierne, stredne silné a silné inhibítory). CYP3A4 inhibítory a induktory sú náchylné
vzájomne pôsobiť s ivabradínom a ovplyvňovať jeho metabolizmus a farmakokinetiku do klinicky
významnej miery. Štúdie liekových interakcií preukázali, že inhibítory CYP3A4 zvyšujú plazmatické
koncentrácie ivabradínu, zatiaľ čo induktory ich znižujú. Zvýšené plazmatické koncentrácie
ivabradínu môžu byť spojené s rizikom nadmernej bradykardie (pozri časť 4.4).

Kontraindikácie súbežného použitia
Súbežné použitie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú azolové antimykotiká (ketokonazol,
itrakonazol), makrolidové antibiotiká (klaritromycín, erytromycín per os, josamycín, telitromycín),
inhibítory HIV proteázy (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon, je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silné
inhibítory CYP3A4 ketokonazol (200 mg jedenkrát denne) a josamycín (1 g dvakrát denne) zvýšili
strednú plazmatickú expozíciu ivabradínom 7- až 8-násobne.

Stredne silné inhibítory CYP3A4: špecifické štúdie zamerané na interakcie u zdravých dobrovoľníkov
a pacientov ukázali, že kombinácia ivabradínu s látkami znižujúcimi srdcovú frekvenciu (diltiazem
alebo verapamil) viedla k zvýšeniu expozície ivabradínom (2- až 3-násobné zvýšenie v AUC)
a k ďalšiemu zníženiu srdcovej frekvencie o 5 úderov/min. Súbežné použitie ivabradínu s týmito
liekmi je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie sa neodporúča
Grapefruitový džús: expozícia ivabradínom sa dvojnásobne zvýšila po súčasnom podaní
grapefruitového džúsu. Preto sa má vyhnúť pitiu grapefruitového džúsu.

Súbežné použitie so zvýšenou opatrnosťou
- Stredne silné inhibítory CYP3A4: súbežné použitie ivabradínu s inými stredne silnými inhibítormi
CYP3A4 (napr. flukonazol) možno zvážiť pri začiatočnej dávke 2,5 mg dvakrát denne, a ak je
pokojová srdcová frekvencia nad 70 úderov/min, s monitorovaním srdcovej frekvencie.
- Induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (napr. rifampicín, barbituráty, fenytoín, Hypericum
perforatum [ľubovník bodkovaný]) môžu znížiť expozíciu a účinok ivabradínu. Súbežné použitie
liekov indukujúcich CYP3A4 si môže vyžiadať úpravu dávky ivabradínu. Ukázalo sa, že
kombinácia ivabradínu 10 mg dvakrát denne s ľubovníkom bodkovaným znižuje AUC ivabradínu
o polovicu. Používanie ľubovníka bodkovaného sa má počas liečby ivabradínom obmedziť.

Iné súbežné použitie
Špecifické štúdie liekových interakcií nepreukázali klinicky významný účinok nasledujúcich liekov na
farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradínu: inhibítory protónovej pumpy (omeprazol,
lanzoprazol), sildenafil, inhibítory HMG CoA reduktázy (simvastatín), dihydropyridínové blokátory
kalciových kanálov (amlodipín, lacidipín), digoxín a warfarín. Okrem toho sa nezistil žiadny klinicky
významný účinok ivabradínu na farmakokinetiku simvastatínu, amlodipínu, lacidipínu,
na farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu a na farmakodynamiku kyseliny acetylsalicylovej.
V pilotných klinických skúšaniach III. fázy boli nasledujúce lieky bežne kombinované s ivabradínom bez dôkazov bezpečnostného rizika: inhibítory angiotenzín- konvertujúceho enzýmu, antagonisty
angiotenzínu II, betablokátory, diuretiká, antagonisty aldosterónu, krátkodobo a dlhodobo pôsobiace
nitráty, inhibítory HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibítory protónovej pumpy, perorálne antidiabetiká,
kyselina acetylsalicylová a ďalšie antiagregačné lieky.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití ivabradínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Tieto štúdie preukázali embryotoxické
a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Preto je ivabradín
kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Štúdie na zvieratách naznačujú, že sa ivabradín vylučuje do mlieka. Preto je ivabradín
kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).
Ženy, ktoré potrebujú liečbu ivabradínom musia ukončiť dojčenie a vybrať iný spôsob výživy dieťaťa.

Fertilita
Štúdie na potkanoch nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu samcov ani samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bola uskutočnená špecifická štúdia na posúdenie možného vplyvu ivabradínu na schopnosť viesť
vozidlá u zdravých dobrovoľníkov, v ktorej nebola preukázaná zmena schopnosti viesť vozidlá.
Po uvedení lieku na trh však boli hlásené prípady zníženej schopnosti viesť vozidlá kvôli vizuálnym
príznakom. Ivabradín môže vyvolávať prechodné svetelné fenomény pozostávajúce hlavne z fosfénov
(pozri časť 4.8). Možný výskyt takýchto svetelných fenoménov sa má brať do úvahy pri vedení
vozidla alebo obsluhovaní strojov v situáciách, v ktorých sa môžu vyskytnúť náhle zmeny v intenzite svetla,
obzvlášť počas vedenia vozidla v noci.
Ivabradín nemá žiadny vplyv na schopnosť obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Ivabradín bol skúmaný v klinických skúšaniach zahŕňajúcich takmer 45 000 účastníkov.
Najčastejšie nežiaduce reakcie po ivabradíne, svetelné fenomény (fosfény) a bradykardia, sú závislé od dávky a súvisia s farmakologickým účinkom lieku.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Počas klinických skúšaní boli zaznamenané nasledovné nežiaduce reakcie a sú usporiadané podľa
nasledovnej frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Uprednostňovaný výraz
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Eozinofília
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	Hyperurikémia
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy, obyčajne počas prvého mesiaca liečby
		Závraty, pravdepodobne súvisiace s bradykardiou
	Menej časté*	Synkopa, pravdepodobne súvisiaca s bradykardiou
Poruchy oka	Veľmi časté	Svetelné fenomény (fosfény)
	Časté	Rozmazané videnie
	Menej časté*	Diplopia
		Zhoršené videnie
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Bradykardia
		AV blokáda I. stupňa (na EKG predĺžený interval PQ)
		Komorové extrasystoly
		Fibrilácia predsiení
	Menej časté	Palpitácie, supraventrikulárne extrasystoly
	Veľmi zriedkavé	AV blokáda 2. stupňa, AV blokáda 3. stupňa
		Syndróm chorého sínusu
Poruchy ciev	Časté	Nekontrolovaný krvný tlak
	Menej časté*	Hypotenzia, pravdepodobne súvisiaca s bradykardiou
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Nauzea
		Zápcha
		Hnačka
		Bolesť brucha*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté*	Angioedém
		Vyrážka
	Zriedkavé*	Erytém
		Pruritus
		Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Svalové kŕče
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté*	Asténia, pravdepodobne súvisiaca s bradykardiou
		Únava, pravdepodobne súvisiaca s bradykardiou
	Zriedkavé*	Celkový pocit choroby, pravdepodobne súvisiaci s bradykardiou
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
		Predĺžený interval QT na EKG

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní, v ktorých boli nežiaduce účinky zaznamenané zo
spontánnych hlásení.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Svetelné fenomény (fosfény) boli hlásené u 14,5 % pacientov, popisované ako prechodné zvýšenie
jasu v ohraničenej oblasti zorného poľa. Zvyčajne sú vyvolávané náhlymi zmenami v intenzite
svetla. Fosfény môžu byť taktiež popisované ako prstenec svetla (haló efekt), rozloženie obrazu
(stroboskopické alebo kaleidoskopické efekty), farebné jasné svetlá, alebo mnohopočetný obraz
(retinálna perzistencia). Nástup fosfénov sa vyskytuje zvyčajne počas prvých dvoch mesiacov liečby,
potom sa môžu objavovať opakovane. Zvyčajne sa zaznamenali fosfény so slabou až miernou
intenzitou. Všetky fosfény ustúpili počas liečby alebo po nej, väčšina z nich (77,5 %) ustúpila počas
liečby. V súvislosti s fosfénmi menej ako 1 % pacientov zmenilo svoj bežný denný režim alebo
prerušilo liečbu.

Bradykardia bola hlásená u 3,3 % pacientov, najmä počas prvých 2 až 3 mesiacov po začatí liečby.
0,5 % pacientov pocítilo závažnú bradykardiu pod alebo rovnú 40 úderom/min.

V skúšaní SIGNIFY bola pozorovaná predsieňová fibrilácia u 5,3 % pacientov užívajúcich ivabradín
v porovnaní s 3,8 % v skupine s placebom. V združenej analýze všetkých dvojito zaslepených
kontrolovaných klinických skúšaní fázy II/III trvajúcich najmenej 3 mesiace zahŕňajúcich viac ako
40 000 pacientov, bol výskyt predsieňovej fibrilácie 4,86 % u pacientov liečených ivabradínom
v porovnaní s 4,08 % v kontrolnej skupine, čo zodpovedá pomeru rizika 1,26, 95 % IS [1,15 – 1,39].

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Predávkovanie môže viesť k závažnej a prolongovanej bradykardii (pozri časť 4.8).

Liečba
Závažná bradykardia sa má liečiť symptomaticky v špecializovanom zariadení. V prípade bradykardie
s nedostatočnou hemodynamickou toleranciou sa má zvážiť symptomatická liečba zahŕňajúca
intravenózne podanie betasympatomimetika, ako je izoprenalín. Ak je to nutné, môže byť zavedená
dočasná elektrická stimulácia srdca.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB17.

Mechanizmus účinku
Ivabradín znižuje výlučne srdcovú frekvenciu, selektívne a špecificky inhibuje srdcový pacemakerový I_f prúd, ktorý riadi spontánnu diastolickú depolarizáciu v sínusovom uzle a reguluje tým srdcový rytmus.
Kardiálne účinky sú špecifické pre sínusový uzol, bez vplyvu na intraatriálne, atrioventrikulárne alebo
intraventrikulárne prevodové časy, alebo na kontraktilitu myokardu alebo repolarizáciu komôr.

Ivabradín môže tiež súčasne pôsobiť na I_h prúd v sietnici, ktorý sa veľmi podobá na srdcový I_f prúd.
Ten ovplyvňuje časovú rozlišovaciu schopnosť optického systému prostredníctvom obmedzenia odpovede sietnice na jasné svetelné podnety. Pri určitých vyvolávajúcich podnetoch (náhle zmeny jasu) spôsobuje parciálna inhibícia I_h prúdu ivabradínom svetelné fenomény, ktoré môžu pacienti
príležitostne vnímať. Svetelné fenomény (fosfény) sú popisované ako prechodné zvýšenie jasu
v ohraničenej oblasti zorného poľa (pozri časť 4.8).

Farmakodynamické účinky
Hlavnou farmakodynamickou vlastnosťou ivabradínu u ľudí je špecifické zníženie srdcovej frekvencie
závislé od dávky. Analýza zníženia srdcovej frekvencie s dávkami do 20 mg dvakrát denne naznačuje
smer k plató efektu, ktorý je v zhode so zníženým rizikom závažnej bradykardie pod 40 úderov/min
(pozri časť 4.8).
Pri bežných odporučených dávkach je zníženie srdcovej frekvencie v pokoji a počas záťaže
približne 10 úderov/min. To vedie k zníženiu pracovnej záťaže srdca a spotreby kyslíka myokardom.
Ivabradín neovplyvňuje intrakardiálne vedenie, kontraktilitu (nemá negatívny inotropný účinok) alebo
komorovú repolarizáciu:
- v klinických elektrofyziologických štúdiách nemal ivabradín žiadny účinok na atrioventrikulárne
alebo intraventrikulárne prevodové časy alebo korigované intervaly QT;
- u pacientov s dysfunkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory (EF ĽK) medzi 30 a 45 %)
nemal ivabradín žiadny škodlivý účinok na EF ĽK.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Antianginózna a antiischemická účinnosť ivabradínu bola hodnotená v piatich dvojito zaslepých,
randomizovaných skúšaniach (tri verzus placebo, jedna verzus atenolol a jedna verzus amlodipín). Tieto štúdie zahŕňali celkom 4 111 pacientov s chronickou stabilnou anginou pectoris, z ktorých 2 617 dostávalo ivabradín.

Ivabradín 5 mg dvakrát denne preukázal účinnosť na parametre záťažového testu v priebehu 3 až
4 týždňov liečby. Účinnosť bola potvrdená so 7,5 mg dvakrát denne. Okrem toho, aditívny účinok dávky nad 5 mg dvakrát denne bol stanovený v referenčnom kontrolovanom skúšaní verzus atenolol: celkové trvanie záťaže v dobe minimálneho účinku lieku sa predĺžilo o takmer 1 minútu po jednom mesiaci liečby s 5 mg dvakrát denne a ďalej sa zlepšilo o takmer 25 sekúnd po ďalšom 3-mesačnom období s cielenou titráciou na 7,5 mg dvakrát denne. V tomto skúšaní boli potvrdené antianginózne
a antiischemické účinky ivabradínu u pacientov vo veku 65 rokov alebo viac. Účinnosť dávky
5 a 7,5 mg dvakrát denne bola zhodná medzi jednotlivými skúšaniami na parametre záťažového
testu (celkové trvanie záťaže, čas do limitujúcej angíny, čas do nástupu angíny a čas do vzniku
depresie segmentu ST o 1 mm) a bola spojená so znížením výskytu frekvencie anginóznych záchvatov
o približne 70 %. Dávkovací režim ivabradínu dvakrát denne priniesol rovnakú účinnosť počas 24
hodín.

V randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní, v ktorom sa zúčastnilo 889 pacientov, ivabradín pridávaný k atenololu 50 mg raz denne preukázal aditívnu účinnosť na všetky parametre záťažového testu v dobe minimálneho účinku lieku (12 hodín po perorálnom užití).

V randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní so 725 pacientmi ivabradín pridávaný k amlodipínu 10 mg raz denne nepreukázal aditívnu účinnosť v dobe minimálneho účinku lieku (12 hodín po perorálnom užití), zatiaľ čo aditívna účinnosť bola preukázaná v dobe maximálneho účinku lieku (3-4 hodiny po perorálnom užití).

V randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s 1 277 pacientmi, preukázal ivabradín pridávaný k amlodipínu 5 mg raz denne alebo k nifedipínu GITS 30 mg raz denne štatisticky signifikantnú aditívnu účinnosť na odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie o najmenej 3 záchvaty anginy pectoris za týždeň a/alebo predĺženie času depresie segmentu ST o 1 mm o najmenej 60 s počas záťažového testu), v dobe najnižšieho účinku lieku (12 hodín po perorálnom užití ivabradínu) počas 6 týždňovej liečby (OR = 1,3, 95 % IS [1,0 – 1,7]; p = 0,012). Ivabradín nepreukázal aditívnu účinnosť na sekundárne cieľové parametre záťažového testu v dobe najnižšieho účinku lieku, zatiaľ čo aditívna účinnosť bola preukázaná v dobe maximálneho účinku lieku (3 – 4 hodiny po perorálnom užití ivabradínu).

Účinnosť ivabradínu bola úplne udržiavaná počas 3- alebo 4-mesačných období liečby v skúšaniach
zameraných na účinnosť. Neexistuje žiadny dôkaz farmakologickej tolerancie (straty účinnosti)
vyvíjajúcej sa počas liečby, ani rebound fenoménu po náhlom ukončení liečby. Antianginózne
a antiischemické účinky ivabradínu sa spájajú so znížením srdcovej frekvencie závislej od dávky a so
signifikantným znížením dvojproduktu (rate pressure product, srdcová frekvencia x systolický krvný tlak)
v pokoji a počas záťaže. Účinky na krvný tlak a periférnu cievnu rezistenciu boli nepatrné a klinicky
nevýznamné.

Trvalé zníženie srdcovej frekvencie bolo preukázané u pacientov liečených ivabradínom najmenej
počas 1 roka (n = 713). Nebol pozorovaný vplyv na glukózový alebo lipidový metabolizmus.

Antianginózna a antiischemická účinnosť ivabradínu bola zachovaná u pacientov s diabetom
(n = 457) s podobným bezpečnostným profilom ako v celkovej populácii.

Rozsiahle skúšanie BEAUTIFUL (outcome study), zamerané na sledovanie 10 917 pacientov
s koronárnou chorobou srdca a dysfunkciou ľavej komory (EF ĽK < 40 %) sa uskutočnila pridaním
k optimálnej štandardnej terapii pacientov, z ktorých 86,9 % užívalo betablokátory. Hlavné kritérium účinnosti zahŕňalo úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizáciu pre akútny IM alebo hospitalizáciu pre nový výskyt zlyhávania srdca alebo jeho zhoršenie. Skúšanie nepreukázalo rozdiel v pomere výsledkov primárneho kombinovaného cieľa v skupine s ivabradínom v porovnaní so skupinou s placebom (relatívne riziko ivabradín:placebo 1,00, p = 0,945).
V post hoc podskupine pacientov so symptomatickou angínou pektoris sa pri randomizácii (n = 1 507)
nezistil žiadny bezpečnostný signál týkajúci sa úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácie pre
akútny IM alebo zlyhania srdca (ivabradín 12,0 % verzus placebo 15,5 %, p = 0,05).

Rozsiahle skúšanie SIGNIFY sa uskutočnilo u 19 102 pacientov s koronárnou chorobou srdca a bez
klinického zlyhávania srdca (EF ĽK > 40 %) pridaním sledovanej liečby k optimálnej štandardnej
terapii. Bola použitá terapeutická schéma s vyšším dávkovaním ako je schválené dávkovanie
(začiatočná dávka 7,5 mg dvakrát denne (5 mg dvakrát denne, ak vek je ≥ 75 rokov) a titrácia až do
10 mg dvakrát denne). Hlavné kritérium účinnosti bolo zložené z kardiovaskulárnej mortality alebo
nefatálneho IM. Štúdia nepreukázala rozdiel v hodnote primárneho zloženého ukazovateľa (PCE,
Primary Composite Endpoint) v skupine s ivabradínom v porovnaní so skupinou s placebom (relatívne
riziko ivabradín/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardia bola hlásená u 17,9 % pacientov v skupine
s ivabradínom (2,1 % v skupine s placebom). Verapamil, diltiazem alebo silné CYP 3A4 inhibítory
užívalo počas štúdie 7,1 % pacientov.

Malý štatisticky významný nárast PCE bol pozorovaný vo vopred určenej podskupine pacientov
s anginou pectoris CCS triedy II alebo vyššej na začiatku štúdie (n = 12 049) (ročný výskyt 3,4 % vs
2,9 %, relatívne riziko ivabradín/placebo 1,18, p = 0,018), ale nie v podskupine celkovej populácie
s angínou CCS triedy ≥ I (n = 14 286) (relatívne riziko ivabradín/placebo 1,11, p = 0,110).
Dávka použitá v skúšaní bola vyššia ako je schválená dávka, čo ale úplne nevysvetľuje tieto výsledky.

Skúšanie SHIFT (outcome trial) bolo veľké multicentrické, medzinárodné, randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované skúšanie vykonané u 6 505 dospelých pacientov so stabilným chronickým zlyhávaním srdca (počas ≥ 4 týždňov), triedy II až IV podľa NYHA, so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF ≤ 35 %) a pokojovou srdcovou frekvenciou ≥ 70 úderov za minútu.'
Pacienti dostávali štandardnú liečbu vrátane betablokátorov (89 %), ACE inhibítorov a/alebo
antagonistov angiotenzínu II (91 %), diuretík (83 %) a antagonistov aldosterónu (60 %). V skupine
s ivabradínom bolo 67 % pacientov liečených dávkou 7,5 mg dvakrát denne. Priemerná dĺžka
sledovania bola 22,9 mesiacov. Liečba ivabradínom bola spojená s priemerným znížením srdcovej
frekvencie o 15 úderov za minútu zo vstupnej hodnoty 80 úderov za minútu. Rozdiel v srdcovej
frekvencii medzi ivabradínovou a placebom kontrolovanou skupinou bol 10,8 úderov za minútu po 28 dňoch, 9,1 úderov za minútu po 12 mesiacoch a 8,3 úderov za minútu po 24 mesiacoch.

Skúšanie preukázalo klinicky a štatisticky signifikantné zníženie relatívneho rizika o 18 % v primárnom cieľovom ukazovateli zloženom z kardiovaskulárnej mortality a hospitalizácie z dôvodu zhoršenia zlyhávania srdca (pomer rizika: 0,82, 95 % IS [0,75; 0,90] – p < 0,0001), ktoré sa prejavilo v priebehu 3 mesiacov od začatia liečby. Zníženie absolútneho rizika bolo 4,2 %. Na výsledky primárneho cieľového ukazovateľa mali vplyv hlavne cieľové ukazovatele zlyhávania srdca, hospitalizácia z dôvodu zhoršenia zlyhávania srdca (absolútne riziko znížené o 4,7 %) a úmrtia v dôsledku zlyhania srdca (absolútne riziko znížené o 1,1 %).

Účinok liečby na primárny zložený cieľový ukazovateľ, jeho zložky a sekundárne cieľové ukazovatele

	Ivabradín (N=3 241) n (%)	Placebo (N=3 264) n (%)	Pomer rizika [95 % IS]	p-hodnota
Primárny zložený cieľový ukazovateľ	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	< 0,0001
Súčasti zloženého ukazovateľa - kardiovaskulárne úmrtie - hospitalizácia z dôvodu zhoršenia zlyhávania srdca	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83]	0,128 < 0,0001
Iné sekundárne cieľové ukazovatele - úmrtia zo všetkých príčin - úmrtie z dôvodu srdcového zlyhania - hospitalizácia z akejkoľvek príčiny - hospitalizácia z kardiovaskulárnej príčiny	503 (15,52) 113 (3,49) 1 231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1 356 (41,54) 1 122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82; 0,96] 0,85 [0,78; 0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Zníženie primárneho cieľového ukazovateľa sa pozorovalo rovnomerne bez ohľadu na pohlavie, NYHA triedu,
ischemickú alebo neischemickú etiológiu zlyhávania srdca a pôvod anamnézy diabetu alebo
hypertenzie.

V podskupine pacientov s HR ≥ 75 úderov za minútu (n = 4 150) sa pozorovalo väčšie zníženie
v primárnom zloženom cieľovom ukazovateli o 24 % (pomer rizika: 0,76, 95 % IS [0,68; 0,85] – p < 0,0001) a v iných sekundárnych ukazovateľoch vrátane celkovej mortality (pomer rizika: 0,83, 95 % IS [0,72; 0,96] – p = 0,0109) a KV mortality (pomer rizika: 0,83, 95 % IS [0,71; 0,97] – p = 0,0166). V tejto podskupine pacientov je bezpečnostný profil ivabradínu v súlade s profilom v celkovej populácii.

Signifikantný účinok sa pozoroval v primárnom zloženom cieľovom ukazovateli v celkovej skupine pacientov užívajúcich betablokátory (pomer rizika: 0,85, 95 % IS [0,76; 0,94]). V podskupine pacientov s HR ≥ 75 úderov za minútu a liečených odporúčanou cieľovou dávkou betablokátora sa nepozoroval štatisticky signifikantný prínos v primárnom zloženom cieľovom ukazovateli (pomer rizika: 0,97, 95 % IS [0,74; 1,28]) a v iných sekundárnych cieľových ukazovateľoch, vrátane hospitalizácie z dôvodu zhoršenia zlyhávania srdca (pomer rizika: 0,79, 95 % IS [0,56; 1,10]) alebo úmrtia kvôli zlyhaniu srdca (pomer rizika: 0,69, 95 % IS [0,31; 1,53]).

Pri poslednej zaznamenanej hodnote došlo k signifikantnému zlepšeniu v NYHA triede, u 887 (28 %)
pacientov liečených ivabradínom došlo k zlepšeniu v porovnaní so 776 (24 %) pacientmi
dostávajúcimi placebo (p = 0,001).

V randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní u 97 pacientov liečených ivabradínom na chronickú stabilnú anginu pectoris viac ako 3 roky, nepreukázali údaje zozbierané počas špecifických
oftalmologických vyšetrení s cieľom zdokumentovať funkciu sústav čapíkov a tyčiniek sietnice
a vzostupnú zrakovú dráhu (t. j. elektroretinogram, statické a kinetické zrakové pole, farebné videnie,
ostrosť videnia) žiadnu toxicitu na sietnicu.

Pediatrická populácia
Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie bolo vykonané u 116 pediatrických pacientov (17 vo veku [6 až 12[ mesiacov, 36 vo veku [1 až 3[ rokov a 63 vo veku [3 až 18 [rokov) s chronickým zlyhávaním srdca a dilatačnou kardiomyopatiou (DCM) pridaním sledovanej liečby k optimálnej štandardnej terapii. 74 dostávalo ivabradín (pomer 2:1).
Úvodná dávka bola 0,02 mg/kg dvakrát denne vo vekovej podskupine [6 až 12[ mesiacov; 0,05 mg/kg
dvakrát denne u [1 až 3[ročných a [3 až 18[ročných ˂ 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denne u [3 až 18[
ročných a ≥ 40 kg. Dávka bola jednotlivo prispôsobená v závislosti na terapeutickej odpovedi
s maximálnymi dávkami 0,2 mg/kg dvakrát denne; 0,3 mg/kg dvakrát denne a 15 mg dvakrát denne.
V tomto skúšaní bol ivabradín podávaný vo forme perorálnej tekutiny alebo tablety dvakrát denne.
Neprítomnosť farmakokinetického rozdielu medzi dvomi liekovými formami sa ukázala v otvorenom
randomizovanom dvojito skríženom skúšaní u 24 dospelých zdravých dobrovoľníkov.
20 %- zníženie srdcovej frekvencie, bez bradykardie, bolo dosiahnuté u 69,9 % pacientov v skupine
s ivabradínom verzus 12,2 % v skupine s placebom počas doby titrácie 2 až 8 týždňov (pomer šancí:
E=17,24; 95 % IS [5,91 ; 50,30]).
Priemerné dávky ivabradínu umožňujúce dosiahnuť 20 % zníženie srdcovej frekvencie boli 0,13 ±
0,04 mg/kg dvakrát denne; 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denne a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denne vo vekových podskupinách [1 až 3[rokov, [3 až 18[rokov a ˂ 40 kg a [3 až 18[rokov a ≥ 40 kg,
v uvedenom poradí.
Priemerná EF ĽK sa zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 skupine s ivabradínom verzus z 35,4 % na
42,3 % v skupine s placebom. Zlepšenie v NYHA triede bolo u 37,7 % pacientov v skupine
s ivabradínom verzus 25,0 % v skupine s placebom. Tieto zlepšenia neboli štatisticky signifikantné.
Bezpečnostný profil, počas jedného roka, bol podobný tomu opísanému u dospelých pacientov
s chronickým zlyhávaním srdca.

Dlhodobé účinky ivabradínu na rast, pubertu a celkový vývin ako aj dlhodobá účinnosť
terapie ivabradínom v detstve na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality neboli skúmané.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim ivabradín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu anginy pectoris.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim ivabradín u detí vo veku od 0 do menej ako 6 mesiacov na liečbu chronického zlyhávania srdca.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Za fyziologických podmienok sa ivabradín rýchlo uvoľňuje z tabliet a je veľmi ľahko rozpustný vo vode (> 10 mg/ml). Ivabradín je S-enantiomér bez preukázanej biokonverzie in vivo. N-demetylovaný
derivát ivabradínu bol identifikovaný ako hlavný aktívny metabolit u ľudí.

Absorpcia a biologická dostupnosť
Ivabradín sa rýchlo a takmer úplne absorbuje po perorálnom podaní s najvyššou plazmatickou
koncentráciou dosiahnutou približne o 1 hodinu nalačno. Absolútna biologická dostupnosť filmom
obalených tabliet je okolo 40 %, čo je dôsledkom „first-pass“ efektu v čreve a pečeni.
Jedlom sa absorpcia oneskorila o približne 1 hodinu a plazmatická expozícia sa zvýšila o 20 až 30 %.
Odporúča sa užívať tablety počas jedla, aby sa znížila intraindividuálna variabilita pri expozícii (pozri
časť 4.2).

Distribúcia
Približne 70 % ivabradínu sa viaže na plazmatické bielkoviny a distribučný objem v ustálenom
stave u pacientov je okolo 100 l. Maximálna plazmatická koncentrácia v dôsledku dlhodobého
podávania v odporučenej dávke 5 mg dvakrát denne je 22 ng/ml (CV=29 %). Priemerná plazmatická
koncentrácia v ustálenom stave je 10 ng/ml (CV=38 %).

Biotransformácia
Ivabradín sa extenzívne metabolizuje v pečeni a čreve výlučne oxidáciou cez cytochróm P450 3A4
(CYP3A4). Hlavným aktívnym metabolitom je N-demetylovaný derivát (S 18982) s expozíciou okolo
40 % v porovnaní s materskou zlúčeninou. Metabolizmus tohto aktívneho metabolitu tiež prebieha cez
CYP3A4. Ivabradín má nízku afinitu k CYP3A4, nepreukazuje klinicky relevantnú indukciu alebo
inhibíciu CYP3A4, a preto je nepravdepodobné, že by modifikoval metabolizmus substrátov
CYP3A4 alebo ich plazmatické koncentrácie. Naopak, silné inhibítory a induktory môžu podstatne
ovplyvniť plazmatické koncentrácie ivabradínu (pozri časť 4.5).

Eliminácia
Ivabradín sa vylučuje s hlavným plazmatickým eliminačným polčasom 2 hodiny (70-75 % AUC) a s efektívnym polčasom 11 hodín. Celkový klírens je približne 400 ml/min a renálny klírens približne 70 ml/min.
Vylučovanie metabolitov nastáva v podobnom rozsahu stolicou a močom. Približne 4 % perorálnej
dávky sa vylúčia nezmenené močom.

Linearita/nelinearita
Kinetika ivabradínu je lineárna po perorálnej dávke v rozsahu 0,5 – 24 mg.

Osobitné skupiny pacientov
- Starší pacienti: neboli pozorované žiadne farmakokinetické rozdiely (AUC a Cmax) medzi staršími
(≥ 65 rokov) alebo veľmi starými pacientmi (≥ 75 rokov) a celkovou populáciou (pozri časť 4.2).
- Porucha funkcie obličiek: vplyv poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 15 do 60 ml/min)
na farmakokinetiku ivabradínu je minimálny, vo vzťahu k nízkym podielom renálneho klírensu
(okolo 20 %) na celkovú elimináciu oboch, ivabradínu a jeho hlavného metabolitu S 18982 (pozri
časť 4.2).
- Porucha funkcie pečene: u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre do 7) boli AUC neviazaného ivabradínu a hlavného aktívneho metabolitu približne o 20 % vyššie ako u osôb s normálnou funkciou pečene. Na vyvodenie záverov u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú limitované údaje. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časti 4.2 a 4.3).
- Pediatrická populácia: Farmakokinetický profil ivabradínu u pediatrických pacientov
s chronickým zlyhávaním srdca vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov je podobný
farmakokinetike opísanej u dospelých, keď je aplikovaná titračná schéma na základe veku a váhy.

Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) pomer
Analýza FK/FD pomeru ukázala, že sa srdcová frekvencia znižuje takmer lineárne so zvyšujúcimi sa
plazmatickými koncentráciami ivabradínu a S 18982 pre dávky do 15 – 20 mg dvakrát denne.
Pri vyšších dávkach zníženie srdcovej frekvencie už nie je proporcionálne k plazmatickým
koncentráciám ivabradínu a má tendenciu dosiahnuť plató. Vysoké expozície ivabradínu, ktoré môžu
nastať, keď je ivabradín podávaný v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, môžu viesť
k nadmernému zníženiu srdcovej frekvencie, hoci toto riziko je menšie u stredne silných inhibítorov
CYP3A4 (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD pomer ivabradínu u pediatrických pacientov s chronickým
 zlyhávaním srdca vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov je podobný FK/FD pomeru
opísanému u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre
ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali žiadny vplyv ivabradínu na fertilitu samcov a samíc
potkanov. Keď boli gravidné zvieratá liečené počas organogenézy vystavené účinkom dávok
blízkych terapeutickým, bola vyššia incidencia plodov so srdcovými defektmi pri potkanoch a nízky
počet plodov s ektrodaktýliou pri králikoch.
U psov, ktorým bol podávaný ivabradín (dávky 2, 7 alebo 24 mg/kg/deň) počas jedného roka sa
pozorovali reverzibilné zmeny vo funkcii sietnice, ale neboli spojené so žiadnym poškodením
očných štruktúr. Tieto údaje sú v súlade s farmakologickým účinkom ivabradínu, ktorý sa týka
jeho interakcie s hyperpolarizáciou aktivovaných I_h prúdov v sietnici, ktoré sú veľmi podobné s I_f
prúdmi sínusového uzla.
Iné štúdie s dlhodobými opakovanými dávkami a štúdie zamerané na karcinogenitu neodhalili žiadne
klinicky relevantné zmeny.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Hodnotenie environmentálneho rizika ivabradínu sa uskutočnilo podľa európskych smerníc týkajúcich
sa ERA.
Výsledky týchto hodnotení potvrdzujú, že neexistuje environmentálne riziko ivabradínu a že ivabradín
nepredstavuje ohrozenie životného prostredia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro
bezvodá laktóza
koloidný bezvodý oxid kremičitý
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
butylhydroxytoluén (E321)
stearan horečnatý (E470b)

Filmotvorná vrstva
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 6000
stearan horečnatý (E470b)
žltý oxid železitý (E172)
glycerol (E422)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

OPA/Al/PVC hliníkové blistre; PVC/PE/PVdC hliníkové blistre
2 roky

HDPE fľaše
18 mesiacov

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC hliníkové blistre
Veľkosti balenia 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 filmom obalených tabliet
Kalendárové blistrové balenia obsahujúce 14, 28, 30, 56, 60, 84, 100, 112 filmom obalených tabliet

PVC/PE/PVdC hliníkové blistre
Veľkosti balenia 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 filmom obalených tabliet
Kalendárové blistrové balenia obsahujúce 14, 28, 30, 56, 60, 84, 100, 112 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša s PP uzáverom so závitom bezpečným pre deti, obsahujúcim vysúšadlo (silikagél)
Veľkosti balenia 100, 250 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Ivabradín Sandoz 5 mg: 41/0483/16-S
Ivabradín Sandoz 7,5 mg: 41/0484/16-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2016