ďalšími v klinickej praxi bežne používanými infúznymi roztokmi ako napr. fyziologickým roztokom, 5-30% roztokom glukózy, Ringerovým roztokom, 20% roztokom humánneho albumínu.
Koncentrácia 100 μg/ml (0,01%):
50 ml lieku ISOKET (5 ampúl á 10 ml) sa doplní na 500 ml.
Koncentrácia 200 μg/ml (0,02%):
100 ml lieku ISOKET (10 ampúl á 10 ml) sa doplní na 500 ml.
5 ampúl po 10ml
ISOKET
ISOKET 10 ampúl po 10ml,
ISOKET
Zriedený na 500 ml (100 μg/ml)
|
|
Zriedený na 500 ml (200 μg/ml)
|
Rýchlosť infúzie
|
Dávkovanie
|
rýchlosť infúzie
|
ml/h
|
kvapiek/min
|
mg/h
|
ml/h
|
Kvapiek/min
|
10
|
3-4
|
1
|
5
|
1-2
|
20
|
7
|
2
|
10
|
3
|
30
|
10
|
3
|
15
|
5
|
40
|
13
|
4
|
20
|
7
|
50
|
17
|
5
|
25
|
8
|
60
|
20
|
6
|
30
|
10
|
70
|
23
|
7
|
35
|
12
|
80
|
27
|
8
|
40
|
13
|
90
|
30
|
9
|
45
|
15
|
100
|
33
|
10
|
50
|
17
|
1 ml odpovedá 20 kvapkám
Použitie neriedeného roztokuISOKET je možné podávať tiež samostatný ako neriedený perfúzorom. 1 ml tohto roztoku obsahuje 1
mg izosorbiddinitrátu.
V závislosti na klinickom obraze, hemodynamických parametroch a EKG je možné podávať prípravok
3 aj viacej dní.
4.3. KontraindikácieIzosorbiddinitrát sa nesmie používať pri:
- precitlivenosti na nitrozlúčeniny ;
- akútnom obehovom zlyhaní (šok, srdcový kolaps);
- veľmi výraznej hypotenzii ( systolický krvný tlak nižší ako 90 mm Hg);
- hypertrofickej obštrukčnej kardiomyopatii, konštriktívnej perikarditíde a perikardiálnej tamponáde;
- kardiogénnom šoku, pokiaľ nie je zaistený dostatočne vysoký enddiastolický tlak v ľavej srdcovej komore ( LVEDP ), pri intraaortálnej kontrapulzácii alebo pozitívne inotropnými liekmi;
- súčasnom užívaní inhibítorov fosfodiesterázy typu sildenafilu ( napr. prípravok Viagra užívaný na liečbu porúch erekcie ).
4.4. Špeciálne upozorneniaLiek sa môže podávať iba po dôkladnom zvážení pomeru rizika k prospechu liečby a za zvlášť
starostlivej lekárskej kontroly pri:
- akútnom infarkte myokardu s nízkym pľúcnym tlakom ( je potrebné zabrániť poklesu krvného tlaku pod 90 mm Hg )
- aortálnej alebo mitrálnej stenóze
- sklone k ortostatickým poruchám obehovej regulácie
- ochoreniach, ktoré sú prevádzané zvýšeným vnútrolebečným tlakom (dosiaľ bol ďalší vzostup tlaku pozorovaný iba pri vysokej i.v. dávke glyceroltrinitrátu )
- ťažkej poruche funkcie pečene
- glaukóme
- hypertyreóze
ToleranciaBolo pozorované zníženie účinnosti po konštantnom podávaní izosorbiddinitrátu. Tolerancia končí 24
hodinách od prerušenia terapie.
4.5. Liekové a iné interakcie
Súčasné podávanie vazodilatancií, antihypertenzív, betablokátorov, blokátorov vápnikového kanála, neuroleptík, tricyklických antidepresív a alkoholu môže potencovať vplyv lieku ISOKET na pokles krvného tlaku.
Tiež inhibítory fosfodiesterázy typu sildenafilu potencujú hypotenzívny účinok lieku.
ISOKET sa nesmie podávať pacientom užívajúcim sildenafil.
ISOKET môže pri súčasnom podávaní dihydroergotamínu ( DHE ) zvyšovať jeho hladinu v krvi a tým jeho účinok.
4.6. Gravidita a laktácia
Experimentálne štúdie urobené na potkanoch a králikoch s dávkami až hranične toxickými pre gravidnú samicu nepreukázali poškodenie plodu v dôsledku podania izosorbiddinitrátu. Nie sú však k dispozícii žiadne kontrolované štúdie u gravidných žien. Pretože štúdie na zvieratách vždy presne nepredurčujú, ako bude prípravok pôsobiť u ľudí, pre použitie v gravidite musia byť zvlášť závažné dôvody. Nie je známe, či sa izosorbiddinitrát vylučuje do materského mlieka. Liek sa môže dojčiacim ženám podávať iba po dôkladnom zvážení pomeru rizika pre dojča k prospechu liečby pre matku.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Vzhľadom k indikácii lieku irelevantné.
4.8. Nežiaduce účinky
Pri prvom požití, ale tiež pri zvýšení dávky sa občas sleduje zníženie krvného tlaku alebo ortostatická hypotenzia; tieto symptómy môžu byť doprevádzané reflexným zvýšením srdcovej frekvencie, mdlobami, pocitom závratu a slabosti.
Na začiatku terapie sa môže objaviť bolesť hlavy (“nitrátová bolesť hlavy“), ktorá pri pokračujúcej terapii spravidla odznie. Zriedkavo sa objavujú tiež nauzea, vracanie, prechodné sčervenanie kože ( flush ) a alergické kožné reakcie.
Zriedkavo sa môže pri silnom poklese krvného tlaku vystupňovať symptomatológia angíny pectoris. Zriedkavo tiež boli sledované kolapsové stavy, niekedy prevádzané bradykardickými poruchami srdcového rytmu a synkopami. V ojedinelých prípadoch bola sledovaná exfoliatívna dermatitída. ISOKET môže vyvolať dočasnú hypoxémiu spôsobenú redistribúciou krvi do hypoventilovaných pľúcnych oddielov a u pacientov s ischemickou chorobou srdca tak znížiť myokardiálnu perfúziu.
4.9. Predávkovanie
Symptómy
Hlavnými symptómami predávkovania sú zníženie krvného tlaku sprevádzané ortostatickou hypotenziou, reflexnou tachykardiou a bolesťou hlavy. Môžu sa tiež objaviť pocity slabosti, závraty, mdloby, sčervenanie kože, nauzea, vracanie a hnačka. Po veľmi vysokých dávkach (>20 mg/kg telesnej hmotnosti) sa môže objaviť methemoglobinémia, cyanóza a tachypnoe.
Terapia
Terapeutické opatrenia musia smerovať k zvýšeniu krvného tlaku. V ľahších prípadoch postačí obvykle položenie pacienta do horizontálnej polohy s podložením dolných končatín.
V prípadoch vážnej intoxikácie je nevyhnutné aplikovať obecné zásady pre terapiu intoxikácie alebo šoku. V prípade výraznej hypotenzie môže byť použité zvýšenie objemu cirkulujúcich tekutín. Vo výnimočných prípadoch je tiež možné použiť sympatomimetiká.
Methemoglobinémiu je možno liečiť ( v prípade nutnosti ) redukujúcimi látkami ( napr. toluidínovou modrou 2-4 mg/kg telesnej hmotnosti, metylénovou modrou 1% roztok až 50 ml i.v., vitamínom C 1 g p.o. alebo i.v. ).
5. Farmakologické vlastnosti
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina
Vazodilatans
ATC klasifikácia :C01DA08
Mechanizmus účinku
Účinok izosorbiddinitrátu vyplýva z jeho schopnosti relaxovať hladkú svalovinu ciev. Kapacitné cievy a veľké artérie sú pôsobením izosorbiddinitrátu relaxované výraznejšie ako rezistenčné cievy. Vazodilatácia v systémovom riečisku vedie ku zvýšeniu venóznej náplne. Dochádza ku zníženiu žilného návratu. Ventrikulárny objem, plniaci tlak a diastolický tlak sa tým znižujú (zníženie preloadu). Dilatácia veľkých artérií vedie k zníženiu tak systémovej rezistencie (zníženie afterloadu), ako aj odporu pulmonálneho riečišťa. Skrátenie doby plnenia komôr a nižšie napätie steny cievnej znižujú nároky myokardu na energiu a kyslík.'
Zníženie srdcového pľúcneho tlaku je výhodné pre perfúziu subendokardiálnych vrstiev, kde je riziko vzniku ischemie, takže sa zlepší lokálna funkcia steny a prietok krvi ischemickou oblasťou. Dilatácia v mieste koronárnych stenóz a zníženie odporu koronárnych ciev vedú k zlepšeniu koronárnej perfúzie a k zvýšeniu prísunu kyslíka do srdca.
Na molekulárnej úrovni nitráty veľmi pravdepodobne pôsobia ako EDRF (endotel relaxujúci faktor): zvyšujú koncentráciu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), ktorý je považovaný za mediátor relaxácie.
Izosorbiddinitrát je donorom oxidu dusnatého (NO). NO spôsobuje relaxáciu hladkej svaloviny stimuláciou guanylylcyklázy a následne zvýšením intracelulárnej koncentrácie guanosinmonofosfátu (cGMP). Tým sa stimuluje cGMP-dependentná proteínkináza a dochádza k zmene fosforylácie niektorých proteínov v bunke hladkej svaloviny. To nakoniec vedie k defosforylácii ľahkého reťazca myozínu a k zníženiu kontraktility.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Izosorbiddinitrát má po i.v. aplikácii eliminačný polčas asi 10 minút. Metabolity vzniknuté denitrifikáciou – izosorbid-2-mononitrát a izosorbid-5-mononitrát – majú polčas 1,5 – 2 respektíve 4-6 hodín a sú tiež farmakologicky aktívne. Vylučovanie sa uskutočňuje z 99% renálne. Pri poruche funkcie obličiek je vylučovanie izosorbiddinitrátu a jeho metabolitov nezmenené, u pacientov s poruchou funkcie pečene môže byť koncentrácia izosorbiddinitrátu v plazme zvýšená a koncentrácia metabolitov znížená.
Biologická dostupnosť
Biologická dostupnosť lieku ISOKET je – rovnako ako u iných i.v. podávaných prípravkov – 100%.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Lokálna dráždivosť
Skúšky na akútnu toxicitu, ktoré nasledovali po jednej i.v. neriedenej infúzii myšiam, potkanom a psom preukázali dobrú miestnu znášanlivosť lieku ISOKET. Dobrá lokálna znášanlivosť bola tiež sledovaná po aplikácii ako zriedeného, tak i neriedeného roztoku človeku.
Akútna toxicita
Skúšky na akútnu toxicitu nepreukázali žiadne zvláštne riziko lieku.
Chronická toxicita
Testy chronickej toxicity boli urobené na potkanoch a psoch. Boli preukázané symptómy poškodenia CNS a hepatomegalie (zväčšenie pečene) v tých prípadoch, kde bol izosorbiddinitrát podávaný vo vysokých dávkach (potkan-480 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, pes- 90 mg/kg telesnej hmotnosti/deň ). Hepatomegalia môže byť vysvetlená farmakodynamickým účinkom izosorbiddinitrátu. Sedácia môže byť výsledkom zvýšeného farmakodynamického účinku.
Štúdie reprodukcie
Pokusy na zvieratách nepreukázali teratogenný účinok izosorbiddinitrátu. Neexistujú však dostatočné skúsenosti s podávaním izosorbiddinitrátu ľuďom v priebehu gravidity a laktácie.
Mutagenita a kancerogenita
Niekoľko skúšok na mutagenitu ( in vitro a in vivo ) vykázalo negatívne výsledky. Dlhodobé štúdie s izosorbiddinitrátom nepreukázali jeho kancerogénny potenciál.
6. Farmaceutické informácie
6.1. Zoznam pomocných látok
Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia
6.2. Inkompatibility
Nie sú známe žiadne fyzikálne ani chemické inkompatibility s ďalšími aditívnymi látkami. Pri podávaní lieku ISOKET sa odporúča používať materiály z polyetylénu (PE), polypropylénu (PP) či polytetrafluoretylénu (PTFE). Neodporúča sa používanie materiálov z polyvinylchloridu (PVC) a polyuretanu (PU). (Dochádza k čiastočnej adsorpcii účinnej látky).
6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
V suchu, pri teplote do 25oC.
Roztok je sterilný, ale neobsahuje konzervačné činidlá.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Sklenená, odlamovacia ampula typu I, písomná informácia pre používateľa , papierová skladačka
Veľkosť balenia
10 x 10 ml
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Liek je možné podávať neriedený alebo zriedený vhodným infúznym roztokom. (Viď dávkovanie a spôsob podania)
Pretože je ISOKET nasýteným roztokom, môže byť pri použití roztoku v neriedenej forme príležitostne sledované jeho vykryštalizovanie. Pokiaľ sú sledované kryštály, neodporúča sa roztok ďalej používať. Pri výmene striekačky je nevyhnutné vymeniť tiež infúzne hadičky.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel-Strasse 10
40789 Monheim
SRN
8. Registračné číslo
83/0244/80-C/S
9. Dátum registrácie
10. Dátum poslednej revízie textu
Október 2004
- 11 -