podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).
Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).
NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne
s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).
Iné súčasne podávané lieky:
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).
K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.
Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 %(prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu
s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 ?M ADP na 39 % (24 hodín)
a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu
s 12 hodinovým rozdielom nezabránilo ich interakcii, ktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na
CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.
Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.
Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.
Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.
Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Iscoverom sa
z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.
Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.
V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.
V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%;
placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.
V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.
V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).
V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (?1/100, <1/10); menej časté (?1/1000, <1/100); zriedkavé (?1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéPoruchy krvi a
lymfatického systémuTrombocytopénia,
leukopénia, eozinofíliaNeutropénia, aj
závažnáTrombotická
trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémiaPoruchy
imunitného systémuSérová choroba,
anafylaktoidné reakciePsychické poruchyHalucinácie,
zmätenosťPoruchy nervového
systémuIntrakraniálne
krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závratPoruchy chutePoruchy okaKrvácanie oka
(konjuktiválne, okulárne, sietnicové)Poruchy ucha a labyrintuVertigoPoruchy cievHematómZávažná
hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínaEpistaxaKrvácanie z
respiračného traktu
(hemoptýza,
pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitídaPoruchy
gastrointestinálneho traktuGastrointestinálne
krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsiaGastrický
a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulanciaRetroperitoneálne
krvácanieGastrointestinálne a
retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitídaPoruchy pečene a
žlčových ciestAkútne zlyhanie
pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testovPoruchy kože a
podkožného tkanivaModrinaVyrážka, pruritus,
krvácanie kože
(purpura)Bulózna
dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planusPoruchy kostrovej a
svalovej sústavy a spojivového tkanivaMuskulo-skeletálne
krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgiaPoruchy obličiek a
močových ciestHematúriaGlomerulonefritída,
zvýšenie kreatinínu v krviCelkové poruchy a reakcie v mieste
podaniaKrvácanie
v mieste vpichuHorúčkaLaboratórne a
funkčné vyšetreniaPredĺžený čas
krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.
Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.
Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie
V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených
počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).
Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ?75 rokov.
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách,
nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.
Akútny koronárny syndróm
V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne
ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009),
[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas
0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8;
46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).
Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.
Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.
V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta- blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.
Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.
2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22
891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ? 60 rokov (26% ? 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.
Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.
Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.
Metabolizmus
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho
metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná
enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.
Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.
Farmakogenetika
Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy.
K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy
a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.
Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19
Frekvencia (%)
Biela rasa
(n=1356)
Čierna rasa
(n=966)
Žltá rasa
(n=573)
Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Intermediálny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3 26 29 50
Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3 2 4 14
Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu
hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po
300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia
aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.
Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní
s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.
Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19. Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu
aktívneho metabolitu klopidogrelu.
Osobitné skupiny populácie
U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu.
Poškodenie funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická
znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.
Poškodenie funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola
pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách
podobné.
Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené
množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).
Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom
počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).
Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.
Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Manitol (E421) Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza Ricínový olej hydrogenovaný Hydroxypropylcelulóza
Obal:
Hypromelóza (E464) Laktóza
Trioktan glycerolu (E1518) Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý červený (E172)
Filmotvorný povlak:
Karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
PVC/PVDC/hliníkové blistre: uchovávajte pri teplote do 30°C.
Celohliníkové blistre: tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/hliníkové blistre alebo celohliníkové blistre v papierových škatuliach obsahujúcich 7, 14,
28, 30, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet.
50x1 filmom obalených tabliet balených v PVC/PVDC/hliníkových alebo celohliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou, v papierových škatuliach.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/070/001a – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/001b – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/98/070/002a – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/002b – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
EU/1/98/070/003a – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/003b – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/98/070/004a – Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/004b – Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
EU/1/98/070/005a – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/005b – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/98/070/006a – Papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/006b – Papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch EU/1/98/070/007a – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch EU/1/98/070/007b – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
EU/1/98/070/011a – Papierová škatuľa so 7 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch
EU/1/98/070/011b – Papierová škatuľa so 7 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. júl 1998
Dátum posledného predĺženia: 15. júl 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Iscover 300 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu)
Pomocné látky: každá tableta obsahuje 12 mg laktózy a 13,2 mg ricínového oleja hydrogenovaného. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Ružové, podlhovasté, na jednej strane s vrytým znakom "300" a na druhej strane "1332".
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:
• u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35
dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7
dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.
• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky
liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu. Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
• Dospelí a pacienti vo vyššom veku
Tieto 300 mg tablety klopidogrelu sú určené na použitie ako nasycovacia dávka u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu):
liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou
300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a
maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA
a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).
Pre udržanie dávky sa má klopidogrel podávať ako jedna denná 75 mg dávka s jedlom alebo bez jedla. Pre túto dávku sú dostupné tablety obsahujúce 75 mg klopidogrelu.
• Farmakogenetika
Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený so zmenšenou odpoveďou na klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé metabolizátory ešte nebola stanovená (pozri časť 5.2).
• Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.
• Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).
• Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať
hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).
4.3 Kontraindikácie
• Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Ťažké poškodenie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Poruchy krvi a krvácania
Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť
vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä
v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).
Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).
Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.
Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode
nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť
5.2).
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).
Poruchy obličiek
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Poruchy pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).
Pomocné látky
Iscover obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.
Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).
Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).
Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania
trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).
NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne
s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).
Iné súčasne podávané lieky:
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19
(pozri časti 4.4 a 5.2).
K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.
Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 %(prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu
s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 ?M ADP na 39 % (24 hodín)
a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu
s 12 hodinovým rozdielom nezabránilo ich interakcii, ktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na
CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.
Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.
Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.
Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín
a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom, súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.
Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Iscoverom sa
z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.
Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.
Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.
V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.
V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).
Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo:'
2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).
V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.
V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.
V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).
V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (?1/100, <1/10); menej časté (?1/1000, <1/100); zriedkavé (?1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéPoruchy krvi a
lymfatického systémuTrombocytopénia,
leukopénia, eozinofíliaNeutropénia, aj
závažnáTrombotická
trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémiaPoruchy
imunitného systémuSérová choroba,
anafylaktoidné reakciePsychické poruchyHalucinácie,
zmätenosťPoruchy nervového
systémuIntrakraniálne
krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závratPoruchy chutePoruchy okaKrvácanie oka
(konjuktiválne, okulárne, sietnicové)Poruchy ucha a
labyrintuVertigo
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéPoruchy cievHematómZávažná
hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenziaPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínaEpistaxaKrvácanie z
respiračného traktu
(hemoptýza,
pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitídaPoruchy
gastrointestinálneho traktuGastrointestinálne
krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsiaGastrický
a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulanciaRetroperitoneálne
krvácanieGastrointestinálne a
retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitídaPoruchy pečene a žlčových ciestAkútne zlyhanie pečene, hepatitída,
abnormálne hodnoty pečeňových testovPoruchy kože a
podkožného tkanivaModrinaVyrážka, pruritus,
krvácanie kože
(purpura)Bulózna
dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planusPoruchy kostrovej a
svalovej sústavy a spojivového tkanivaMuskulo-skeletálne
krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgiaPoruchy obličiek a
močových ciestHematúriaGlomerulonefritída,
zvýšenie kreatinínu v krviCelkové ochorenia
a reakcie v mieste podaniaKrvácanie
v mieste vpichuHorúčka
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéLaboratórne a
funkčné vyšetreniaPredĺžený čas
krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.
Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.
Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie
V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).
Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ?75 rokov.
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.
Akútny koronárny syndróm
V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne
ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% - 28%; p =
0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6;
33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).
Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.
Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.
V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta- blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.
Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.
2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22
891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ? 60 rokov (26% ? 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.
Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po
jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe
merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.
Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit (neaktívny) sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny
ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.
Metabolizmus
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na
neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná
cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.
Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom
podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.
Farmakogenetika
Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho
metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale
tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy
a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.
Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19
Frekvencia (%)
Biela rasa
(n=1356)
Čierna rasa
(n=966)
Žltá rasa
(n=573)
Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Intermediálny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3 26 29 50
Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3 2 4 14
Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu
hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po
300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia
aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.
Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní
s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.
Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19. Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu
aktívneho metabolitu klopidogrelu.
Osobitné skupiny populácie
U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu.
Poškodenie funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.
Poškodenie funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.
Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).
Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).
Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.
Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Manitol (E421) Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza Ricínový olej hydrogenovaný Hydroxypropylcelulóza
Obal:
Hypromelóza (E464) Laktóza
Trioktan glycerolu (E1518) Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý červený (E172)
Filmotvorný povlak:
Karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
4x1, 10x1, 30x1 a 100x1 filmom obalených tabliet balených v hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou, v papierových škatuliach.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/98/070/008 – Papierová škatuľa so 4x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch
EU/1/98/070/009 – Papierová škatuľa s 30x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch
EU/1/98/070/010 – Papierová škatuľa so 100x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch
EU/1/98/070/012 – Papierová škatuľa so 10x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. júl 1998
Dátum posledného predĺženia: 15. júl 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/