ápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.
Ako pri ACE inhibítoroch, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť
k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa
musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po začatí sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorbcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva k vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad noradrenalín): účinok presorických amínov môže byť znížený, ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií
z precitlivenosti na alopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napríklad cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaPoužitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRAs nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbe AIIRAs indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a
4.4).
Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené
prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Laktácia:
Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie o používaní Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva počas dojčenia, Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva mohol túto schopnosť ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu:
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie zaznamenané v spontánnych hláseniach a v placebom kontrolovaných skúšaniach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rozdielne dávky (rozpätie:
37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu).
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a v spontánnych hláseniach*
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Zvýšenie dusíka močoviny
Laboratórne a funkčné
Časté
(BUN) v krvi, kreatinínu a kreatínkinázy
vyšetrenia Menej časté Zníženie draslíka a sodíka v sére
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Poruchy nervového systému
Menej časté Synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Časté Závrat
Menej časté Ortostatický závrat
Neznáme Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu Neznáme Tinitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho
Neznáme Kašeľ
Časté Nauzea/vracanie
Menej časté Hnačka
traktu Neznáme Dyspepsia, dysgeúzia
Časté Abnormálne močenie
Poškodenie funkcie obličiek
Poruchy obličiek a močových
ciest
Neznáme
vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej
Menej časté Opuch končatín
sústavy a spojivového tkaniva Neznáme Artralgia, myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy Neznáme Hyperkaliémia
Poruchy ciev Menej časté Návaly tepla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Únava
Prípady reakcií z precitlivenosti
Poruchy imunitného systému Neznáme
ako je angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Hepatitída, abnormálna pečeňová funkcia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté Sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
* Výskyt nežiaducich reakcií hlásených zo spontánnych hlásení je označený ako „neznámy“.
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný liek sa môžu vyskytnúť iné nežiaduce reakcie v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva. Tabuľka 2 a 3 nižšie poukazuje na nežiaduce reakcie hlásené pri jednotlivých zložkách Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté Bolesť na hrudníku
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Elektrolytová nerovnováha
(vrátane hypokaliémie a
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme
hyponatriémie, pozri časť 4.4), hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Neznáme Srdcové arytmie
Aplastická anémia, útlm kostnej drene,
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme
neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Poruchy nervového systému Neznáme Vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Poruchy oka Neznáme Prechodné rozmazané videnie, xantopsia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína Neznáme
Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Pankreatitída, anorexia, hnačka,
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme
zápcha, dráždenie žalúdka, sialadenitída, strata chuti do jedla
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme Intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia
Anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída),
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme
reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme Slabosť, svalové kŕče
Poruchy ciev Neznáme Posturálna hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme Horúčka
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Psychické poruchy Neznáme Depresia, poruchy spánku
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania kombináciou irbesartanu a hydrochlorotiazidu. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a od závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochloriémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, kombinácie
ATC kód: C09D A04
Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu-II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzný účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a maximálny účinok sa objaví asi po 4 hodinách, pričom účinok pretrváva približne 6 - 12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným krvným tlakom samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie, na placebo korigované zníženie diastolického krvného tlaku
v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. Kombinácia 300 mg irbesartanu a
12,5 mg hydrochlorotiazidu viedla k celkovému zníženiu systolického/diastolického krvného tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odpočítaní poklesu krvného tlaku po placebe.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch, systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) (13,3 a 8,3 mmHg).
Dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom
s miernou až stredne ťažkou hypertenziou spôsobuje priemerné, na placebo korigované zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Maximálny účinok sa dosiahne 3 - 6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku pretrvávajúce 24 hodín s priemerným,
24-hodinovým znížením systolického/diastolického krvného tlaku o 15,8/10,0 mmHg po odpočítaní poklesu krvého tlaku po placebe. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku bol rozdiel medzi účinkom v najnižšom bode a maximálnym účinkom irbesartanu/hydrochlorotiazidu 150 mg/12,5 mg
100 %. Rozdiel medzi účinkom v najnižšom bode a maximálnym účinkom pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68 % pri irbesartane/hydrochlorotiazide 150 mg/12,5 mg a
76 % pri irbesartane/hydrochlorotiazide 300 mg/12,5 mg. Tento 24-hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného tlaku v čase maximálneho účinku a zodpovedá bezpečnému a účinnému znižovaniu krvného tlaku pri podávaní jednej dennej dávky.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným krvným tlakom pri podávaní 25 mg samotného hydrochlorotiazidu vyvolalo pridanie irbesartanu ďalšie zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v priemere o 11,1/7,2 mmHg po odpočítaní poklesu krvého tlaku po placebe.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1 - 2 týždňov od začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6 - 8 týždňoch.
V dlhotrvajúcich štúdiách zameraných na následné sledovanie bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu zachovaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci pri irbesartane/hydrochlorotiazide nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzní pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne), antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti je takmer rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu ako úvodnej liečby závažnej hypertenzie
(definovaná ako diastolický krvný tlak meraný v sede - SeDBP ≥ 110 mmHg) boli hodnotené
v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg, alebo na irbesartan 150 mg a po jednom týždni sa ich dávka systematicky vytitrovala (pred určením odpovede na nižšiu dávku) na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58 % mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 roka, 13 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a iba 2 % boli vo veku ≥ 75 rokov. Dvanásť percent (12 %) bolo diabetických pacientov, 34 % malo hyperlipidémiu a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5 % zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých bol SeDPB kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2 %) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP v najnižšom bode účinku < 90 mmHg v porovnaní s 33,2 % pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerná východisková hodnota krvného tlaku bola približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a po piatich týždňoch bol pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mmHg pri irbesartane/hydrochlorotiazide a 21,1/19,3 mmHg pri irbesartane (p < 0,0001).
Druh a výskyt nežiaducich účinkov hlásených u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Ako nežiaduca reakcia sa hlásila hypotenzia u 0,6 % pacientov liečených kombináciou a u 0 % pacientov s monoterapiou a závrat
u 2,8 % pacientov liečených kombináciou a u 3,1 % pacientov s monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití irbesartanu/hydrochlorotiazidu je absolútna perorálna biologická dostupnosť 60-80 % pre irbesartan a 50-80 % pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po
perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodine pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68 % hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie pri dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná akumulácia irbesartanu (< 20 %) v plazme. V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18 -40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2 % dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený obličkami. Najmenej 61 % perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do
24 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek:
u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
• obličkové zmeny, charakterizované miernym zvýšením urey a kreatinínu v sére a hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
• mierne zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
• v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
• zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované, ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom-II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Avšak iné antagonisty angiotenzínu-II, ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu-II, ak sa podávali v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartanu/hydrochlorotiazidu sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej
perfúzie. Irbesartan navyše indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov pri ≥ 10 mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí
hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku pri niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Povidón
Predželatínovaný škrob (kukuričný) Poloxamér 188
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Koloidný oxid kremičitý Magnéziumstearát
Filmový obal 150 mg/12,5 mg sily: Hypromelóza
Oxid titaničitý
Polyetylénglykol 6000 (Makrogol) Polyetylénglykol 400 (Makrogol) Červený oxid železitý
Žltý oxid železitý
Čierny oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Blistre (hliník - hliník): Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre alebo blistre (hliník - hliník). Veľkosti balenia po
7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou 50 x 1 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Svetloružová až ružová, podlhovastá, filmom obalená tableta. Jedna strana tablety je označená číslom
„93“. Druha strana tablety je označená číslom „7239“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla. Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).
Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
• Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom
150 mg.
• Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva
150 mg/12,5 mg.
• Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva 300 mg/12,5 mg.
Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu jedenkrát denne. V prípade potreby sa môže Irbesartan/HydrochlorothiazidTeva podávať spolu s inými antihypertenznými liekmi (pozri časť 4.5).
Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov
s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu obličkami
≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).
Poškodenie funkcie pečene: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nie je indikovaný u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy
musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva (pozri časť 4.3).
Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu
Teva.
Pediatrickí pacienti: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá, na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1), alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát)
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
• Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
• Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva.
Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín-II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti
s Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva, dá sa predpokladať podobný účinok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia dávok musí podávať.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva u pacientov s poškodením funkcie pečene.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú kombinácia irbesartanu a hydrochlorotiazidu obsahuje, však tento účinok nebol hlásený, alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.
Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov
s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na to, že zložkou Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5).
Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť
o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva (pozri časť 4.5). Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne
analytické výsledky v antidopingovom teste.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie
z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Prípady fotosenzitívnych reakcií sa vyskytli po tiazidových diuretikách (pozri časť 4.8). Ak sa fotosenzitivita vyskytne počas liečby, odporúča sa ukončiť liečbu. Ak je opakované podanie diuretika nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponovanú oblasť pred slnkom alebo umelým UVA.
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových diuretík, ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Navyše, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri užívaní kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia
s Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolon, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúseností s používaním iných liekov tlmiacich renín-angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového draslíka (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča, ak sa Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú
s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.
Ako pri ACE inhibítoroch, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť
k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa
musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po začatí sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorbcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva k vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad noradrenalín): účinok presorických amínov môže byť znížený, ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií
z precitlivenosti na alopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napríklad cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaPoužitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRAs nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbe AIIRAs indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a
4.4).
Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené
prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Laktácia:
Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie o používaní Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva počas dojčenia, Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva mohol túto schopnosť ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu:
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie zaznamenané v spontánnych hláseniach a v placebom kontrolovaných skúšaniach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rozdielne dávky (rozpätie:
37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu).
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a v spontánnych hláseniach*
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Zvýšenie dusíka močoviny
Laboratórne a funkčné
Časté
(BUN) v krvi, kreatinínu a kreatínkinázy
vyšetrenia Menej časté Zníženie draslíka a sodíka v sére
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Poruchy nervového systému
Menej časté Synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Časté Závrat
Menej časté Ortostatický závrat
Neznáme Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu Neznáme Tinitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho
Neznáme Kašeľ
Časté Nauzea/vracanie
Menej časté Hnačka
traktu Neznáme Dyspepsia, dysgeúzia
Časté Abnormálne močenie
Poškodenie funkcie obličiek
Poruchy obličiek a močových
ciest
Neznáme
vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej
Menej časté Opuch končatín
sústavy a spojivového tkaniva Neznáme Artralgia, myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy Neznáme Hyperkaliémia
Poruchy ciev Menej časté Návaly tepla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Únava
Prípady reakcií z precitlivenosti
Poruchy imunitného systému Neznáme
ako je angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Hepatitída, abnormálna pečeňová funkcia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté Sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
* Výskyt nežiaducich reakcií hlásených zo spontánnych hlásení je označený ako „neznámy“.
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný liek sa môžu vyskytnúť iné nežiaduce reakcie v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva. Tabuľka 2 a 3 nižšie poukazuje na nežiaduce reakcie hlásené pri jednotlivých zložkách Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté Bolesť na hrudníku
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Elektrolytová nerovnováha
(vrátane hypokaliémie a
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme
hyponatriémie, pozri časť 4.4), hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Neznáme Srdcové arytmie
Aplastická anémia, útlm kostnej drene,
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme
neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Poruchy nervového systému Neznáme Vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Poruchy oka Neznáme Prechodné rozmazané videnie, xantopsia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína Neznáme
Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Pankreatitída, anorexia, hnačka,
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme
zápcha, dráždenie žalúdka, sialadenitída, strata chuti do jedla
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme Intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia
Anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída),
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme
reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme Slabosť, svalové kŕče
Poruchy ciev Neznáme Posturálna hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme Horúčka
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Psychické poruchy Neznáme Depresia, poruchy spánku
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania kombináciou irbesartanu a hydrochlorotiazidu. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a od závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochloriémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, kombinácie
ATC kód: C09D A04
Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu-II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzný účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a maximálny účinok sa objaví asi po 4 hodinách, pričom účinok pretrváva približne 6 - 12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným krvným tlakom samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie, na placebo korigované zníženie diastolického krvného tlaku
v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. Kombinácia 300 mg irbesartanu a
12,5 mg hydrochlorotiazidu viedla k celkovému zníženiu systolického/diastolického krvného tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odpočítaní poklesu krvného tlaku po placebe.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch, systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) (13,3 a 8,3 mmHg).
Dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom
s miernou až stredne ťažkou hypertenziou spôsobuje priemerné, na placebo korigované zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Maximálny účinok sa dosiahne 3 - 6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku pretrvávajúce 24 hodín s priemerným,
24-hodinovým znížením systolického/diastolického krvného tlaku o 15,8/10,0 mmHg po odpočítaní poklesu krvého tlaku po placebe. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku bol rozdiel medzi účinkom v najnižšom bode a maximálnym účinkom irbesartanu/hydrochlorotiazidu 150 mg/12,5 mg
100 %. Rozdiel medzi účinkom v najnižšom bode a maximálnym účinkom pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68 % pri irbesartane/hydrochlorotiazide 150 mg/12,5 mg a
76 % pri irbesartane/hydrochlorotiazide 300 mg/12,5 mg. Tento 24-hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného tlaku v čase maximálneho účinku a zodpovedá bezpečnému a účinnému znižovaniu krvného tlaku pri podávaní jednej dennej dávky.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným krvným tlakom pri podávaní 25 mg samotného hydrochlorotiazidu vyvolalo pridanie irbesartanu ďalšie zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v priemere o 11,1/7,2 mmHg po odpočítaní poklesu krvého tlaku po placebe.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1 - 2 týždňov od začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6 - 8 týždňoch.
V dlhotrvajúcich štúdiách zameraných na následné sledovanie bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu zachovaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci pri irbesartane/hydrochlorotiazide nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzní pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne), antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti je takmer rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu ako úvodnej liečby závažnej hypertenzie
(definovaná ako diastolický krvný tlak meraný v sede - SeDBP ≥ 110 mmHg) boli hodnotené
v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg, alebo na irbesartan 150 mg a po jednom týždni sa ich dávka systematicky vytitrovala (pred určením odpovede na nižšiu dávku) na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58 % mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 roka, 13 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a iba 2 % boli vo veku ≥ 75 rokov. Dvanásť percent (12 %) bolo diabetických pacientov, 34 % malo hyperlipidémiu a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5 % zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých bol SeDPB kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2 %) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP v najnižšom bode účinku < 90 mmHg v porovnaní s 33,2 % pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerná východisková hodnota krvného tlaku bola približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a po piatich týždňoch bol pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mmHg pri irbesartane/hydrochlorotiazide a 21,1/19,3 mmHg pri irbesartane (p < 0,0001).
Druh a výskyt nežiaducich účinkov hlásených u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Ako nežiaduca reakcia sa hlásila hypotenzia u 0,6 % pacientov liečených kombináciou a u 0 % pacientov s monoterapiou a závrat
u 2,8 % pacientov liečených kombináciou a u 3,1 % pacientov s monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití irbesartanu/hydrochlorotiazidu je absolútna perorálna biologická dostupnosť 60-80 % pre irbesartan a 50-80 % pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po
perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodine pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68 % hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie pri dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná akumulácia irbesartanu (< 20 %) v plazme. V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18 -40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2 % dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený obličkami. Najmenej 61 % perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do
24 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek:
u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
• obličkové zmeny, charakterizované miernym zvýšením urey a kreatinínu v sére a hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
• mierne zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
• v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
• zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované, ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom-II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Avšak iné antagonisty angiotenzínu-II, ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu-II, ak sa podávali v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartanu/hydrochlorotiazidu sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej
perfúzie. Irbesartan navyše indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov pri ≥ 10 mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí
hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku pri niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Povidón
Predželatínovaný škrob (kukuričný) Poloxamér 188
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Koloidný oxid kremičitý Magnéziumstearát
Filmový obal 300 mg/12,5 mg sily: Hypromelóza
Oxid titaničitý
Polyetylénglykol 6000 (Makrogol) Polyetylénglykol 400 (Makrogol) Červený oxid železitý
Žltý oxid železitý
Čierny oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Blistre (hliník - hliník): Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre alebo blistre (hliník - hliník). Veľkosti balenia po
7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou 50 x 1 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Irbesartan/Hydrochlorthiazid Teva 300 mg/25 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Ružová až tmavoružová, podlhovastá, filmom obalená tableta. Jedna strana tablety je označená číslom
„93“. Druha strana tablety je označená číslom „7469“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Táto fixná kombinácia dávok je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa užíva jedenkrát denne s jedlom, alebo bez jedla. Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochlorotiazidu).
Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:
• Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 150 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným hydrochlorotiazidom alebo irbesartanom
150 mg.
• Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným irbesartanom 300 mg alebo Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva
150 mg/12,5 mg.
• Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom nedostatočne kontrolovaným Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva 300 mg/12,5 mg.
Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu jedenkrát denne. V prípade potreby sa môže Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podávať spolu s inými antihypertenznými liekmi (pozri časť 4.5).
Poškodenie funkcie obličiek: kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov
s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu obličkami
≥ 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).
Poškodenie funkcie pečene: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva nie je indikovaný u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami sa tiazidy
musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva (pozri časť 4.3).
Starší pacienti: starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu
Teva.
Pediatrickí pacienti: Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá, na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1), alebo na iné sulfónamidové deriváty (hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát)
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
• Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
• Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hypotenzia - pacienti s depléciou objemu: pri používaní kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva.
Stenóza renálnej artérie - Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín-II. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti'
s Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva, dá sa predpokladať podobný účinok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenými funkciami obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia dávok musí podávať.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenými funkciami pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používaním Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva u pacientov s poškodením funkcie pečene.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.
Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke
12,5 mg, ktorú kombinácia irbesartanu a hydrochlorotiazidu obsahuje, však tento účinok nebol hlásený, alebo bol len minimálny.
U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.
Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie.
Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov
s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na to, že zložkou Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri náhradách draslíka alebo pri soľných náhradách obsahujúcich draslík (pozri časť 4.5).
Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť
o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečba tiazidmi prerušená.
Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva (pozri časť 4.5). Antidopingový test: hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobiť pozitívne
analytické výsledky v antidopingovom teste.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie
z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou. Pri používaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
Prípady fotosenzitívnych reakcií sa vyskytli po tiazidových diuretikách (pozri časť 4.8). Ak sa fotosenzitivita vyskytne počas liečby, odporúča sa ukončiť liečbu. Ak je opakované podanie diuretika nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponovanú oblasť pred slnkom alebo umelým UVA.
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antihypertenzíva: antihypertenzívny účinok Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových diuretík, ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doteraz veľmi zriedkavo hlásené. Navyše, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri užívaní kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia
s Irbesartanom/Hydrochlorothiazidom Teva neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére
môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolon, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúseností s používaním iných liekov tlmiacich renín-angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového draslíka (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča, ak sa Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladiny draslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu II zároveň podávajú
s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.
Ako pri ACE inhibítoroch, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu II a NSAIDs môže viesť
k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa
musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po začatí sprievodnej terapie.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochlorotiazidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:
Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4);
Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorbcia hydrochlorotiazidu;
Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia;
Digitálisové glykozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva k vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4);
Nesteroidové protizápalové lieky: užívanie nesteroidových protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík;
Presorické amíny (napríklad noradrenalín): účinok presorických amínov môže byť znížený, ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené;
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): účinok nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom;
Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií
z precitlivenosti na alopurinol;
Soli vápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť;
Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napríklad cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaPoužitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRAs nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbe AIIRAs indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a
4.4).
Tiazidy prechádzajú placentárnou bariérou a nachádzajú sa v pupočníkovej krvi. Môžu spôsobiť zníženie placentárnej perfúzie, narušenie elektrolytovej rovnováhy plodu a pravdepodobne sa môžu vyskytnúť ďalšie reakcie, ktoré sa vyskytli u dospelých. Ak matka užívala tiazidy, boli hlásené
prípady novorodeneckej trombocytopénie alebo žltačky plodu alebo novorodenca. Vzhľadom na to, že Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.
Laktácia:
Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie o používaní Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva počas dojčenia, Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva sa neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva mohol túto schopnosť ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu:
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie zaznamenané v spontánnych hláseniach a v placebom kontrolovaných skúšaniach, v ktorých 898 pacientov s hypertenziou užívalo rozdielne dávky (rozpätie:
37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorotiazidu).
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniach a v spontánnych hláseniach*
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Zvýšenie dusíka močoviny
Laboratórne a funkčné
Časté
(BUN) v krvi, kreatinínu a kreatínkinázy
vyšetrenia Menej časté Zníženie draslíka a sodíka v sére
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Poruchy nervového systému
Menej časté Synkopa, hypotenzia, tachykardia, edém
Časté Závrat
Menej časté Ortostatický závrat
Neznáme Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu Neznáme Tinitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho
Neznáme Kašeľ
Časté Nauzea/vracanie
Menej časté Hnačka
traktu Neznáme Dyspepsia, dysgeúzia
Časté Abnormálne močenie
Poškodenie funkcie obličiek
Poruchy obličiek a močových
ciest
Neznáme
vrátane ojedinelých prípadov zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej
Menej časté Opuch končatín
sústavy a spojivového tkaniva Neznáme Artralgia, myalgia
Poruchy metabolizmu a výživy Neznáme Hyperkaliémia
Poruchy ciev Menej časté Návaly tepla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Únava
Prípady reakcií z precitlivenosti
Poruchy imunitného systému Neznáme
ako je angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Hepatitída, abnormálna pečeňová funkcia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté Sexuálna dysfunkcia, zmeny libida
* Výskyt nežiaducich reakcií hlásených zo spontánnych hlásení je označený ako „neznámy“.
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný liek sa môžu vyskytnúť iné nežiaduce reakcie v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva. Tabuľka 2 a 3 nižšie poukazuje na nežiaduce reakcie hlásené pri jednotlivých zložkách Irbesartanu/Hydrochlorothiazidu Teva.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie hlásené pri použití samotného irbesartanu
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté Bolesť na hrudníku
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie (bez ohľadu na vzťah k lieku) hlásené pri používaní samotného hydrochlorotiazidu
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia
Elektrolytová nerovnováha
(vrátane hypokaliémie a
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme
hyponatriémie, pozri časť 4.4), hyperurikémia, glykozúria, hyperglykémia, zvýšenie cholesterolu a triglyceridov
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
Neznáme Srdcové arytmie
Aplastická anémia, útlm kostnej drene,
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme
neutropénia/agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia
Poruchy nervového systému Neznáme Vertigo, parestézia, závrat, nepokoj
Poruchy oka Neznáme Prechodné rozmazané videnie, xantopsia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína Neznáme
Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Pankreatitída, anorexia, hnačka,
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme
zápcha, dráždenie žalúdka, sialadenitída, strata chuti do jedla
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme Intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia
Anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída),
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme
reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme Slabosť, svalové kŕče
Poruchy ciev Neznáme Posturálna hypotenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme Horúčka
Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Psychické poruchy Neznáme Depresia, poruchy spánku
Nežiaduce účinky hydrochlorotiazidu závislé od dávky (najmä elektrolytové poruchy) sa môžu zvýšiť
počas titrácie hydrochlorotiazidu.
4.9 Predávkovanie
Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania kombináciou irbesartanu a hydrochlorotiazidu. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a od závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu a solí.
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektolytov (hypokaliémia, hypochloriémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.
Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, kombinácie
ATC kód: C09D A04
Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu-II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzný účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.
Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časti 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorbcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátov do moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochlorotiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a maximálny účinok sa objaví asi po 4 hodinách, pričom účinok pretrváva približne 6 - 12 hodín.
Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným krvným tlakom samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie, na placebo korigované zníženie diastolického krvného tlaku
v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mmHg. Kombinácia 300 mg irbesartanu a
12,5 mg hydrochlorotiazidu viedla k celkovému zníženiu systolického/diastolického krvného tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odpočítaní poklesu krvného tlaku po placebe.
Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou
300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch, systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) (13,3 a 8,3 mmHg).
Dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom
s miernou až stredne ťažkou hypertenziou spôsobuje priemerné, na placebo korigované zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky)
o 12,9/6,9 mmHg. Maximálny účinok sa dosiahne 3 - 6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochlorotiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku pretrvávajúce 24 hodín s priemerným,
24-hodinovým znížením systolického/diastolického krvného tlaku o 15,8/10,0 mmHg po odpočítaní poklesu krvého tlaku po placebe. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku bol rozdiel medzi účinkom v najnižšom bode a maximálnym účinkom irbesartanu/hydrochlorotiazidu 150 mg/12,5 mg
100 %. Rozdiel medzi účinkom v najnižšom bode a maximálnym účinkom pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68 % pri irbesartane/hydrochlorotiazide 150 mg/12,5 mg a
76 % pri irbesartane/hydrochlorotiazide 300 mg/12,5 mg. Tento 24-hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného tlaku v čase maximálneho účinku a zodpovedá bezpečnému a účinnému znižovaniu krvného tlaku pri podávaní jednej dennej dávky.
U pacientov s neadekvátne kontrolovaným krvným tlakom pri podávaní 25 mg samotného hydrochlorotiazidu vyvolalo pridanie irbesartanu ďalšie zníženie systolického/diastolického krvného tlaku v priemere o 11,1/7,2 mmHg po odpočítaní poklesu krvého tlaku po placebe.
Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochlorotiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1 - 2 týždňov od začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6 - 8 týždňoch.
V dlhotrvajúcich štúdiách zameraných na následné sledovanie bol účinok irbesartanu/hydrochlorotiazidu zachovaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, hoci pri irbesartane/hydrochlorotiazide nebola špecificky študovaná.
Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Účinnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzní pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne), antihypertenzný účinok u pacientov čiernej pleti je takmer rovnaký ako u ostatných pacientov.
Účinnosť a bezpečnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu ako úvodnej liečby závažnej hypertenzie
(definovaná ako diastolický krvný tlak meraný v sede - SeDBP ≥ 110 mmHg) boli hodnotené
v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 buď na irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg, alebo na irbesartan 150 mg a po jednom týždni sa ich dávka systematicky vytitrovala (pred určením odpovede na nižšiu dávku) na irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.
Štúdia zahŕňala 58 % mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 roka, 13 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a iba 2 % boli vo veku ≥ 75 rokov. Dvanásť percent (12 %) bolo diabetických pacientov, 34 % malo hyperlipidémiu a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5 % zúčastnených.
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých bol SeDPB kontrolovaný (SeDBP < 90 mmHg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2 %) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP v najnižšom bode účinku < 90 mmHg v porovnaní s 33,2 % pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerná východisková hodnota krvného tlaku bola približne 172/113 mmHg v každej liečenej skupine a po piatich týždňoch bol pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mmHg pri irbesartane/hydrochlorotiazide a 21,1/19,3 mmHg pri irbesartane (p < 0,0001).
Druh a výskyt nežiaducich účinkov hlásených u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Ako nežiaduca reakcia sa hlásila hypotenzia u 0,6 % pacientov liečených kombináciou a u 0 % pacientov s monoterapiou a závrat
u 2,8 % pacientov liečených kombináciou a u 3,1 % pacientov s monoterapiou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.
Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití irbesartanu/hydrochlorotiazidu je absolútna perorálna biologická dostupnosť 60-80 % pre irbesartan a 50-80 % pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť irbesartanu/hydrochlorotiazidu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po
perorálnom podaní dosiahne po 1,5-2 hodinách pre irbesartan a po 1-2,5 hodine pre hydrochlorotiazid.
Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53-93 litrov. 68 % hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkoviny plazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83-1,14 l/kg.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie pri dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157-176 a 3,0-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná akumulácia irbesartanu (< 20 %) v plazme. V štúdii bola zistená u žien
s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18 -40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5-15 hodín.
Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80-85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje
v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglukuronid (približne 6 %). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2 % dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan. Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený obličkami. Najmenej 61 % perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do
24 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.
Poškodenie funkcie obličiek:
u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min sa eliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Irbesartan/hydrochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartanu/hydrochlorotiazidu v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významné toxikologické interakcie neboli pozorované):
• obličkové zmeny, charakterizované miernym zvýšením urey a kreatinínu v sére a hyperplázia/hypertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom;
• mierne zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit);
• v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu
90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hydrochlorotiazidu
10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali;
• zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované, ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom.
Väčšina horeuvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom-II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hydrochlorotiazidu u ľudí.
Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartanu/hydrochlorotiazidu na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Avšak iné antagonisty angiotenzínu-II, ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu-II, ak sa podávali v kombinácii s hydrochlorotiazidom.
Pri kombinácii irbesartanu/hydrochlorotiazidu sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratách hodnotený.
Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň
u potkanov a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej
perfúzie. Irbesartan navyše indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov pri ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov pri ≥ 10 mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí
hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
Hydrochlorotiazid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku pri niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom neoplaziem.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Povidón
Predželatínovaný škrob (kukuričný) Poloxamér 188
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Koloidný oxid kremičitý Magnéziumstearát
Filmový obal 300 mg/25 mg silu: Hypromelóza
Oxid titaničitý
Polyetylénglykol 6000 (Makrogol) Polyetylénglykol 400 (Makrogol) Červený oxid železitý
Indigokarmín (hlinitý lak indigokarmínu)
Čierny oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre: 1 rok. Blistre (hliník - hliník): 18 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Blistre (hliník - hliník): Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biele, nepriehľadné PVC-PVdC - hliníkové blistre alebo blistre (hliník - hliník). Veľkosti balenia po
7, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet a perforované blistre s jednotlivou dávkou 50 x 1 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.