tok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
INTEGRILIN má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Nie je známe, či sa eptifibatid vylučuje do materského mlieka. Počas doby liečenia sa odporúča prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa, pretože INTEGRILIN je určený na použite u hospitalizovaných pacientov.
4.8 Nežiaduce účinky
Väčšina nežiaducich účinkov, vyskytujúcich sa u pacientov liečených eptifibatidom, sa všeobecne vzťahovala na krvácanie alebo kardiovaskulárne príhody, ktoré sa v tejto populácii pacientov vyskytujú často.
V odporúčanej terapeutickej dávke, aká sa podávala v skúšaní PURSUIT, zahŕňajúcom skoro
11 000 pacientov, bolo krvácanie najčastejšou komplikáciou, vyskytujúcou sa počas terapie eptifibatidom. Podávanie eptifibatidu je spojené s nárastom väčšieho a menšieho krvácania - klasifikované podľa kritérií Výskumnej skupiny pre trombolýzu pri infarkte myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI, study group).
Krvácanie
Menšie krvácanie bolo veľmi častou (> 1/10) komplikáciou podávania eptifibatidu (13,1 % pri eptifibatide oproti 7,6 % pri placebe). Menšie krvácanie bolo definované ako spontánna masívna
hematúria, spontánna hemateméza, pozorovaná strata krvi s úbytkom hemoglobínu väčším ako 3 g/dl alebo väčším ako 4 g/dl bez viditeľného miesta krvácania. Prípady krvácania sa vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí súčasne dostávali heparín počas vykonávanej PCI, keď ACT prekročil 350 sekúnd (pozri časť 4.4, podávanie heparínu).
Väčšie krvácanie bolo tiež veľmi časté (> 1/10) a bolo hlásené častejšie u pacientov liečených eptifibatidom (10,8 %) ako pri placebe (9,3 %). Väčšie krvácanie bolo definované ako intrakraniálna hemorágia alebo ako zníženie koncentrácií hemoglobínu o viac než 5 g/dl (pozri tabuľku 1).
Incidencia prípadov závažného alebo život ohrozujúceho krvácania bola pri liečbe eptifibatidom častá (> 1/100, < 1/10), 1,9 % oproti 1,1 % u placeba. Liečba eptifibatidom mierne zvýšila potrebu krvných transfúzií (11,8 % vs. 9,3 % pri placebe).
V podskupine pacientov podstupujúcich PCI sa väčšie krvácanie pozorovalo často, u 9,7 % pacientov liečených eptifibatidom oproti 4,6 % pacientov liečených placebom.
Iné nežiaduce účinky
Celkovo, z toho istého skúšania, sa závažné nekrvácavé nežiaduce udalosti zaznamenali porovnateľne
často u pacientov liečených eptifibatidom ako u pacientov s placebom.
Často (> 1/100, < 1/10) hlásené nežiaduce udalosti (s výskytom ≥ 2 % vo všetkých skupinách)
v skúšaní PURSUIT boli také, ktoré súviseli so základným ochorením, a boli to fibrilácia predsiení, hypotenzia, kongestívne zlyhanie srdca, zástava srdca a šok.
Nežiaduce udalosti hlásené počas 30 dní od začiatku liečby eptifibatidom v skúšaní PURSUIT, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1. Pacienti s nestabilnou anginou pectoris/non-Q infarktom myokardu
[v skúšaní PURSUIT] dostali i. v. bolus dávku 180 μg/kg, nasledovanú kontinuálnou infúziou
2,0 μg/kg/min po dobu až 72 hodín (96 hodín, ak sa vykonávala PCI).
V nižšie uvedených tabuľkách sú v rámci jednotlivých skupín frekvencií nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Hlásené nežiaduce udalosti zo skúšania PURSUIT počas 30 dní* Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100, < 1/10), Menej časté (> 1/1 000, < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
|
Nežiaduca udalosť
| Placebo
(N = 4 696)
| Eptifibatid
(N = 4 679)
|
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté
Väčšie krvácanie
|
9,3 %
|
10,8 %
|
Typ alebo miesto väčšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Súvisiace s CABG Genitourinárne Gastrointestinálne Retroperitoneálne Orálne/Orofaryngeálne Zníženie hemoglobínu/hematokritu Intrakraniáln
|
1,3
6,7
0,3
0,4
0,04
0,2
1,5
0,06
|
2,7
6,5
0,8
1,5
0,2
1,6
1,4
0,1
|
Veľmi časté
Menšie krvácanie
|
7,6 %
|
13,1 %
|
Typ alebo miesto menšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Súvisiace s CABG Genitourinárne Gastrointestinálne Orálne/Orofaryngeálne Zníženie hemoglobínu/hematokritu
|
1,3
2,7
1,6
0,8
0,3
1,4
|
3,3
2,8
3,9
2,8
3,0
1,4
|
Menej časté
Trombocytopénia
|
< 0,1
|
0,2
|
Veľmi časté
Iné nežiaduce udalosti bez krvácania
|
18,7 %
|
19,0 %
|
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté
Zástava srdca Fibrilácia komôr Komorová tachykardia
Kongestívne zlyhanie srdca Atrioventrikulárna blokáda Fibrilácia predsiení
|
2,7
1,4
1,1
5,5
1,3
6,4
|
2,3
1,3
1,1
5,1
1,5
6,3
|
Cievne poruchy
Časté Šok Hypotenzia
Flebitída
Poruchy nervového systému
Menej časté
Cerebrálna ischémia
|
2,5
6,2
1,5
0,5
|
2,6
6,9
1,4
0,4
|
* Kauzalita nebola určená pre všetky nežiaduce udalosti.
Tabuľka 2 (dole) zobrazuje incidenciu krvácania v skúšaní PURSUIT podľa TIMI kritérií a podľa invazívnych kardiálnych zákrokov.
Tabuľka 2. Krvácanie (TIMI kritériá) podľa zákrokov v skúšaní PURSUIT
|
| Väčšie
| Menšie
|
| Placebo n (%)
| Eptifibatid n (%)
| Placebo n (%)
| Eptifibatid n (%)
|
Pacienti
| 4 577
| 4 604
| 4 577
| 4 604
|
Celková incidencia krvácania
Rozdelenie podľa procedúry: CABG
Angioplastika bez CABG Angiografia bez angioplastiky alebo CABG
Len medikamentózna terapia
| 425 (9,3 %)
375 (8,2 %)
27 (0,6 %)
11 (0,2 %)
12 (0,3 %)
| 498 (10,8 %)
377 (8,2 %)
64 (1,4 %)
29 (0,6 %)
28 (0,6 %)
| 347 (7,6 %)
157 (3,4 %)
102 (2,2 %)
36 (0,8 %)
52 (1,1 %)
| 604 (13,1 %)
156 (3,4 %)
197 (4,3 %)
102 (2,2 %)
149 (3,2 %)
|
Menovatele sú založené na celkovom počte pacientov, u ktorých bola rozlíšená TIMI klasifikácia.
|
Najčastejšie krvácavé komplikácie súviseli s invazívnymi zákrokmi na srdci (súvisiace s CABG alebo
v mieste vstupu na femorálnej artérii). Väčšie krvácanie nebolo v skúšaní PURSUIT časté u veľkej väčšiny pacientov, ktorí nepodstúpili CABG počas prvých 30 dní od zaradenia do štúdie.
Nežiaduce udalosti hlásené v skúšaní ESPRIT sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3. Hlásené nežiaduce udalosti v skúšaní ESPRIT *
Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100, < 1/10), Menej časté (> 1/1 000, < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
|
Nežiaduca udalosť
| Placebo
(N = 1 024)
| Eptifibatid
(N = 1 040)
|
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté
Väčšie krvácanie
|
(4) 0,4 %
|
(13) 1,3 %
|
Typ alebo miesto väčšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Genitourinárne Retroperitoneálne Intrakraniálne Hemateméza Hematúria
Iné
|
0,1
0,0
0,0
0,1
0,0
0,0
0,2
|
0,8
0,1
0,3
0,2
0,1
0,1
0,4
|
Časté
Menšie krvácanie
|
(18) 1,8 %
|
(29) 2,8 %
|
Typ alebo miesto menšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Gastrointestinálne Hemateméza Hematúria
Iné
|
0,9
0,2
0,4
0,9
0,2
|
1,0
0,1
0,6
1,4
0,5
|
Menej časté
Trombocytopénia
|
0,0
|
0,2
|
Časté
Iné nežiaduce udalosti bez krvácania
|
(35) 3,4 %
|
(34) 3,3 %
|
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté
Zástava srdca Fibrilácia komôr Komorová tachykardia Zlyhanie srdca
Atrioventrikulárna blokáda
Fibrilácia predsiení
|
0,4
0,0
0,1
0,5
0,1
0,3
|
0,3
0,1
0,1
0,0
0,0
0,3
|
Cievne poruchy
Hypotenzia
|
0,2
|
0,0
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Menej časté
|
|
|
Cerebrálna ischémia
|
0,1
|
0,2
|
* Kauzalita nebola určená pre všetky nežiaduce udalosti. Prípady
krvácania boli hlásené v čase 48 hodín a nekrvácavé prípady počas 30 dní.
Skúsenosti v čase od uvedenia na trhOchorenia krvi a lymfatického systémuVeľmi zriedkavé: fatálne krvácanie (väčšinou zahrnuté v poruchách centrálneho a periférneho nervového systému: cerebrálne alebo intrakraniálne krvácania); pľúcna hemorágia,akútna závažná
trombocytopénia, hematóm, anémia.
Poruchy imunitného systémuVeľmi zriedkavé: anafylaktické reakcie.
Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi zriedkavé: kožná vyrážka, poruchy v mieste podania, ako je urtikária.
Laboratórne hodnotyZmeny počas liečby eptifibatidom vyplývajú z jeho známeho farmakologického účinku, t. j. inhibície agregácie trombocytov. Preto zmeny laboratórnych parametrov súvisiacich s krvácaním (napr. čas
krvácania) sú časté a očakávané. Medzi pacientmi liečenými eptifibatidom alebo placebom sa
nepozorovali zjavné rozdiely v hodnotách testov funkcie pečene (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubín, alkalická fosfatáza) alebo funkcie obličiek (sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi).
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s predávkovaním eptifibatidom u ľudí sú extrémne obmedzené. Nevyskytli sa známky závažných nežiaducich udalostí spojených s podaním náhodne veľkých bolusových dávok, rýchlej infúzie, hlásenej ako predávkovanie, alebo veľkých kumulatívnych dávok. V skúšaní PURSUIT bolo
9 pacientov, ktorí dostali viac ako dvojnásobok dávky v podobe bolusu a/alebo infúzie oproti dávke stanovenej protokolom, alebo takých, u ktorých riešiteľ uviedol, že u nich došlo k predávkovaniu. Ani u jedného z týchto pacientov sa nevyskytlo nadmerné krvácanie, aj keď u jedného pacienta, u ktorého robili CABG chirurgický zákrok, bolo zaznamenané, že mal mierne krvácanie.
Zvlášť treba zdôrazniť, že u žiadneho pacienta sa nevyskytlo intrakraniálne krvácanie.
Potenciálne by predávkovanie eptifibatidom mohlo zapríčiniť krvácanie. Kvôli jeho krátkemu polčasu a rýchlemu klírensu sa môže aktivita eptifibatidu ľahko zastaviť prerušením infúzie.
Preto, aj keď sa eptifibatid dá dialyzovať, je potreba dialýzy nepravdepodobná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká (antiagreganciá okrem heparínu), ATC kód: B01AC16
Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid, obsahujúci šesť aminokyselín, vrátane jedného cysteínamidu a jedného rezidua merkaptopropionylu (dezaminocysteinyl), je inhibítor agregácie krvných doštičiek a patrí do triedy RGD (arginín-glycín-aspartát) -mimetík.
Eptifibatid reverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov tým, že bráni väzbe fibrinogénu, von
Willebrandovho faktora a iných adhezívnych ligandov na glykoproteínové (GP) IIb/IIIa receptory.
Eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov od dávky a koncentrácie závislým spôsobom, ako sa ukázalo ex vivo agregáciou doštičiek pomocou adenozíndifosfátu (ADP) a iných agonistov indukcie agregácie trombocytov. Účinok eptifibatidu sa pozoruje ihneď po podaní intravenózneho bolusu
180 μg/kg. Ak potom nasleduje kontinuálna infúzia 2,0 μg/kg/min, takýto režim vedie u viac ako 80 % pacientov k > 80 % inhibícii ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika.
Inhibícia trombocytov bola ľahko reverzibilná, s návratom funkcie trombocytov k normálu (> 50 % agregácii doštičiek), 4 hodiny po zastavení kontinuálnej infúzie 2,0 μg/kg/min. Merania ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika (D-fenylalanyl-L- prolyl-L-arginín chlorometyl ketón [PPACK] antikoagulans), u pacientov s prítomnosťou nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu ukázali inhibíciu závislú na koncentrácii s IC50 (50 % inhibičná koncentrácia) približne 550 ng/ml a IC80 (80 % inhibičná koncentrácia) približne
1 100 ng/ml.
Skúšanie PURSUIT
Kľúčovým klinickým skúšaním nestabilnej anginy pectoris (UA)/non-Q infarktu myokardu (NQMI)
bolo skúšanie PURSUIT. Toto skúšanie sa konalo v 726 centrách, v 27 krajinách, bolo dvojito zaslepené, randomizované a kontrolované placebom a zahŕňalo 10 948 pacientov s UA alebo NQMI. Do skúšania sa mohli zaradiť iba pacienti, ktorí mali srdcovú ischémiu v kľude (≥ 10 minút)
v priebehu posledných 24 hodín a mali:
• buď zmeny na ST segmente: depresiu ST > 0,5 mm trvajúcu menej ako 30 minút alebo pretrvávajúcu eleváciu ST > 0,5 mm, ktorá si nevyžadovala reperfúznu terapiu alebo trombolytiká, inverziu vlny T (> 1 mm),
• alebo zvýšenie CK-MB.
Pacienti boli randomizovaní buď do ramena s placebom, s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 2,0 μg/kg/min (180/2,0), alebo s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 1,3 μg/kg/min (180/1,3).
Infúzia trvala až do ukončenia hospitalizácie, do uskutočnenia koronárneho by-passu (CABG) alebo až po dobu 72 hodín, čokoľvek nastalo skôr. Ak sa robila PCI, s infúziou eptifibatidu sa pokračovalo počas 24 hodín po zákroku, čo dovoľovalo trvanie infúzie až 96 hodín.
Rameno 180/1,3 bolo ukončené po predbežnej analýze, ako to stanovoval protokol, keď sa ukázalo, že obidve ramená s aktívnou liečbou majú podobnú incidenciu krvácania.
Pacienti boli liečení podľa zvyčajných štandardov v centre skúšania; častosti angiografie, PCI a CABG boli preto veľmi rozdielne v jednotlivých centrách, ako aj krajinách. Z pacientov v skúšaní PURSUIT sa 13 % podrobilo PCI počas infúzie eptifibatidu, z nich 50 % dostalo intrakoronárne stenty; 87 % sa liečilo medikamentózne (bez PCI počas infúzie eptifibatidu).
Veľká väčšina pacientov dostávala kyselinu acetylsalicylovú (75 – 325 mg raz denne). Podľa zváženia lekára sa intravenózne alebo subkutánne podával nefrakcionovaný heparín, najčastejšie vo forme intravenózneho bolusu 5 000 jednotiek, po čom nasledovala kontinuálna infúzia
1 000 jednotiek/hod. Odporúčal sa cieľový aPTT 50 – 70 sekúnd. Celkovo 1 250 pacientov podstúpilo PCI v priebehu 72 hodín po randomizácii a v týchto prípadoch dostali intravenózne nefrakcionovaný heparín, aby sa udržal ACT 300 – 350 sekúnd.
Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt smrti z akejkoľvek príčiny alebo nový infarkt myokardu (IM) v priebehu 30 dní od randomizácie (zaslepene vyhodnotené Komisiou pre klinické udalosti [Clinical Events Committee, CEC]). Čiastkový IM mohol byť definovaný ako asymptomatický so zvýšením enzýmov CK-MB alebo novou Q vlnou.
V porovnaní s placebom, podávanie eptifibatidu v dávke 180/2,0 významne znížilo incidenciu udalostí primárneho koncového ukazovateľa (tabuľka 4): to predstavuje zabránenie vzniku približne
15 udalostí na 1 000 liečených pacientov:
Tabuľka 4
Incidencia úmrtí/IM – stanovených CEC (populácia pacientov «liečených na základe randomizácie»)
|
Čas
| Placebo
| Eptifibatid
| p-hodnota
|
30 dní
| 743/4 697 (15,8 %)
| 667/4 680 (14,3 %)
| 0,034a
|
a: Pearsonov chí-kvadrát test rozdielnosti medzi placebom a eptifibatidom.
|
Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisúdené hlavne výskytu infarktu myokardu.
Zníženie incidencie udalostí koncového ukazovateľa sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavilo zavčasu počas liečby (v priebehu prvých 72 – 96 hodín), a toto zníženie sa udržalo počas
6 mesiacov bez významného účinku na mortalitu.
Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom sú tí, u ktorých je vysoké riziko, že sa u nich vyvinie infarkt myokardu počas 3 – 4 dní po nástupe akútnej anginy pectoris. Podľa epidemiologických zistení sa vyššia incidencia kardiovaskulárnych príhod spájala s istými ukazovateľmi, napr.:
- vek,
- zvýšená frekvencia srdca alebo vyšší tlak krvi,
- pretrvávajúca alebo opakovaná ischemická bolesť srdca,
- výrazné zmeny na EKG (obzvlášť abnormality ST segmentu),
- zvýšené srdcové enzýmy alebo markery (napr. CK-MB, troponíny) a
- zlyhanie srdca.
Skúšanie ESPRITESPRIT (Zvýšená supresia receptorov IIb/IIIa trombocytov liečbou eptifibatidom,
EnhancedSuppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with INTEGRILIN Therapy) bolo dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie (n = 2 064) neurgentnej PCI s intrakoronárnym stentom.
Všetci pacienti dostali rutinnú štandardnú starostlivosť a boli randomizovaní buď do ramena
s placebom, alebo s eptifibatidom (2 bolusové dávky po 180 μg/kg a kontinuálna infúzia až do ukončenia hospitalizácie alebo maximálne 18 – 24 hodín).
Bezprostredne pred PCI procedúrou, bol podaný prvý bolus a súčasne sa začala podávať infúzia.
10 minút po prvom boluse nasledoval druhý bolus. Rýchlosť podávania infúzie bola 2,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom ≤ 175 μmol/l alebo 1,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom > 175 do 350 μmol/l.
Prakticky všetci pacienti v ramene s eptifibatidom dostávali aspirín (99,7 %) a 98,1 % dostávalo tienopyridín (klopidogrel v 95,4 % a tiklopidín v 2,7 %). V deň PCI, pred katetrizáciou, 53,2 % pacientov dostalo tienopyridín (klopidogrel 52,7 %; tiklopidín 0,5 %) - najčastejšie ako záťažovú dávku (300 mg alebo viac). Rameno s placebom bolo porovnateľné (aspirín 99,7 %; klopidogrel
95,9 % a tiklopidín 2,6 %).
V skúšaní ESPRIT sa použil zjednodušený režim podávania heparínu počas PCI, ktorý pozostával z úvodného podania bolusu 60 jednotiek/kg, s cieľovým ACT 200 – 300 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola smrť (
death, D), IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy
(urgent target vessel revascularisation, UTVR) a akútna antitrombotická záchranná liečba inhibítorom
GP IIb/IIIa (rescue therapy, RT) v priebehu 48 hodín po randomizácii.
IM bol identifikovaný kľúčovými laboratórnymi kritériami CK-MB. Pre túto diagnózu museli byť
v priebehu 24 hodín po indikovanej PCI procedúre najmenej dve hodnoty CK-MB ≥ 3 x horná hranica normálu; preto nebola vyžadovaná validácia CEC. IM mohol byť hlásený aj po posúdení CEC
v správe skúšajúceho.
Analýza primárneho koncového ukazovateľa [štvornásobná kombinácia smrti, IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (UTVR) a trombolytickej záchrany (thrombolytic bail-out,TBO) počas
48 hodín] ukázala v 37 % relatívne a v 3,9 % absolútne zníženie v skupine s eptifibatidom (6,6 % oproti 10,5 %, p = 0,0015). Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisudzované hlavne redukcii výskytu enzymatického IM, zisťovaného ako výskyt včasného zvýšenia srdcových enzýmov po PCI (80 z 92 IM v skupine s placebom oproti 47 z 56 IM v skupine s eptifibatidom). Klinický význam takýchto enzymatických IM je ešte stále sporný.
Podobné výsledky sa dosiahli aj pre 2 sekundárne koncové ukazovatele, posudzované počas 30 dní:
trojnásobná kombinácia smrti, IM a UTVR a pri robustnejšej kombinácii smrti a IM.
Redukcia incidencie cieľových udalostí sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavovala zavčasu počas liečby. Potom, až do jedného roku, už nebol nárast úžitku.
Predĺženie času krvácania
Podanie eptifibatidu intravenóznou bolus injekciou a infúziou spôsobuje až 5-násobné zvýšenie doby krvácania. Toto zvýšenie je ľahko reverzibilné po prerušení infúzie, časy krvácania sa vracajú
k normálu približne za 6 (2 - 8) hodín. Ak sa eptifibatid podáva samotný, nemá žiadny merateľný účinok na PT alebo aPTT.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika eptifibatidu je lineárna a úmerná dávke tak pre bolus dávky v rozpätí od 90 do
250 μg/kg, ako aj pre rýchlosti infúzie od 0,5 do 3,0 μg/kg/min. U pacientov s ochorením koronárnej artérie sú pri infúzii 2,0 μg/kg/min priemerné ustálené plazmatické koncentrácie eptifibatidu
v rozmedzí od 1,5 do 2,2 μg/ml. Tieto plazmatické koncentrácie sa dosahujú rýchlo, ak infúzii predchádza bolus dávka 180 μg/kg. Stupeň väzby eptifibatidu na bielkoviny ľudskej plazmy je okolo
25 %. V rovnakej populácii je polčas eliminácie z plazmy približne 2,5 hodiny, plazmatický klírens od
55 do 80 ml/kg/hod a distribučný objem približne 185 až 260 ml/kg.
U zdravých jedincov sa na celkovom klírense z tela renálna exkrécia podieľa približne 50 %; asi 50 % z odstráneného množstva eptifibatidu sa vylučuje nezmenené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 50 ml/min) je klírens eptifibatidu znížený približne o 50% a ustálené plazmatické hladiny sú približne dvojnásobné.
Nerobili sa formálne farmakokinetické štúdie interakcií. Avšak v populačnej farmakokinetickej štúdii sa nepreukázali farmakokinetické interakcie medzi eptifibatidom a nasledujúcimi súčasne podávanými liekmi: amlodipín, atenolol, atropín, kaptopril, cefazolín, diazepam, digoxín, diltiazem, difenhydramín, enalapril, fentanyl, furosemid, heparín, lidokaín, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfín, nitráty, nifedipín a warfarín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxikologické štúdie, ktoré sa robili s eptifibatidom, zahŕňajú štúdie s jednorazovým a opakovaným podaním dávky potkanom, králikom a opiciam, reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch, in vitro a in vivo štúdie genetickej toxicity a štúdie iritácie, hypersenzitivity a antigenicity. Nepozorovali sa žiadne, pre látku s takýmto farmakologickým profilom neočakávané, toxické účinky a nálezy
predpovedali klinické skúsenosti, v ktorých je krvácanie hlavnou nežiaducou udalosťou. U eptifibatidu sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky.
Teratologické štúdie sa uskutočnili kontinuálnou intravenóznou infúziou eptifibatidu na gravidných potkanoch s celkovými dennými dávkami až do 72 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu) a na gravidných králikoch
s celkovými dennými dávkami až do 36 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu). Tieto štúdie neodhalili žiadny dôkaz poruchy fertility alebo poškodenie plodu eptifibatidom. Reprodukčné štúdie na zvieracích druhoch, u ktorých má eptifibatid podobný farmakologický účinok ako u ľudí, nie sú dostupné. Následkom toho tieto štúdie nie sú vhodné na vyhodnotenie toxicity eptifibatidu na reprodukčné funkcie (pozri časť 4.6).
Karcinogénny potenciál eptifibatidu sa v dlhodobých štúdiách nevyhodnotil.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát kyseliny citrónovej
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
INTEGRILIN je nekompatibilný s furosemidom.
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa INTEGRILIN nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri 2 °C – 8 °C (v chladničke). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jedna 100 ml injekčná liekovka zo skla typu I, uzatvorená zátkou z butylovej gumy a utesnená zalisovanou hliníkovou obrubou.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Testovanie fyzikálnej a chemickej kompatibility ukazuje, že INTEGRILIN sa môže podať intravenóznou súpravou s atropíniumsulfátom, dobutamínom, heparínom, lidokaínom, petidínom, metoprololom, midazolamom, morfínom, nitroglycerínom, aktivátorom tkanivového plazminogénu alebo verapamilom. INTEGRILIN je kompatibilný s 0,9 % infúznym roztokom chloridu sodného a s 5 % glukózou v Normosole R za prítomnosti alebo v neprítomnosti chloridu draselného.
Pred použitím, skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice alebo ak spozorujete zmenu farby. Počas podávania nie je potrebné chrániť roztok INTEGRILINu
pred svetlom. Po otvorení akýkoľvek nespotrebovaný materiál odhoďte.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex
UB6 0NN Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/99/109/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 1. júl 1999
Dátum posledného predĺženia: 1. júl 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
INTEGRILIN 2 mg/ml, injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
INTEGRILIN obsahuje 2 mg/ml eptifibatidu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok
Číry bezfarebný roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
INTEGRILIN je určený na použitie s kyselinou acetylosalicylovou a nefrakcionovaným heparínom. INTEGRILIN je indikovaný na prevenciu skorého infarktu myokardu u pacientov s nestabilnou
anginou pectoris alebo non-Q infarktom myokardu, u ktorých sa posledná epizóda bolesti na hrudníku
vyskytla v priebehu 24 hodín a ktorí majú zmeny na EKG a/alebo zvýšené srdcové enzýmy.
Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby INTEGRILINom, sú tí, u ktorých je vysoké riziko vzniku infarktu myokardu v priebehu prvých 3 až 4 dní po nástupe príznakov akútnej anginy pectoris, vrátane napr. tých, u ktorých sa pravdepodobne bude robiť včasná PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika) (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tento liek je určený len pre použitie v nemocnici, lekárom špecialistom so skúsenosťami v liečbe akútnych koronárnych syndrómov.
INTEGRILIN injekčný roztok sa musí použiť v kombinácii s INTEGRILINom infúzny roztok.
Dospelí (≥ 18 rokov) s nestabilnou anginou pectoris alebo non-Q infarktom myokardu
Odporúčaná dávka je 180 μg/kg podaná ako intravenózny bolus, čo najskôr po stanovení diagnózy. Po
nej má nasledovať kontinuálna infúzia 2,0 μg/kg/min po dobu až 72 hodín, pokiaľ sa nezačne
s chirurgickou liečbou koronárnym by-passom (coronary artery bypass graft, CABG) alebo do ukončenia hospitalizácie (čokoľvek nastane skôr). Ak sa počas terapie eptifibatidom robí perkutánna koronárna intervencia (Percutaneous Coronary Intervention, PCI), pokračujte s infúziou 20 - 24 hodín po PCI, pričom maximálne trvanie terapie je 96 hodín.
Súrny alebo semielektívny chirurgický zákrok
Ak v priebehu liečby eptifibatidom stav pacienta vyžaduje súrny alebo urgentný chirurgický zákrok na srdci, ihneď ukončite infúziu. Ak pacientovi treba vykonať semielektívny chirurgický zákrok, zastavte
infúziu eptifibatidu vo vhodnom čase tak, aby sa funkcia trombocytov mohla vrátiť k normálu.
Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s pacientmi s poškodením funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Pacientom s poškodením funkcie pečene, u ktorých by mohla byť ovplyvnená koagulácia, podávajte INTEGRILIN opatrne
(pozri časť 4.3, protrombínový čas).
Poškodenie funkcie obličiek
Pacientom so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 - < 50 ml/min)
sa počas trvania terapie má podávať 180 mikrogramov/kg formou intravenózneho bolusu, po ktorom má nasledovať dávka 1,0 mikrogram/kg/min podávaná formou kontinuálnej infúzie. Skúsenosti
s pacientmi so závažnejším poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.3).
Použitie v pediatrii
INTEGRILIN sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
INTEGRILIN sa nesmie používať u pacientov s/so:
- precitlivenosťou na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok
- preukázaným gastrointestinálnym krvácaním, masívnym genitourinárnym krvácaním alebo iným aktívnym abnormálnym krvácaním v priebehu uplynulých 30 dní pred liečbou
- anamnézou mŕtvice v priebehu 30 dní alebo s akoukoľvek anamnézou hemoragickej príhody
- známou anamnézou intrakraniálneho ochorenia (neoplazma, arteriovenózna malformácia, aneuryzma)
- veľkým chirurgickým zákrokom alebo závažnou traumou v priebehu posledných 6 týždňov
- anamnézou hemoragickej diatézy
- trombocytopéniou (< 100 000 buniek/mm3)
- protrombínovým časom > 1,2 násobok normálu alebo ak je medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) ≥ 2,0
- závažnou hypertenziou (systolický krvný tlak > 200 mmHg alebo diastolický krvný tlak
> 110 mmHg na antihypertenzívnej liečbe)
- závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo so závislosťou od renálnej dialýzy
- klinicky významným poškodením funkcie pečene
- súčasným alebo plánovaným podávaním iného parenterálneho inhibítora GP IIb/IIIa
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Krvácanie
INTEGRILIN je antitrombotický prostriedok, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov; preto musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby sa zistilo, či počas liečby nekrváca (pozri časť 4.8). U žien, starších pacientov a pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou môže byť riziko krvácania zvýšené. Pozorne kontrolujte takýchto pacientov, či nekrvácajú.
Krvácanie je najčastejšie v mieste arteriálneho prístupu u pacientov, u ktorých sa robia perkutánne arteriálne zákroky. Je potrebné pozorne sledovať všetky možné miesta krvácania, napr. miesta zavedenia katétra; miesta vpichu do artérie, vény alebo iné miesta punkcie ihlou; miesta rezov; gastrointestinálny a urogenitálny trakt. Do úvahy sa musia tiež vziať iné možné miesta krvácania, ako sú centrálny a periférny nervový systém a oblasti v retroperitoneu.
Pretože INTEGRILIN inhibuje agregáciu trombocytov, musí sa dávať pozor, keď sa používa s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, vrátane tiklopidínu, klopidogrelu, trombolytík, perorálnych antikoagulancií, roztokov dextránu (pozri časť 6.2), adenozínu, sulfinpyrazónu, prostacyklínu, nesteroidných protizápalových látok alebo dipyridamolu (pozri časť 4.5).
Nie je žiadna skúsenosť s INTEGRILINom a heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou. Skúsenosti s INTEGRILINom u pacientov, u ktorých je všeobecne indikovaná trombolytická terapia (napr. akútny transmurálny infarkt myokardu s novými patologickými Q vlnami alebo eleváciou
ST segmentov alebo blokádou ľavého ramienka na EKG) sú obmedzené. Preto sa použitie
INTEGRILINu za týchto okolností neodporúča.
Ihneď zastavte infúziu INTEGRILINu, ak si vzniknuté okolnosti vyžadujú trombolytickú liečbu alebo pacient musí podstúpiť naliehavý chirurgický zákrok CABG alebo jeho stav vyžaduje intraaortálnu balónovú pumpu.
Ak sa objaví závažné krvácanie, ktoré sa nedá zvládnuť tlakom, ihneď zastavte infúziu INTEGRILINu a akéhokoľvek nefrakcionovaného heparínu, ktorý sa podáva spolu s ním.
Zákroky na artériách
Počas liečby eptifibatidom sa značne zvyšuje častosť krvácaní, hlavne v oblasti femorálnej artérie, kde sa zavádza puzdro katétra. Dajte pozor, aby ste zaistili, že sa prepichne iba predná stena femorálnej
artérie. Arteriálne puzdrá sa môžu odstrániť, keď sa koagulácia vráti k normálu (napr. keď je aktivovaný čas zrážania (activated clotting time, ACT) menší ako 180 sekúnd (obyčajne 2 – 6 hodín po prerušení liečby heparínom). Po vybratí navádzacieho puzdra katétra sa musí, za starostlivého dohľadu, zabezpečiť dôkladná hemostáza.
Trombocytopénia
INTEGRILIN znižuje agregáciu trombocytov, no nezdá sa, že by ovplyvňoval ich životaschopnosť. Ako sa ukázalo v klinických skúšaniach, výskyt trombocytopénie bol nízky a bol podobný u pacientov liečených eptifibatidom alebo placebom. Pri podávaní eptifibatidu bola pozorovaná trombocytopénia,
vrátane akútnej závažnej trombocytopénie (pozri časť 4.8). Počty trombocytov sa musia vyšetriť pred
liečbou, 6 hodín po podaní a potom najmenej raz denne, kým sa pacient lieči, a okamžite pri klinických príznakoch neočakávaného sklonu ku krvácaniu. Ak u pacienta dôjde k potvrdenému zníženiu počtu trombocytov < 100 000/mm3, prerušte liečbu INTEGRILINom a nefrakcionovaným heparínom a pacienta pozorujte a vhodne liečte. Rozhodnutie použiť transfúzie trombocytov sa má zakladať na klinickom posúdení individuálneho prípadu. U pacientov s predchádzajúcou trombocytopéniou, vyvolanou inými parenterálnymi GP IIb/IIIa inhibítormi, nie sú žiadne údaje
o použití INTEGRILINu, a preto títo pacienti vyžadujú starostlivé sledovanie, ako je to uvedené vyššie.
Podávanie heparínu
Podávanie heparínu sa odporúča, ak nie je prítomná kontraindikácia jeho použitia (ako je anamnéza trombocytopénie súvisiaca s použitím heparínu).
UA/NQMI: Pacientom s hmotnosťou ≥ 70 kg sa odporúča podať bolus dávku 5 000 jednotiek, nasledovanú stálou intravenóznou infúziou 1 000 jednotiek/hod. Ak pacient váži < 70 kg, odporúča sa bolus dávka 60 jednotiek/kg, nasledovaná infúziou 12 jednotiek/kg/hod. Musí sa sledovať aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT), aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 50 až 70 sekúnd. Nad 70 sekúnd sa môže zvýšiť riziko krvácania.
Ak sa má vykonaťPCI za stavu UA/NQMI, sledujte ACT, aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí
300 – 350 sekúnd. Ak ACT prekročí 300 sekúnd, zastavte podávanie heparínu; nepodávajte ho, pokiaľ
sa ACT nezníži pod 300 sekúnd.
Sledovanie laboratórnych hodnôt
Aby sa zistili preexistujúce abnormality hemostázy, pred infúziou INTEGRILINu sa odporúčajú nasledovné laboratórne testy: protrombínový čas (prothrombin time, PT) a aPTT, sérový kreatinín,
počet trombocytov, hladina hemoglobínu a hematokrit. Hemoglobín, hematokrit a počet trombocytov sa majú sledovať tiež 6 hodín po začiatku terapie a potom najmenej raz denne počas liečby (alebo častejšie, ak sú známky ich výrazného zníženia). Ak počet trombocytov klesne pod 100 000/mm3, sú potrebné ďalšie vyšetrenia ich počtu, aby sa vylúčila pseudotrombocytopénia. Prerušte podávanie nefrakcionovaného heparínu. U pacientov, ktorým sa robí PCI, zmerajte aj ACT.
Pacientov je potrebné sledovať, či nekrvácajú, a liečiť, ak je to potrebné (pozri časť 4.9).
Imunogenicita
V izolovaných prípadoch predtým neliečených pacientov alebo v zriedkavých prípadoch pacientov,
nemu. S opakovaným podávaním INTEGRILINu sú len obmedzené skúsenosti. Ak sa liečba
INTEGRILINom opakuje, neočakáva sa znížená terapeutická odpoveď.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nezdá sa, že by INTEGRILIN zvyšoval riziko väčšieho a menšieho krvácania spojeného so súbežným užívaním warfarínu a dipyridamolu. U pacientov liečených INTEGRILINom, ktorí mali
protrombínový čas (PT) > 14,5 sekúnd a dostávali zároveň warfarín, sa nezdalo, že by riziko krvácania stúplo.
Sú len obmedzené údaje o používaní INTEGRILINu u pacientov, ktorí dostávajú trombolytické látky. Ani štúdia PCI, ani štúdia akútneho infarktu myokardu neposkytla konzistentné dôkazy o tom, že eptifibatid zvyšuje riziko väčšieho alebo menšieho krvácania súvisiaceho s aktivátorom tkanivového plazminogénu; napriek tomu sa zo štúdie akútneho infarktu myokardu zdá, že eptifibatid zvyšuje riziko krvácania, keď sa podáva so streptokinázou.
V štúdii akútneho infarktu myokardu, ktorá zahŕňala 181 pacientov, sa eptifibatid (v režimoch podania až do 180 μg/kg ako bolus injekcia s nasledovnou infúziou až do 2 μg/kg/min po dobu až 72 hodín) podával súbežne so streptokinázou (1,5 milióna jednotiek počas 60 minút). Pri najvyšších skúmaných rýchlostiach podávania infúzie (1,3 μg/kg/min a 2,0 μg/kg/min) bolo podávanie eptifibatidu spojené so zvýšenou incidenciou krvácania a transfúzií v porovnaní s incidenciou zistenou, keď bola
streptokináza podávaná sama.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eptifibatidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
INTEGRILIN má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Nie je známe, či sa eptifibatid vylučuje do materského mlieka. Počas doby liečenia sa odporúča prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa, pretože INTEGRILIN je určený na použite u hospitalizovaných pacientov.
4.8 Nežiaduce účinky
Väčšina nežiaducich účinkov, vyskytujúcich sa u pacientov liečených eptifibatidom, sa všeobecne vzťahovala na krvácanie alebo kardiovaskulárne príhody, ktoré sa v tejto populácii pacientov vyskytujú často.
V odporúčanej terapeutickej dávke, aká sa podávala v skúšaní PURSUIT, zahŕňajúcom skoro
11 000 pacientov, bolo krvácanie najčastejšou komplikáciou, vyskytujúcou sa počas terapie eptifibatidom. Podávanie eptifibatidu je spojené s nárastom väčšieho a menšieho krvácania - klasifikované podľa kritérií Výskumnej skupiny pre trombolýzu pri infarkte myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI, study group).
Krvácanie
Menšie krvácanie bolo veľmi častou (> 1/10) komplikáciou podávania eptifibatidu (13,1 % pri eptifibatide oproti 7,6 % pri placebe). Menšie krvácanie bolo definované ako spontánna masívna
hematúria, spontánna hemateméza, pozorovaná strata krvi s úbytkom hemoglobínu väčším ako 3 g/dl alebo väčším ako 4 g/dl bez viditeľného miesta krvácania. Prípady krvácania sa vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí súčasne dostávali heparín počas vykonávanej PCI, keď ACT prekročil 350 sekúnd (pozri časť 4.4, podávanie heparínu).
Väčšie krvácanie bolo tiež veľmi časté (> 1/10) a bolo hlásené častejšie u pacientov liečených eptifibatidom (10,8 %) ako pri placebe (9,3 %). Väčšie krvácanie bolo definované ako intrakraniálna hemorágia alebo ako zníženie koncentrácií hemoglobínu o viac než 5 g/dl (pozri tabuľku 1).
Incidencia prípadov závažného alebo život ohrozujúceho krvácania bola pri liečbe eptifibatidom častá (> 1/100, < 1/10), 1,9 % oproti 1,1 % u placeba. Liečba eptifibatidom mierne zvýšila potrebu krvných transfúzií (11,8 % vs. 9,3 % pri placebe).
V podskupine pacientov podstupujúcich PCI sa väčšie krvácanie pozorovalo často, u 9,7 % pacientov liečených eptifibatidom oproti 4,6 % pacientov liečených placebom.
Iné nežiaduce účinky
Celkovo, z toho istého skúšania, sa závažné nekrvácavé nežiaduce udalosti zaznamenali porovnateľne
často u pacientov liečených eptifibatidom ako u pacientov s placebom.
Často (> 1/100, < 1/10) hlásené nežiaduce udalosti (s výskytom ≥ 2 % vo všetkých skupinách)
v skúšaní PURSUIT boli také, ktoré súviseli so základným ochorením, a boli to fibrilácia predsiení, hypotenzia, kongestívne zlyhanie srdca, zástava srdca a šok.
Nežiaduce udalosti hlásené počas 30 dní od začiatku liečby eptifibatidom v skúšaní PURSUIT, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1. Pacienti s nestabilnou anginou pectoris/non-Q infarktom myokardu
[v skúšaní PURSUIT] dostali i. v. bolus dávku 180 μg/kg, nasledovanú kontinuálnou infúziou
2,0 μg/kg/min po dobu až 72 hodín (96 hodín, ak sa vykonávala PCI).
V nižšie uvedených tabuľkách sú v rámci jednotlivých skupín frekvencií nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Hlásené nežiaduce udalosti zo skúšania PURSUIT počas 30 dní* Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100, < 1/10), Menej časté (> 1/1 000, < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
|
Nežiaduca udalosť
| Placebo
(N = 4 696)
| Eptifibatid
(N = 4 679)
|
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté
Väčšie krvácanie
|
9,3 %
|
10,8 %
|
Typ alebo miesto väčšieho krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Súvisiace s CABG Genitourinárne Gastrointestinálne Retroperitoneálne Orálne/Orofaryngeálne Zníženie hemoglobínu/hematokritu Intrakraniálne
|
1,3
6,7
0,3
0,4
0,04
0,2
1,5
0,06
|
2,7
6,5
0,8
1,5
0,2
1,6
1,4
0,1
|
Veľmi časté
Menšie krvácanie
|
7,6 %
|
13,1 %
|
Typ alebo miesto menšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Súvisiace s CABG Genitourinárne Gastrointestinálne Orálne/Orofaryngeálne Zníženie hemoglobínu/hematokritu
|
1,3
2,7
1,6
0,8
0,3
1,4
|
3,3
2,8
3,9
2,8
3,0
1,4
|
Menej časté
Trombocytopénia
|
< 0,1
|
0,2
|
Veľmi časté
Iné nežiaduce udalosti bez krvácania
|
18,7 %
|
19,0 %
|
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté
Zástava srdca Fibrilácia komôr Komorová tachykardia
Kongestívne zlyhanie srdca Atrioventrikulárna blokáda Fibrilácia predsiení
|
2,7
1,4
1,1
5,5
1,3
6,4
|
2,3
1,3
1,1
5,1
1,5
6,3
|
Cievne poruchy
Časté Šok Hypotenzia Flebitída
|
2,5
6,2
1,5
|
2,6
6,9
1,4
|
Poruchy nervového systému
Menej časté
Cerebrálna ischémia
|
0,5
|
0,4
|
* Kauzalita nebola určená pre všetky nežiaduce udalosti.
Tabuľka 2 (dole) zobrazuje incidenciu krvácania v skúšaní PURSUIT podľa TIMI kritérií a podľa invazívnych kardiálnych zákrokov.
Tabuľka 2. Krvácanie (TIMI kritériá) podľa zákrokov v skúšaní PURSUIT
|
| Väčšie
| Menšie
|
| Placebo n (%)
| Eptifibatid n (%)
| Placebo n (%)
| Eptifibatid n (%)
|
Pacienti
| 4 577
| 4 604
| 4 577
| 4 604
|
Celková incidencia
krvácania
Rozdelenie podľa procedúry: CABG
Angioplastika bez CABG Angiografia bez angioplastiky alebo CABG
Len medikamentózna terapia
| 425 (9,3 %)
375 (8,2 %)
27 (0,6 %)
11 (0,2 %)
12 (0,3 %)
| 498 (10,8 %)
377 (8,2 %)
64 (1,4 %)
29 (0,6 %)
28 (0,6 %)
| 347 (7,6 %)
157 (3,4 %)
102 (2,2 %)
36 (0,8 %)
52 (1,1 %)
| 604 (13,1 %)
156 (3,4 %)
197 (4,3 %)
102 (2,2 %)
149 (3,2 %)
|
Menovatele sú založené na celkovom počte pacientov, u ktorých bola rozlíšená TIMI klasifikácia.
|
Najčastejšie krvácavé komplikácie súviseli s invazívnymi zákrokmi na srdci (súvisiace s CABG alebo
v mieste vstupu na femorálnej artérii). Väčšie krvácanie nebolo v skúšaní PURSUIT časté u veľkej väčšiny pacientov, ktorí nepodstúpili CABG počas prvých 30 dní od zaradenia do štúdie.
Nežiaduce udalosti hlásené v skúšaní ESPRIT sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3. Hlásené nežiaduce udalosti v skúšaní ESPRIT *
Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100, < 1/10), Menej časté (> 1/1 000, < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
|
Nežiaduca udalosť
| Placebo
(N = 1 024)
| Eptifibatid
(N = 1 040)
|
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté
Väčšie krvácanie
|
(4) 0,4 %
|
(13) 1,3 %
|
Typ alebo miesto väčšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Genitourinárne Retroperitoneálne Intrakraniálne Hemateméza Hematúria
Iné
|
0,1
0,0
0,0
0,1
0,0
0,0
0,2
|
0,8
0,1
0,3
0,2
0,1
0,1
0,4
|
Časté
Menšie krvácanie
|
(18) 1,8 %
|
(29) 2,8 %
|
Typ alebo miesto menšieho
krvácania:
Miesto vstupu na femorálnej artérii
Gastrointestinálne Hemateméza Hematúria
Iné
|
0,9
0,2
0,4
0,9
0,2
|
1,0
0,1
0,6
1,4
0,5
|
Menej časté
Trombocytopénia
|
0,0
|
0,2
|
Časté
Iné nežiaduce udalosti bez krvácania
|
(35) 3,4 %
|
(34) 3,3 %
|
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté Zástava srdca Fibrilácia komôr
Komorová tachykardia
Zlyhanie srdca Atrioventrikulárna blokáda Fibrilácia predsiení
|
0,4
0,0
0,1
0,5
0,1
0,3
|
0,3
0,1
0,1
0,0
0,0
0,3
|
Cievne poruchy
|
|
|
Hypotenzia
|
0,2
|
0,0
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Menej časté
|
|
|
Cerebrálna ischémia
|
0,1
|
0,2
|
* Kauzalita nebola určená pre všetky nežiaduce udalosti. Prípady
krvácania boli hlásené v čase 48 hodín a nekrvácavé prípady počas 30 dní.
Skúsenosti v čase od uvedenia na trhOchorenia krvi a lymfatického systémuVeľmi zriedkavé: fatálne krvácanie (väčšinou zahrnuté v poruchách centrálneho a periférneho nervového systému: cerebrálne alebo intrakraniálne krvácania); pľúcna hemorágia,akútna závažná
trombocytopénia, hematóm, anémia.
Poruchy imunitného systémuVeľmi zriedkavé: anafylaktické reakcie.
Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi zriedkavé: kožná vyrážka, poruchy v mieste podania, ako je urtikária.
Laboratórne hodnotyZmeny počas liečby eptifibatidom vyplývajú z jeho známeho farmakologického účinku, t. j. inhibície agregácie trombocytov. Preto zmeny laboratórnych parametrov súvisiacich s krvácaním (napr. čas
krvácania) sú časté a očakávané. Medzi pacientmi liečenými eptifibatidom alebo placebom sa nepozorovali zjavné rozdiely v hodnotách testov funkcie pečene (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubín, alkalická fosfatáza) alebo funkcie obličiek (sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi).
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s predávkovaním eptifibatidom u ľudí sú extrémne obmedzené. Nevyskytli sa známky závažných nežiaducich udalostí spojených s podaním náhodne veľkých bolusových dávok, rýchlej infúzie, hlásenej ako predávkovanie, alebo veľkých kumulatívnych dávok. V skúšaní PURSUIT bolo
9 pacientov, ktorí dostali viac ako dvojnásobok dávky v podobe bolusu a/alebo infúzie oproti dávke stanovenej protokolom, alebo takých, u ktorých riešiteľ uviedol, že u nich došlo k predávkovaniu. Ani u jedného z týchto pacientov sa nevyskytlo nadmerné krvácanie, aj keď u jedného pacienta, u ktorého robili CABG chirurgický zákrok, bolo zaznamenané, že mal mierne krvácanie.
Zvlášť treba zdôrazniť, že u žiadneho pacienta sa nevyskytlo intrakraniálne krvácanie.
Potenciálne by predávkovanie eptifibatidom mohlo zapríčiniť krvácanie. Kvôli jeho krátkemu polčasu a rýchlemu klírensu sa môže aktivita eptifibatidu ľahko zastaviť prerušením infúzie.
Preto, aj keď sa eptifibatid dá dialyzovať, je potreba dialýzy nepravdepodobná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká (antiagreganciá okrem heparínu), ATC kód: B01AC16
Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid, obsahujúci šesť aminokyselín, vrátane jedného cysteínamidu a jedného rezidua merkaptopropionylu (dezaminocysteinyl), je inhibítor agregácie krvných doštičiek a patrí do triedy RGD (arginín-glycín-aspartát) -mimetík.
Eptifibatid reverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov tým, že bráni väzbe fibrinogénu, von
Willebrandovho faktora a iných adhezívnych ligandov na glykoproteínové (GP) IIb/IIIa receptory.
Eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov od dávky a koncentrácie závislým spôsobom, ako sa ukázalo ex vivo agregáciou doštičiek pomocou adenozíndifosfátu (ADP) a iných agonistov indukcie agregácie trombocytov. Účinok eptifibatidu sa pozoruje ihneď po podaní intravenózneho bolusu
180 μg/kg. Ak potom nasleduje kontinuálna infúzia 2,0 μg/kg/min, takýto režim vedie u viac ako 80 % pacientov k > 80 % inhibícii ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika.
Inhibícia trombocytov bola ľahko reverzibilná, s návratom funkcie trombocytov k normálu (> 50 % agregácii doštičiek), 4 hodiny po zastavení kontinuálnej infúzie 2,0 μg/kg/min. Merania ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika (D-fenylalanyl-L- prolyl-L-arginín chlorometyl ketón [PPACK] antikoagulans), u pacientov s prítomnosťou nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu ukázali inhibíciu závislú na koncentrácii s IC50 (50 % inhibičná koncentrácia) približne 550 ng/ml a IC80 (80 % inhibičná koncentrácia) približne
1 100 ng/ml.
Skúšanie PURSUIT
Kľúčovým klinickým skúšaním nestabilnej anginy pectoris (UA)/non-Q infarktu myokardu (NQMI)
bolo skúšanie PURSUIT. Toto skúšanie sa konalo v 726 centrách, v 27 krajinách, bolo dvojito zaslepené, randomizované a kontrolované placebom a zahŕňalo 10 948 pacientov s UA alebo NQMI. Do skúšania sa mohli zaradiť iba pacienti, ktorí mali srdcovú ischémiu v kľude (≥ 10 minút)
v priebehu posledných 24 hodín a mali:
• buď zmeny na ST segmente: depresiu ST > 0,5 mm trvajúcu menej ako 30 minút alebo pretrvávajúcu eleváciu ST > 0,5 mm, ktorá si nevyžadovala reperfúznu terapiu alebo trombolytiká, inverziu vlny T (> 1 mm),
• alebo zvýšenie CK-MB.
Pacienti boli randomizovaní buď do ramena s placebom, s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 2,0 μg/kg/min (180/2,0), alebo s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 1,3 μg/kg/min (180/1,3).
Infúzia trvala až do ukončenia hospitalizácie, do uskutočnenia koronárneho by-passu (CABG) alebo až po dobu 72 hodín, čokoľvek nastalo skôr. Ak sa robila PCI, s infúziou eptifibatidu sa pokračovalo počas 24 hodín po zákroku, čo dovoľovalo trvanie infúzie až 96 hodín.
Rameno 180/1,3 bolo ukončené po predbežnej analýze, ako to stanovoval protokol, keď sa ukázalo, že obidve ramená s aktívnou liečbou majú podobnú incidenciu krvácania.
Pacienti boli liečení podľa zvyčajných štandardov v centre skúšania; častosti angiografie, PCI a CABG boli preto veľmi rozdielne v jednotlivých centrách, ako aj krajinách. Z pacientov v skúšaní PURSUIT sa 13 % podrobilo PCI počas infúzie eptifibatidu, z nich 50 % dostalo intrakoronárne stenty; 87 % sa liečilo medikamentózne (bez PCI počas infúzie eptifibatidu).
Veľká väčšina pacientov dostávala kyselinu acetylsalicylovú (75 – 325 mg raz denne). Podľa zváženia lekára sa intravenózne alebo subkutánne podával nefrakcionovaný heparín, najčastejšie vo forme intravenózneho bolusu 5 000 jednotiek, po čom nasledovala kontinuálna infúzia
1 000 jednotiek/hod. Odporúčal sa cieľový aPTT 50 – 70 sekúnd. Celkovo 1 250 pacientov podstúpilo PCI v priebehu 72 hodín po randomizácii a v týchto prípadoch dostali intravenózne nefrakcionovaný heparín, aby sa udržal ACT 300 – 350 sekúnd.
Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt smrti z akejkoľvek príčiny alebo nový infarkt myokardu (IM) v priebehu 30 dní od randomizácie (zaslepene vyhodnotené Komisiou pre klinické udalosti [Clinical Events Committee, CEC]). Čiastkový IM mohol byť definovaný ako asymptomatický so zvýšením enzýmov CK-MB alebo novou Q vlnou.
V porovnaní s placebom, podávanie eptifibatidu v dávke 180/2,0 významne znížilo incidenciu udalostí primárneho koncového ukazovateľa (tabuľka 4): to predstavuje zabránenie vzniku približne
15 udalostí na 1 000 liečených pacientov:
Tabuľka 4
Incidencia úmrtí/IM – stanovených CEC (populácia pacientov «liečených na základe randomizácie»)
|
Čas
| Placebo
| Eptifibatid
| p-hodnota
|
30 dní
| 743/4 697 (15,8 %)
| 667/4 680 (14,3 %)
| 0,034a
|
a: Pearsonov chí-kvadrát test rozdielnosti medzi placebom a eptifibatidom.
|
Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisúdené hlavne výskytu infarktu myokardu.
Zníženie incidencie udalostí koncového ukazovateľa sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavilo zavčasu počas liečby (v priebehu prvých 72 – 96 hodín), a toto zníženie sa udržalo počas
6 mesiacov bez významného účinku na mortalitu.
Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom sú tí, u ktorých je vysoké riziko, že sa u nich vyvinie infarkt myokardu počas 3 – 4 dní po nástupe akútnej anginy pectoris. Podľa epidemiologických zistení sa vyššia incidencia kardiovaskulárnych príhod spájala s istými ukazovateľmi, napr.:
- vek,
- zvýšená frekvencia srdca alebo vyšší tlak krvi,
- pretrvávajúca alebo opakovaná ischemická bolesť srdca,
- výrazné zmeny na EKG (obzvlášť abnormality ST segmentu),
- zvýšené srdcové enzýmy alebo markery (napr. CK-MB, troponíny) a
- zlyhanie srdca.
Skúšanie ESPRITESPRIT (Zvýšená supresia receptorov IIb/IIIa trombocytov liečbou eptifibatidom,
EnhancedSuppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with INTEGRILIN Therapy) bolo dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie (n = 2 064) neurgentnej PCI s intrakoronárnym stentom.
Všetci pacienti dostali rutinnú štandardnú starostlivosť a boli randomizovaní buď do ramena
s placebom, alebo s eptifibatidom (2 bolusové dávky po 180 μg/kg a kontinuálna infúzia až do ukončenia hospitalizácie alebo maximálne 18 – 24 hodín).
Bezprostredne pred PCI procedúrou, bol podaný prvý bolus a súčasne sa začala podávať infúzia.
10 minút po prvom boluse nasledoval druhý bolus. Rýchlosť podávania infúzie bola 2,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom ≤ 175 μmol/l alebo 1,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom > 175 do 350 μmol/l.
Prakticky všetci pacienti v ramene s eptifibatidom dostávali aspirín (99,7 %) a 98,1 % dostávalo tienopyridín (klopidogrel v 95,4 % a tiklopidín v 2,7 %). V deň PCI, pred katetrizáciou, 53,2 % pacientov dostalo tienopyridín (klopidogrel 52,7 %; tiklopidín 0,5 %) - najčastejšie ako záťažovú dávku (300 mg alebo viac). Rameno s placebom bolo porovnateľné (aspirín 99,7 %; klopidogrel
95,9 % a tiklopidín 2,6 %).
V skúšaní ESPRIT sa použil zjednodušený režim podávania heparínu počas PCI, ktorý pozostával z úvodného podania bolusu 60 jednotiek/kg, s cieľovým ACT 200 – 300 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola smrť (
death, D), IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy
(urgent target vessel revascularisation, UTVR) a akútna antitrombotická záchranná liečba inhibítorom
GP IIb/IIIa (rescue therapy, RT) v priebehu 48 hodín po randomizácii.
IM bol identifikovaný kľúčovými laboratórnymi kritériami CK-MB. Pre túto diagnózu museli byť
v priebehu 24 hodín po indikovanej PCI procedúre najmenej dve hodnoty CK-MB ≥ 3 x horná hranica normálu; preto nebola vyžadovaná validácia CEC. IM mohol byť hlásený aj po posúdení CEC
v správe skúšajúceho.
Analýza primárneho koncového ukazovateľa [štvornásobná kombinácia smrti, IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (UTVR) a trombolytickej záchrany (thrombolytic bail-out, TBO) počas 48 hodín) ukázala v 37 % relatívne a v 3,9 % absolútne zníženie v skupine s eptifibatidom (6,6 % oproti 10,5 %, p = 0,0015). Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisudzované hlavne redukcii výskytu enzymatického IM, zisťovaného ako výskyt včasného zvýšenia srdcových enzýmov po PCI (80 z 92 IM v skupine s placebom oproti 47 z 56 IM v skupine s eptifibatidom). Klinický význam takýchto enzymatických IM je ešte stále sporný.
Podobné výsledky sa dosiahli aj pre 2 sekundárne ciele, posudzované počas 30 dní: trojnásobná kombinácia smrti, IM a UTVR a pri robustnejšej kombinácii smrti a IM.
Redukcia incidencie cieľových udalostí sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavovala zavčasu počas liečby. Potom, až do jedného roku, už nebol nárast úžitku.
Predĺženie času krvácania
Podanie eptifibatidu intravenóznou bolus injekciou a infúziou spôsobuje až 5-násobné zvýšenie doby krvácania. Toto zvýšenie je ľahko reverzibilné po prerušení infúzie, časy krvácania sa vracajú
k normálu približne za 6 (2 - 8) hodín. Ak sa eptifibatid podáva samotný, nemá žiadny merateľný účinok na PT alebo aPTT.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika eptifibatidu je lineárna a úmerná dávke tak pre bolus dávky v rozpätí od 90 do
250 μg/kg, ako aj pre rýchlosti infúzie od 0,5 do 3,0 μg/kg/min. U pacientov s ochorením koronárnej artérie sú pri infúzii 2,0 μg/kg/min priemerné ustálené plazmatické koncentrácie eptifibatidu
v rozmedzí od 1,5 do 2,2 μg/ml. Tieto plazmatické koncentrácie sa dosahujú rýchlo, ak infúzii predchádza bolus dávka 180 μg/kg. Stupeň väzby eptifibatidu na bielkoviny ľudskej plazmy je okolo
25 %. V rovnakej populácii je polčas eliminácie z plazmy približne 2,5 hodiny, plazmatický klírens od
55 do 80 ml/kg/hod a distribučný objem približne 185 až 260 ml/kg.
U zdravých jedincov sa na celkovom klírense z tela renálna exkrécia podieľa približne 50 %; asi 50 % z odstráneného množstva eptifibatidu sa vylučuje nezmenené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 50 ml/min) je klírens eptifibatidu znížený približne o 50% a ustálené plazmatické hladiny sú približne dvojnásobné.
Nerobili sa formálne farmakokinetické štúdie interakcií. Avšak v populačnej farmakokinetickej štúdii sa nepreukázali farmakokinetické interakcie medzi eptifibatidom a nasledujúcimi súčasne podávanými liekmi: amlodipín, atenolol, atropín, kaptopril, cefazolín, diazepam, digoxín, diltiazem, difenhydramín, enalapril, fentanyl, furosemid, heparín, lidokaín, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfín, nitráty, nifedipín a warfarín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxikologické štúdie, ktoré sa robili s eptifibatidom, zahŕňajú štúdie s jednorazovým a opakovaným podaním dávky potkanom, králikom a opiciam, reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch, in vitro a in vivo štúdie genetickej toxicity a štúdie iritácie, hypersenzitivity a antigenicity. Nepozorovali sa žiadne, pre látku s takýmto farmakologickým profilom neočakávané, toxické účinky a nálezy
predpovedali klinické skúsenosti, v ktorých je krvácanie hlavnou nežiaducou udalosťou. U eptifibatidu sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky.
Teratologické štúdie sa uskutočnili kontinuálnou intravenóznou infúziou eptifibatidu na gravidných potkanoch s celkovými dennými dávkami až do 72 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu) a na gravidných králikoch
s celkovými dennými dávkami až do 36 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu). Tieto štúdie neodhalili žiadny dôkaz poruchy fertility alebo poškodenie plodu eptifibatidom. Reprodukčné štúdie na zvieracích druhoch, u ktorých má eptifibatid podobný farmakologický účinok ako u ľudí, nie sú dostupné. Následkom toho tieto štúdie nie sú vhodné na vyhodnotenie toxicity eptifibatidu na reprodukčné funkcie (pozri časť 4.6).
Karcinogénny potenciál eptifibatidu sa v dlhodobých štúdiách nevyhodnotil.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát kyseliny citrónovej
Hydroxid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
INTEGRILIN je nekompatibilný s furosemidom.
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa INTEGRILIN nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri 2 °C – 8 °C (v chladničke). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jedna 10 ml injekčná liekovka zo skla typu I, uzatvorená zátkou z butylovej gumy a utesnená zalisovanou hliníkovou obrubou.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Testovanie fyzikálnej a chemickej kompatibility ukazuje, že INTEGRILIN sa môže podať intravenóznou súpravou s atropíniumsulfátom, dobutamínom, heparínom, lidokaínom, petidínom, metoprololom, midazolamom, morfínom, nitroglycerínom, aktivátorom tkanivového plazminogénu alebo verapamilom. INTEGRILIN je kompatibilný s 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného a s 5 % glukózou v Normosole R za prítomnosti alebo v neprítomnosti chloridu draselného.
Pred použitím, skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice alebo ak spozorujete zmenu farby. Počas podávania nie je potrebné chrániť roztok INTEGRILINu
pred svetlom. Po otvorení akýkoľvek nespotrebovaný materiál odhoďte.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex
UB6 0NN Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/99/109/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 1. júl 1999
Dátum posledného predĺženia: 1. júl 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.'
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ (DRŽITELIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ (Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ (DRŽITELIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ (Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
SP Labo N.V.
Industriepark 30-2220
Heist-Op-Den-Berg, Belgicko
Glaxo Operations UK Ltd.
(Trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road
Barnard Castle Co. Durham DL12 8DT Veľká Británia
Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
PSURy: Držiteľ rozhodnutia o registrácii bude pokračovať v predkladaní Súhrnných správ doplnených kvalifikovaným rozborom o vyhodnotení nežiaducich účinkov lieku každých 12 mesiacov.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
INTEGRILIN 0,75 mg/ml infúzny roztok
eptifibatid
2. LIEČIVO
Jedna 100 ml injekčná liekovka obsahuje 75 mg eptifibatidu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: monohydrát kyseliny citrónovej, hydroxid sodný, voda na injekciu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 injekčná liekovka 75 mg/100 ml
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútrožilové použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Po otvorení akýkoľvek nespotrebovaný materiál odhoďte.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/109/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ETIKETA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
INTEGRILIN 0,75 mg/ml infúzny roztok
Eptifibatid
Na vnútrožilové použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
75 mg/100 ml
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
INTEGRILIN 2 mg/ml injekčný roztok
eptifibatid
2. LIEČIVO
Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 20 mg eptifibatidu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: monohydrát kyseliny citrónovej, hydroxid sodný, voda na injekciu.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 injekčná liekovka 20 mg/10 ml
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútrožilové použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Po otvorení akýkoľvek nespotrebovaný materiál odhoďte.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/109/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ETIKETA
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
INTEGRILIN 2 mg/ml injekčný roztok
Eptifibatid
Na vnútrožilové použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
20 mg/10 ml
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
INTEGRILIN 0,75 mg/ml infúzny roztok
eptifibatid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je INTEGRILIN a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete INTEGRILIN
3. Ako používať INTEGRILIN
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať INTEGRILIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE INTEGRILIN A NA ČO SA POUŽÍVA
INTEGRILIN je inhibítor zhlukovania (agregácie) krvných doštičiek. To znamená, že pomáha predchádzaniu tvorby krvných zrazenín.
INTEGRILIN sa používa u pacientov s prejavmi vážnej nedostatočnosti srdca, definovanej ako spontánna a nedávna bolesť na hrudníku sprevádzaná elektrokardiografickými abnormalitami alebo biologickými zmenami.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE INTEGRILIN Nepoužívajte INTEGRILIN
- keď ste alergický (precitlivený) na eptifibatid alebo niektorú z ďalších zložiek INTEGRILINu
- keď ste nedávno krvácali zo žalúdka, čriev, močového mechúra alebo z iných orgánov, napr. keď ste v priebehu posledných 30 dní zbadali krv vo Vašej stolici alebo v moči (s výnimkou menštruačného krvácania)
- keď ste mali v priebehu posledných 30 dní mozgovú porážku alebo inú príhodu spojenú
s krvácaním (keď ste kedykoľvek v minulosti mali mozgovú porážku, presvedčte sa tiež, či Váš lekár o tom vie)
- keď ste mali mozgový nádor alebo ochorenie, ktoré postihuje krvné cievy v okolí mozgu
- keď ste sa za posledných 6 týždňov podrobili vážnejšej operácii alebo ste utrpeli zranenie
- keď máte alebo ste v minulosti mali problémy s krvácaním
- keď máte alebo ste v minulosti mali ťažkosti so zrážanlivosťou krvi alebo znížený počet krvných doštičiek
- keď máte alebo ste v minulosti mali vážnu hypertenziu (vysoký krvný tlak)
- keď máte alebo ste v minulosti mali vážne problémy s obličkami alebo s pečeňou
- keď ste sa liečili inými liekmi rovnakého typu, ako je INTEGRILIN.
UPOZORNITE, PROSÍM, SVOJHO LEKÁRA, AK STE MALI NIEKTORÝ Z UVEDENÝCH STAVOV. AK MÁTE AKÉKOĽVEK OTÁZKY, URČITE POŽIADAJTE O RADU SVOJHO LEKÁRA ALEBO NEMOCNIČNÉHO LEKÁRNIKA.
Buďte zvlášť opatrný pri INTEGRILINe
- INTEGRILIN sa odporúča používať iba u dospelých pacientov, ktorí sú hospitalizovaní na koronárnej jednotke.
- INTEGRILIN nie je určený na použitie u detí alebo mladistvých mladších ako 18 rokov.
- Pred liečbou a počas Vašej liečby INTEGRILINom Vám budú vyšetrovať vzorky krvi. Toto je bezpečnostné opatrenie, aby sa znížila možnosť neočakávaného krvácania.
- Počas liečby INTEGRILINom Vás budú pozorne sledovať, či sa u Vás neobjavia akékoľvek známky neobvyklého alebo neočakávaného krvácania.
Užívanie iných liekov
Aby sa zabránilo možnosti interakcií s inými liekmi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.
Ide najmä o:
- lieky proti zrážanlivosti krvi (perorálne antikoagulanciá) alebo
- lieky, ktoré zabraňujú tvorbe krvných zrazenín, vrátane warfarínu, dipyridamolu, tiklopidínu, kyseliny acetylsalicylovej (okrem dávky, ktorú dostávate ako súčasť liečby INTEGRILINom).
Tehotenstvo a dojčenie
Používanie INTEGRILINu počas tehotenstva sa odporúča iba v prípade, ak je pre Vás veľmi potrebný. Váš lekár zváži, či takáto liečba bude alebo nebude príliš riskantná pre Vaše dieťa.
Určite povedzte Vášmu lekárovi, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo nemocničným lekárnikom. Keď dojčíte, dojčenie sa má počas liečby INTEGRILINom prerušiť.
3. AKO POUŽÍVAŤ INTEGRILIN
INTEGRILIN sa podáva do žily priamou injekciou, po ktorej nasleduje infúzia (roztok podávaný po kvapkách). Podávaná dávka závisí od Vašej telesnej hmotnosti. Odporúčaná dávka je
180 mikrogramov/kg podaná ako bolus (rýchla vnútrožilová injekcia), po ktorej nasleduje infúzia (roztok podávaný po kvapkách) s dávkou 2,0 mikrogramy/kg/min podávaná po dobu až 72 hodín. Ak máte ochorenie obličiek, dávka podávaná infúziou sa môže znížiť na 1,0 mikrogram/kg/min.
Ak sa počas liečby INTEGRILINom vykonáva perkutánny (cez kožu) zákrok na srdci (PCI), podávanie vnútrožilového roztoku môže pokračovať až 96 hodín.
Musíte dostávať aj dávky kyseliny acetylsalicylovej (aspirín) a heparínu (ak to vo Vašom prípade nie je kontraindikované).
Je nepravdepodobné, že by Vám bola podaná príliš veľká dávka INTEGRILINu. Pokiaľ by sa však objavilo neočakávané alebo silné krvácanie, podávanie vnútrožilového roztoku sa môže prerušiť. Vo veľmi zriedkavých prípadoch možno, v prípade potreby, podať krvnú transfúziu.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, INTEGRILIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
- menšie alebo väčšie krvácanie (napríklad krv v moči, krv v stolici, krv vo zvratkoch alebo krvácanie pri chirurgických zákrokoch)
- anémia (znížený počet červených krviniek).
Časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí
- zápal žily.
Menej časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí
- zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky nevyhnutné pre zrážanie krvi)
- znížený prietok krvi mozgom.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 ľudí
- vážne krvácanie (napríklad krvácanie vo vnútri brušnej dutiny, vo vnútri mozgu a do pľúc)
- smrteľné krvácanie
- vážne zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky nevyhnutné pre zrážanie krvi)
- kožná vyrážka (ako je žihľavka)
- náhla, vážna alergická reakcia.
Bezodkladne oznámte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, ak spozorujete akékoľvek príznaky krvácania. Veľmi zriedkavo sa krvácanie stalo závažným a dokonca smrteľným. Bezpečnostné opatrenia na predídenie takejto udalosti zahŕňajú krvné testy a starostlivé sledovanie zdravotníckym pracovníkom, ktorý sa o Vás stará.
Ak sa u Vás rozvinie vážna reakcia z precitlivenosti alebo žihľavka, bezodkladne o tom povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.
Iné udalosti, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov, ktorí potrebujú tento typ liečby, zahŕňajú také, ktoré súvisia so stavom, na ktorý sa liečite, a sú to rýchla alebo nepravidelná činnosť srdca, nízky krvný tlak, šok alebo zástava srdca.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ INTEGRILIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri 2 °C – 8 °C (v chladničke).
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale. Ochrana roztoku INTEGRILINu pred svetlom však nie je potrebná počas podávania.
Pred použitím sa musí skontrolovať obsah injekčnej liekovky.
INTEGRILIN sa nesmie použiť, ak sa v ňom spozorujú pevné častice alebo má zmenenú farbu. Po otvorení sa musí akýkoľvek nespotrebovaný materiál odhodiť.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo INTEGRILIN obsahuje
- Liečivo je 0,75 mg/ml eptifibatidu.
- Ďalšie zložky sú monohydrát kyseliny citrónovej, hydroxid sodný a voda na injekciu.
Ako vyzerá INTEGRILIN a obsah balenia
INTEGRILIN infúzny roztok: 100 ml injekčná liekovka, balenie s jednou injekčnou liekovkou
(používa sa s INTEGRILINom injekčný roztok).
Číry bezfarebný roztok je v 100 ml sklenenej injekčnej liekovke, ktorá je uzavretá zátkou z butylovej gumy a utesnená zalisovaným hliníkovým tesnením.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex. UB6 0NN, Veľká Británia
Výrobca:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgicko alebo
Glaxo Operations UK Ltd., (Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.Durham, DL12 8DT, Veľká Británia
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111
gsk.czmail@gsk.comMaltaGlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900
estonia@gsk.comÖsterreichGlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk
.com
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK
Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700
es-ci@gsk.com
PortugalGlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.comRomâniaGlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
www.gsk.ro
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
SlovenijaGlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00
medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11
recepcia.sk@gsk.com
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 89 95 01
SverigeGlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00
info.lt@gsk.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
INTEGRILIN 2 mg/ml injekčný roztok
eptifibatid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je INTEGRILIN a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete INTEGRILIN
3. Ako používať INTEGRILIN
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať INTEGRILIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE INTEGRILIN A NA ČO SA POUŽÍVA
INTEGRILIN je inhibítor zhlukovania (agregácie) krvných doštičiek. To znamená, že pomáha predchádzaniu tvorby krvných zrazenín.
INTEGRILIN sa používa u pacientov s prejavmi vážnej nedostatočnosti srdca, definovanej ako spontánna a nedávna bolesť na hrudníku sprevádzaná elektrokardiografickými abnormalitami alebo biologickými zmenami.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE INTEGRILIN Nepoužívajte INTEGRILIN
- keď ste alergický (precitlivený) na eptifibatid alebo niektorú z ďalších zložiek INTEGRILINu
- keď ste nedávno krvácali zo žalúdka, čriev, močového mechúra alebo z iných orgánov, napr. keď ste v priebehu posledných 30 dní zbadali krv vo Vašej stolici alebo v moči (s výnimkou menštruačného krvácania)
- keď ste mali v priebehu posledných 30 dní mozgovú porážku alebo inú príhodu spojenú
s krvácaním (keď ste kedykoľvek v minulosti mali mozgovú porážku, presvedčte sa tiež, či Váš lekár o tom vie)
- keď ste mali mozgový nádor alebo ochorenie, ktoré postihuje krvné cievy v okolí mozgu
- keď ste sa za posledných 6 týždňov podrobili vážnejšej operácii alebo ste utrpeli zranenie
- keď máte alebo ste v minulosti mali problémy s krvácaním
- keď máte alebo ste v minulosti mali ťažkosti so zrážanlivosťou krvi alebo znížený počet krvných doštičiek
- keď máte alebo ste v minulosti mali vážnu hypertenziu (vysoký krvný tlak)
- keď máte alebo ste v minulosti mali vážne problémy s obličkami alebo s pečeňou
- keď ste sa liečili inými liekmi rovnakého typu, ako je INTEGRILIN.
UPOZORNITE, PROSÍM, SVOJHO LEKÁRA, AK STE MALI NIEKTORÝ Z UVEDENÝCH STAVOV. AK MÁTE AKÉKOĽVEK OTÁZKY, URČITE POŽIADAJTE O RADU SVOJHO LEKÁRA ALEBO NEMOCNIČNÉHO LEKÁRNIKA.
Buďte zvlášť opatrný pri INTEGRILINe
- INTEGRILIN sa odporúča používať iba u dospelých pacientov, ktorí sú hospitalizovaní na koronárnej jednotke.
- INTEGRILIN nie je určený na použitie u detí alebo mladistvých mladších ako 18 rokov.
- Pred liečbou a počas Vašej liečby INTEGRILINom Vám budú vyšetrovať vzorky krvi. Toto je bezpečnostné opatrenie, aby sa znížila možnosť neočakávaného krvácania.
- Počas liečby INTEGRILINom Vás budú pozorne sledovať, či sa u Vás neobjavia akékoľvek známky neobvyklého alebo neočakávaného krvácania.
Užívanie iných liekov
Aby sa zabránilo možnosti interakcií s inými liekmi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.
Ide najmä o:
- lieky proti zrážanlivosti krvi (perorálne antikoagulanciá) alebo
- lieky, ktoré zabraňujú tvorbe krvných zrazenín, vrátane warfarínu, dipyridamolu, tiklopidínu, kyseliny acetylsalicylovej (okrem dávky, ktorú dostávate ako súčasť liečby INTEGRILINom).
Tehotenstvo a dojčenie
Používanie INTEGRILINu počas tehotenstva sa odporúča iba v prípade, ak je pre Vás veľmi potrebný. Váš lekár zváži, či takáto liečba bude alebo nebude príliš riskantná pre Vaše dieťa.
Určite povedzte Vášmu lekárovi, ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo nemocničným lekárnikom. Keď dojčíte, dojčenie sa má počas liečby INTEGRILINom prerušiť.
3. AKO POUŽÍVAŤ INTEGRILIN
INTEGRILIN sa podáva do žily priamou injekciou, po ktorej nasleduje infúzia (roztok podávaný po kvapkách). Podávaná dávka závisí od Vašej telesnej hmotnosti. Odporúčaná dávka je
180 mikrogramov/kg podaná ako bolus (rýchla vnútrožilová injekcia), po ktorej nasleduje infúzia (roztok podávaný po kvapkách) s dávkou 2,0 mikrogramy/kg/min podávaná po dobu až 72 hodín. Ak máte ochorenie obličiek, dávka podávaná infúziou sa môže znížiť na 1,0 mikrogram/kg/min.
Ak sa počas liečby INTEGRILINom vykonáva perkutánny (cez kožu) zákrok na srdci (PCI), podávanie vnútrožilového roztoku môže pokračovať až 96 hodín.
Musíte dostávať aj dávky kyseliny acetylsalicylovej (aspirín) a heparínu (ak to vo Vašom prípade nie je kontraindikované).
Je nepravdepodobné, že by Vám bola podaná príliš veľká dávka INTEGRILINu. Pokiaľ by sa však objavilo neočakávané alebo silné krvácanie, podávanie vnútrožilového roztoku sa môže prerušiť. Vo veľmi zriedkavých prípadoch možno, v prípade potreby, podať krvnú transfúziu.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, INTEGRILIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
- menšie alebo väčšie krvácanie (napríklad krv v moči, krv v stolici, krv vo zvratkoch alebo krvácanie pri chirurgických zákrokoch)
- anémia (znížený počet červených krviniek).
Časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí
- zápal žily.
Menej časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí
- zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky nevyhnutné pre zrážanie krvi)
- znížený prietok krvi mozgom.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 ľudí
- vážne krvácanie (napríklad krvácanie vo vnútri brušnej dutiny, vo vnútri mozgu a do pľúc)
- smrteľné krvácanie
- vážne zníženie počtu krvných doštičiek (krvné bunky nevyhnutné pre zrážanie krvi)
- kožná vyrážka (ako je žihľavka)
- náhla, vážna alergická reakcia.
Bezodkladne oznámte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, ak spozorujete akékoľvek príznaky krvácania. Veľmi zriedkavo sa krvácanie stalo závažným a dokonca smrteľným. Bezpečnostné opatrenia na predídenie takejto udalosti zahŕňajú krvné testy a starostlivé sledovanie zdravotníckym pracovníkom, ktorý sa o Vás stará.
Ak sa u Vás rozvinie vážna reakcia z precitlivenosti alebo žihľavka, bezodkladne o tom povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.
Iné udalosti, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov, ktorí potrebujú tento typ liečby, zahŕňajú také, ktoré súvisia so stavom, na ktorý sa liečite, a sú to rýchla alebo nepravidelná činnosť srdca, nízky krvný tlak, šok alebo zástava srdca.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ INTEGRILIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri 2 °C – 8 °C (v chladničke).
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale. Ochrana roztoku INTEGRILINu pred svetlom však nie je potrebná počas podávania.
Pred použitím sa musí skontrolovať obsah injekčnej liekovky.
INTEGRILIN sa nesmie použiť, ak sa v ňom spozorujú pevné častice alebo má zmenenú farbu. Po otvorení sa musí akýkoľvek nespotrebovaný materiál odhodiť.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo INTEGRILIN obsahuje
- Liečivo je 2,0 mg/ml eptifibatidu.
- Ďalšie zložky sú monohydrát kyseliny citrónovej, hydroxid sodný a voda na injekciu.
Ako vyzerá INTEGRILIN a obsah balenia
INTEGRILIN injekčný roztok: 10 ml injekčná liekovka, balenie s jednou injekčnou liekovkou
(používa sa s INTEGRILINom infúzny roztok).
Číry bezfarebný roztok je v 10 ml sklenenej injekčnej liekovke, ktorá je uzavretá zátkou z butylovej gumy a utesnená zalisovaným hliníkovým tesnením.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Glaxo Group Ltd, Greenford, Middlesex. UB6 0NN, Veľká Británia
Výrobca:
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgicko alebo
Glaxo Operations UK Ltd., (Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, Co.Durham, DL12 8DT, Veľká Británia
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België /Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД Тел. + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111
gsk.czmail@gsk.comMaltaGlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900
estonia@gsk.comÖsterreichGlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk
.com
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GSK
Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700
es-ci@gsk.com
PortugalGlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.comRomâniaGlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
www.gsk.ro
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
SlovenijaGlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00
medical.x.si@gsk.com
Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11
recepcia.sk@gsk.com
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 89 95 01
SverigeGlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00
info.lt@gsk.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.