INSTANYL 50 MIKROGRAMOV/DÁVKA, NOSOVÁ ROZTOKOVÁ AERODISPERZIA aer nao 1x5,0 ml/2,50 mg (40 dávok - 50 µg/1 dávka)

Príznaky z vysadenia
Výskyt abstinenčných príznakov sa môže navodiť podaním látok s antagonistickou aktivitou voči opioidom, ako je napr. naloxon alebo zmiešané agonisticko/antagonistické analgetiká (napr. pentazocín, butorfanol, buprenorfín, nalbufín).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie fentanylu s nejakým serotonínergickým liekom, napríklad so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) alebo inhibítorom monoamínoxidázy (IMAO), môže zvyšovať riziko vzniku serotonínového syndrómu, čo je stav potenciálne ohrozujúci život.

Podávanie Instanylu sa neodporúča u pacientov, ktorí užívali počas posledných 14 dní inhibítory monoaminoxidázy (IMAO), pretože sa zaznamenalo závažné a nepredvídateľné zosilnenie účinku opioidov inhibítormi IMAO.

Fentanyl sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoenzýmového systému ľudského cytochrómu
P450 3A4 (CYP3A4), preto sa môžu vyskytnúť interakcie pri súbežnom podávaní Instanylu s liekmi, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Súbežné podávanie s liekmi, ktoré indukujú aktivitu 3A4, môže
znížiť účinnosť Instanylu. Súbežné podávanie Instanylu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr.
ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycín, klaritromycín a nelfinavir) alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) môže viesť k zvýšeným koncentráciám fentanylu v plazme, čo môže spôsobiť závažné nežiaduce liekové reakcie, vrátane fatálneho útlmu dýchania.
Pacientov, ktorí užívajú Instanyl súbežne so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebné starostlivo monitorovať dlhšie časové obdobie. Dávky sa musia zvyšovať opatrne.

V štúdii farmakokinetických interakcií sa zistilo, že maximálne plazmatické koncentrácie fentanylu podávaného do nosa sa pri súbežnom podávaní oxymetazolínu znížili o 50 %, zatiaľ čo čas
dosiahnutia Cmax (Tmax) sa zdvojnásobil. Toto môže spôsobiť zníženie účinnosti Instanylu. Odporúča sa vyvarovať súbežnému užívaniu nosových dekongestív (pozri časť 5.2).

Súbežné užívanie liekov tlmiacich centrálny nervový systém, vrátane iných opioidov, sedatív alebo hypnotík, celkových anestetík, fenotiazínov, trankvilizérov, myorelaxancií, sedatívnych antihistaminík a alkoholu môže umocniť tlmiace účinky.

Súbežné užívanie parciálnych agonistov/antagonistov opioidov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) sa neodporúča. Majú vysokú afinitu k opioidovým receptorom s relatívne nízkou vnútornou aktivitou, preto čiastočne antagonizujú analgetický účinok fentanylu a môžu u pacientov závislých od opioidov vyvolať abstinenčné príznaky.

Súbežné užívanie Instanylu s inými liekmi (okrem oxymetazolínu) aplikovanými do nosa sa
v klinických skúšaniach nehodnotilo. Pri súbežnej liečbe pridružených ochorení liekmi, ktoré sa môžu podávať do nosa, sa odporúča zvážiť alternatívne spôsoby podania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fentanylu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Instanyl má
byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Po dlhodobej liečbe môže fentanyl u novorodenca vyvolať abstinenčné príznaky.
Odporúča sa nepodávať fentanyl počas pôrodu (vrátane cisárskeho rezu), pretože fentanyl prechádza cez placentu a môže spôsobiť útlm dýchania plodu. Ak sa Instanyl podá, má byť okamžite k dispozícii
antidotum na podanie dieťaťu.

D ojčenie
Fentanyl prechádza do materského mlieka a môže spôsobiť u dojčeného dieťaťa sedáciu a útlm dýchania. Fentanyl sa nemá používať u dojčiacich žien a dojčenie sa nemá opätovne začať aspoň 5 dní po poslednom podaní fentanylu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali poškodenie samčej a samičej fertility pri použití sedatívnych dávok (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však známe, že opioidové analgetiká zhoršujú mentálne a/alebo fyzické schopnosti, ktoré sa vyžadujú pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov. Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak zaznamenajú ospalosť, závraty, poruchy videnia alebo iné nežiaduce účinky, ktoré by mohli znížiť ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Pri používaní Instanylu sa môžu očakávať typické nežiaduce účinky opioidov. Počas dlhodobého používania lieku väčšina z nich často vymizne alebo sa zmierni ich intenzita. Najzávažnejšie nežiaduce účinky sú útlm dýchania (potenciálne vedúci k apnoe alebo zastaveniu dýchania), cirkulačný útlm, hypotenzia a šok, všetci pacienti sa musia kvôli tomu dôsledne monitorovať.

Klinické skúšania Instanylu boli projektované tak, aby hodnotili jeho bezpečnosť a účinnosť v liečbe prelomovej bolesti. Všetci pacientci súbežne užívali na liečbu trvalej bolesti aj iné opioidy ako napríklad morfín s predĺženým uvoľňovaním alebo transdermálny fentanyl. Z týchto dôvôdov nie je možné úplne odeliť účinky samotného Instanylu. Nežiaduce účinky zaznamenané v rámci klinických skúšaní Instanylu, u ktorých sa uvažovalo prinajmenšom o možnom súvise s liečbou, sú popísané
v nižšie uvedenej tabuľke.

Tabuľkovýprehľadnežiaducichreakcií
Na hodnotenie nežiaducich účinkov podľa frekvencie výskytu sa použili nasledujúce kategórie: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); a veľmi zriedkavé(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené pre Instanyl a/alebo iné lieky obsahujúce fentanyl počas klinických štúdií a z postmarketingových skúseností

T rieda orgánových systémov

Č asté Zriedkavé Neznáme

Psychické poruchy závislosť, nespavosť halucinácie

Poruchy nervového systému ospalosť, závraty, bolesť hlavy

sedácia, svalové zášklby, parestézie, porucha citlivosti, poruchy chuti

konvulzné kŕče

Poruchy ucha a labyrintu vertigo kinetóza

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Poruchy ciev začervenanie, návaly tepla

hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva

podráždenie hrdla útlm dýchania, krvácanie z nosa, nosové vredy, nádcha
nevoľnosť, vracanie zápcha, stomatitída, sucho v ústach
nadmerné potenie bolesť kože, svrbenie

perforácia nosového septa

hnačka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania



Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia únava, malátnosť, periférny edém, abstinenčný syndróm* odpadnutie

* Pri transmukozálnom podaní fentanylu boli pozorované abstinenčné príznaky vyskytujúce sa pri vysadení opioidov, napríklad nevoľnosť, vracanie, hnačka, úzkosť, zimnica, tras a potenie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Očakávané príznaky predávkovania fentanylom predstavujú prehĺbenie jeho farmakologického
účinku, napr. letargia, kóma a ťažký útlm dýchania. Ďalšími príznakmi môže byť hypotermia, znížený svalový tonus, bradykardia a hypotenzia. Známky toxicity sú hlboká sedácia, ataxia, mióza, kŕče
a útlm dýchania, ktorý predstavuje hlavný symptóm.

Liečba
V rámci manažmentu útlmu dýchania sa musia prijať okamžité protiopatrenia, vrátane fyzickej alebo verbálnej stimulácie pacienta. Po týchto opatreniach môže nasledovať podanie špecifického
antagonistu opioidov, ako je naloxon. Útlm dýchania po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistu opioidov. Biologický polčas antagonistu môže byť krátky, preto môže byť potrebné jeho
opakované podávanie alebo kontinuálna infúzia. Zrušenie narkotického účinku môže viesť k akútnemu vzplanutiu bolesti a vyplaveniu katecholamínov.

Ak si to klinická situácia vyžaduje, musí sa zabezpečiť a udržiavať priechodnosť dýchacích ciest, buď orofaryngeálnym vzduchovodom alebo endotracheálnou kanylou, musí sa podávať kyslík, keď je to potrebné aj zaviesť podporné alebo riadené dýchanie. Potrebné je udržiavať správnu telesnú teplotu
a dostatočný prísun tekutín.

Ak sa vyskytne ťažká alebo pretrvávajúca hypotenzia, treba zvážiť možnosť hypovolémie a riešiť stav dostatočnou parenterálnou terapiou tekutinami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, Ópioidné analgetiká, ATC kód: N02AB03

Mechanizmusúčinku
Fentanyl je opioidové analgetikum, ktoré primárne interaguje s opioidným μ-receptorom ako čistý
agonista s nízkou afinitou k δ- a κ-opioidovým receptorom. Jeho hlavný terapeutický účinok je analgézia. Sekundárne farmakologické účinky sú útlm dýchania, bradykardia, hypotermia, zápcha, mióza, fyzická závislosť a eufória.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť Instanylu (50, 100 a 200 mikrogramov) sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, skrížených, placebom kontrolovaných pivotných štúdiách s
279 dospelými onkologickými pacientmi s toleranciou opioidov (vek 32 – 86 rokov) a s prelomovou
bolesťou. U pacientov sa vyskytovali priemerne 1 až 4 epizódy prelomovej bolesti za deň popri užívaní udržiavacej terapie opioidmi. Pacienti v druhej pivotnej štúdii sa predtým zúčastnili farmakokinetickej štúdie Instanylu alebo prvej pivotnej štúdie.

Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť Instanylu. Nezistil sa žiadny významný vzťah medzi udržiavacou dávkou opioidu a dávkou Instanylu, hoci v druhej pivotnej štúdii bola u pacientov s nízkou udržiavacou dávkou opiodov tendencia dosiahnuť úľavu bolesti s odpovedajúcou nižšou dávkou Instanylu v porovnaní s pacientmi s vyššou udržiavacou dávkou opiodov. Rozdiel bol najvýraznejší u pacientov s koncovou dávkou 50 mikrogramov Instanylu.
V klinických štúdiách u pacientov s nádorovým ochorením sa najčastejšie používali sily 100
a 200 mikrogramov.

Všetky tri sily Instanylu preukázali po 10 minútach štatisticky signifikantne (p < 0,001) vyšší rozdiel v intenzite bolesti (pain intensity difference, PID10) ako placebo. Instanyl bol navyše signifikantne účinnejší ako placebo v dosahovaní úľavy od prelomovej bolesti 10, 20, 40 a 60 minút po podaní. Výsledný súhrn PID po 60 minútach (SPID0-60) preukázal, že všetky sily Instanylu mali signifikantne vyššie priemerné skóre SPID0-60 ako placebo (p < 0.001), čo dokazuje lepší útlm bolesti Instanylom
ako placebo počas 60 minút.

Bezpečnosť a účinnosť Instanylu sa hodnotila u pacientov, ktorí používali tento liek na začiatku epizódy prelomovej bolesti. Instanyl sa nemá používať preventívne.

Klinické skúsenosti s podávaním Instanylu pacientom, ktorých základná liečba opioidmi je ekvivalentná ≥ 500 mg morfínu/deň alebo ≥ 200 mikrogramom transdermálneho fentanylu/hodinu sú obmedzené.

V klinických skúšaniach sa nehodnotilo podávanie Instanylu v dávkach vyšších ako
400 mikrogramov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Fentanyl je výrazne lipofilný. Fentanyl sa vyznačuje trojkompartmentovou distribučnou kinetikou. Údaje získané u zvierat preukázali, že fentanyl sa po absorpcii rýchlo distribuuje do mozgu, srdca,
pľúc, obličiek a sleziny s následnou pomalšou redistribúciou do svalov a tuku. Väzba fentanylu na
plazmatické bielkoviny je približne 80 %. Absolútna biologická dostupnosť Instanylu je okolo 89 %.

Klinické údaje poukazujú na to, že fentanyl sa veľmi rýchlo absorbuje cez nosovú sliznicu. Po podaní
Instanylu v jednorazových dávkach v rozpätí od 50 do 200 mikrogramov fentanylu na dávku

onkologickým pacientom s toleranciou opioidov, sa rýchlo dosiahne hladina Cmax od 0,35 do
1,2 ng/ml. Príslušný medián Tmax je 12-15 minút. Avšak vyššie hodnoty Tmax sa pozorovali v štúdiádch
dávka – proporcionalita u zdravých dobrovoľníkov.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní fentanylu je počiatočný distribučný polčas približne 6 minút a podobný polčas sa pozoruje aj po podaní Instanylu do nosa. Eliminačný polčas Instanylu u onkologických pacientov je približne 3 – 4 hodiny.

Biotransformácia
Fentanyl sa metablizuje najmä v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Jeho hlavný metabolit, norfentanyl, nie je aktívny.

Eliminácia
Okolo 75 % fentanylu sa vylučuje do moču, väčšinou vo forme neaktívnych metabolitov, s podielom nezmeneného liečiva nižším ako 10 %. Približne 9 % dávky sa nachádza v stolici, väčšinou vo forme metabolitov.

Linearita
Instanyl vykazuje lineárnu kinetiku. U zdravých osôb sa preukázala linearita dávky Instanylu od
50 mikrogramov do 400 mikrogramov.

Realizovala sa štúdia vzájomných liekových interakcií Instanylu s nosovou vazokonstrikčnou látkou (oxymetazolínom). Osobám s alergickou rinitídou sa jednu hodinu pred Instanylom aplikoval nosový sprej s oxymetazolínom. Biologická dostupnosť (AUC) fentanylu bola, v prípade podania spolu
s oxymetazolínom alebo bez neho, porovnateľná, zatiaľ čo hodnota Cmax sa po podaní oxymetazolínu dvojnásobne znížila a hodnota Tmax dvojnásobne zvýšila. Celkový rozsah expozície fentanylu bol
u osôb s alergickou rinitídou, bez predchádzajúcej liečby nosovou vazokonstrikčnou látkou,
porovnateľný s rozsahom expozície u zdravých osôb. Súbežnému používaniu nosovej vazokontrikčnej látky je potrebné sa vynúť (pozri časť 4.5).

Bioekvivalencia
Farmakokinetická štúdia preukázala, že Instanyl jednodávková a viacdávková nosová aerodisperzia sú bioekvivalentné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogenity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie fertility a včasného embryonálneho vývinu s vysokými dávkami (300 μg/kg/deň, s.c.)  u potkanov preukázali samcami sprostredkovaný účinok, ktorý je zhodný so sedatívnym účinkom fentanylu v štúdiách na zvieratách.
Štúdie vykonané na samiciach potkanov ďalej preukázali zníženú fertilitu a zvýšenú embryonálnu mortalitu. Novšie štúdie preukázali, že účinky na embryo nie sú spôsobené priamym účinkom tejto
látky na vyvíjajúce sa embryo ale toxicitou pre matku. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja sa preukázala signifikantne nižšia miera prežívania mláďat pri podávaní dávok, ktoré mierne znižovali hmotnosť matky. Tento jav môže byť dôsledkom zmeny materskej starostlivosti alebo priamym
účinkom fentanylu na mláďatá. Nepozorovali sa žiadne dopady na somatický vývin a správanie mláďat. Nepreukázali sa žiadne teratogénne účinky.

V štúdiách lokálnej tolerancie Instanylu na malých prasiatkach („mini-pigs“) sa preukázala dobrá tolerancia Instanylu.

Štúdie karcinogenity (26-týždňový dermálny alternatívny biotest s Tg.AC transgénnymi myšami; dvojročná štúdia subkutánnej karcinogenity u potkanov) s fentanylom nepreukázali nálezy naznačujúce onkogénny potenciál. Vyhodnotenie vzoriek rezov mozgu zo štúdie karcinogenity

vykonávanej na potkanoch odhalilo lézie na mozgu zvierat, ktorým sa podávali vysoké dávky fentanyl citrátu. Význam týchto nálezov pre ľudí je neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát dihyrogénfosforečnanu sodného dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
3 roky

Instanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
42 mesiacov

Instanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Fľaštičku uchovávajte vo vzpriamenej polohe.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaška (hnedé sklo typu 1) s dávkovacou pumpou a ochranným krytom proti prachu, v škatuľke s detskou poistkou.

Dostupné v nasledujúcich baleniach:

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
1,8 ml s obsahom 0,90 mg fentanylu, poskytuje 10 dávok po 50 mikrogramov
2,9 ml s obsahom 1,45 mg fentanylu, poskytuje 20 dávok po 50 mikrogramov
5,0 ml s obsahom 2,50 mg fentanylu, poskytuje 40 dávok po 50 mikrogramov

Instanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
1,8 ml s obsahom 1,80 mg fentanylu, poskytuje 10 dávok po 100 mikrogramov
2,9 ml s obsahom 2,90 mg fentanylu, poskytuje 20 dávok po 100 mikrogramov
5,0 ml s obsahom 5,00 mg fentanylu, poskytuje 40 dávok po 100 mikrogramov

Instanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
1,8 ml s obsahom 3,60 mg fentanylu, poskytuje 10 dávok po 200 mikrogramov
2,9 ml s obsahom 5,80 mg fentanylu, poskytuje 20 dávok po 200 mikrogramov
5,0 ml s obsahom 10,00 mg fentanylu, poskytuje 40 dávok po 200 mikrogramov

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Vzhľadom na možnosť zneužitia fentanylu a možnosť, že vo fľaštičke zostane určité množstvo roztoku, sa musí vždy všetok použitý aj nepoužitý nosový sprej systematicky vrátiť a vhodne zlikvidovať v súlade s národn ými požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
EU/1/09/531/001-003

Instanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
EU/1/09/531/004-006

Instanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
EU/1/09/531/007-009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. júla 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. apríla 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Instanyl 50 mikrogramov, nosová roztoková aerodisperzia v jednodávkovom obale Instanyl 100 mikrogramov, nosová roztoková aerodisperzia v jednodávkovom obale Instanyl 200 mikrogramov, nosová roztoková aerodisperzia v jednodávkovom obale



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Instanyl50mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
Každý jednodávkový obal obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrov) fentanylium citrátu, čo zodpovedá
50 mikrogramom fentanylu.

Instanyl100mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
Každý jednodávkový obal obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrov) fentanylium citrátu, čo zodpovedá
100 mikrogramom fentanylu.

Instanyl200mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
Každý jednodávkový obal obsahuje jednu dávku (100 mikrolitrov) fentanylium citrátu, čo zodpovedá
200 mikrogramom fentanylu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1



3. LIEKOVÁ FORMA

Nosová roztoková aerodisperzia (nosový sprej). Číry, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Instanyl je určený na liečbu prelomovej bolesti u dospelých, ktorí už pravidelne užívajú opioidy ako udržiavaciu liečbu chronickej nádorovej bolesti. Prelomová bolesť je prechodné zhoršenie bolesti, ktoré sa objavuje popri inak kontrolovanej chronickej bolesti.
Pacienti na udržiavacej liečbe opiodmi sú tí, ktorí denne užívajú aspoň 60 mg perorálne podávaného morfínu, aspoň 25 mikrogramov transdermálneho fentanylu za hodinu, aspoň 30 mg oxykodónu denne, aspoň 8 mg perorálne podávaného hydromorfónu denne alebo ekvianalgetickú dávku iného opioidu počas jedného týždňa alebo dlhšie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má iniciovať a mať pod dohľadom lekár, ktorý má skúsenosti s manažmentom liečby opiodmi u onkologických pacientov. Lekári si majú byť vedomí možnosti zneužitia fentanylu.

Dávkovanie
Pacientom sa má individuálne vytitrovať dávka, ktorá zabezpečuje dostatočnú analgéziu pri tolerovateľných nežiaducich účinkoch liečiva. Počas procesu titrácie sa pacienti musia dôkladne
monitorovať.
Titrácia na vyššiu dávku si vyžaduje kontakt s lekárom.

V uvádzaných klinických štúdiách bola dávka Instanylu, určená na liečbu prelomovej bolesti, nezávislá od dennej udržiavacej dávky opioidu (pozri časť 5.1).

Maximálna denná dávka: Liečba maximálne 4 epizód prelomovej bolesti, každá maximálne dvomi dávkami s odstupom aspoň 10 minút.

Pacienti musia počkať aspoň 4 hodiny pred aplikáciou Instanylu kvôli ďalšej epizóde prelomovej bolesti počas titračnej aj udržiavacej liečby.

Titrácia dávky
Skôr, ako sa pacientom začne titrovať dávka Instanylu, očakáva sa, že ich základná chronická bolesť je kontrolovaná dlhodobou liečbou opioidmi a že sa u nich nevyskytujú viac ako štyri epizódy
prelomovej bolesti denne.

Spôsob titrácie dávky
Úvodná sila má byť jedna dávka 50 mikrogramov aplikovaná do jednej nosovej dierky, ktorá sa podľa potreby titruje smerom nahor dostupným rozpätím síl (50, 100 a 200 mikrogramov). Ak sa nedosiahne
dostatočná analgézia, môže sa podať opakovaná dávka s rovnakou silou, avšak najskôr po
10 minútach. Každý krok titrácie (sila dávky) sa má hodnotiť v niekoľkých epizódach.



Začnite dávkou 50 mikrogramov



- Použite jednu dávku Instanylu
- Počkajte 10 minút



Dostatočná úľava od bolesti po jednej dávke Instanylu




Áno Nie

Z í skaná dávka

Opakujte dávku s
rovnakou silou.
Pri ďalšej epizóde zvážte podanie dávky s vyššou silou.

U držiavacia liečba
Keď sa podľa vyššie uvedených krokov stanoví dávka, pacient sa má udržiavať na dávke Instanylu
s touto silou. Ak u pacienta nedôjde k dostatočnej úľave od bolesti, môže sa podať opakovaná dávka s rovnakou silou, avšak najskôr po 10 minútach.

Úprava dávky
Udržiavacia dávka Instanylu sa má vo všeobecnosti zvyšovať vtedy, keď pacient pri niekoľkých po sebe idúcich epizódach prelomovej bolesti vyžaduje viac ako jednu dávku Instanylu na epizódu.
Ak sa u pacienta neustále vyskytujú viac ako štyri epizódy prelomovej bolesti za 24 hodín, stav môže
vyžadovať úpravu základnej dávky opioidov.
Ak nie sú nežiaduce účinky tolerovateľné alebo ak pretrvávajú, potrebné je znížiť dávku alebo nahradiť Instanyl iným analgetikom.

Ukončenie liečby
Ak sa u pacienta už nevyskytujú epizódy prelomovej bolesti, liečba Instanylom sa má okamžite ukončiť. Liečba trvalej základnej bolesti má pokračovať podľa predpisu.

Ak je potrebné ukončiť liečbu všetkými opioidmi, pacient musí byť pod prísnym dohľadom lekára, pretože je potrebná postupná titrácia dávky opioidu smerom nadol, aby sa predišlo možnosti náhleho vzniku abstinenčných príznakov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
O farmakokinetike, účinnosti a bezpečnosti užívania Instanylu pacientmi staršími ako 65 rokov existujú len obmedzené údaje. Starší pacienti môžu mať znížený klírens, predĺžený biologický polčas
a vyššiu citlivosť voči fentanylu ako mladší pacienti. Pri liečbe starších, kachektických alebo
zoslabnutých pacientov je preto potrebné zachovať opatrnosť.
U starších pacientov bola v klinických štúdiách tendencia titrovať nižšie účinné dávky Instanylu ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Titrovaniu dávky Instanylu u starších pacientov je potrebné
venovať osobitnú pozornosť.

Porucha funkcie pečene
Pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Instanyl podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek
Pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má Instanyl podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Instanylu u detí do veku 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Instanyl je určený na nazálne použitie.
Pri aplikácii Instanylu sa odporúča, aby mal pacient hlavu vo vzpriamenej polohe.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti bez udržiavacej liečby opioidmi kvôli zvýšenému riziku útlmu dýchania. Liečba akútnej bolesti, okrem prelomovej bolesti.
Predchádzajúca rádioterapia tváre.
Opakujúce sa epizódy krvácania z nosa (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Útlmdýchania
Pri užívaní fentanylu sa môže vyskytnúť klinicky významný útlm dýchania a musí sa sledovať, či sa u pacientov neprejavia tieto účinky. U pacientov s bolesťou, ktorí dlhodobo užívajú opioidy, sa voči útlmu dýchania vyvíja tolerancia, čím sa jeho riziko znižuje. Súbežné užívanie liekov tlmiacich centrálny nervový systém môže riziko útlmu dýchania zvýšiť (pozri časť 4.5).

Chronickéochoreniepľúc
U pacientov s chronickými obštrukčnými ochoreniami pľúc môže mať fentanyl závažnejšie nežiaduce účinky. U týchto pacientov môžu opioidy utlmiť dychovú aktivitu a zvýšiť odpor dýchacích ciest.

Zhoršenáfunkciaobličiekalebopečene
Pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa má fentanyl podávať s opatrnosťou. Vplyv poruchy funkcie pečene a obličiek na farmakokinetiku Instanylu sa zatiaľ nehodnotil; po intravenóznom podaní fentanylu je však jeho klírens dôsledkom poruchy funkcie pečene a obličiek zmenený, čo je spôsobené zmenami metabolického klírensu a plazmatických proteínov.

Zvýšený i ntrakraniálny t l ak
Pacientom s potvrdeným zvýšením intrakraniálneho tlaku, so zhoršeným stavom vedomia alebo pacientom v kóme sa má fentanyl podávať s opatrnosťou.
Instanyl sa má používať s opatrnosťou u pacientov s nádorom mozgu alebo poranením hlavy.

Srdcovéochorenie
Fentanyl môže spôsobiť bradykardiu. Pacienti s predchádzajúcou alebo už existujúcou bradyarytmiou by majú užívať fentanyl s opatrnosťou. Opioidy môžu spôsobiť hypotenziu, najmä u pacientov
s hypovolémiou. U pacientov s hypotenziou a/alebo hypovolémiou sa preto má Instanyl podávať
s opatrnosťou.

Serotonínovýsyndróm
Pri súbežnom podávaní Instanylu s liekmi, ktoré ovplyvňujú serotonínergické neurotransmiterové systémy, sa odporúča opatrnosť.

Pri súbežnom používaní so serotonínergickými liekmi, ako sú napríklad selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu
(SNRI), a s liekmi zhoršujúcimi metabolizmus serotonínu (vrátane inhibítorov monoamínoxidázy
[IMAO]), môže dôjsť k rozvoju serotonínového syndrómu potenciálne ohrozujúceho život. K tomu môže dochádzať v rámci odporúčanej dávky.

Serotonínový syndróm môže zahŕňať zmeny mentálneho stavu (napríklad agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napríklad tachykardiu, nestabilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne anomálie (napríklad hyperreflexiu, poruchu koordinácie, stuhnutosť) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napríklad nevoľnosť, vracanie, hnačku).
Ak existuje podozrenie na serotonínový syndróm, liečba Instanylom sa má ukončiť. Nosovépodmienky
Ak sa u pacienta pri používaní Instanylu opakovane objavujú epizódy epistaxy alebo nosový diskomfort, mal by sa na liečbu prelomovej bolesti zvážiť alternatívny spôsob podania lieku.

Nádcha
Celkový rozsah expozície fentanylu u osôb s nádchou, bez predchádzajúcej liečby nosovými vazokonstrikčnými látkami, je porovnateľný s rozsahom expozície fentanylu u zdravých osôb.
Informácie týkajúce sa súbežného užívania nosových vazokonstrikčných látok sa nachádzajú v časti
4.5.

Možnosťzneužitiaazávislosť
Po opakovanej aplikácii opioidov ako je fentanyl sa môže vyvinúť tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť. Iatrogénna závislosť po terapeutickom užívaní opioidov na liečbu nádorovej bolesti je však zriedkavá.

Príznakyzvysadenia
Výskyt abstinenčných príznakov sa môže navodiť podaním látok s antagonistickou aktivitou voči opioidom, ako je napr. naloxon alebo zmiešané agonisticko/antagonistické analgetiká (napr. pentazocín, butorfanol, buprenorfín, nalbufín).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie fentanylu s nejakým serotonínergickým liekom, napríklad so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) alebo inhibítorom monoamínoxidázy (IMAO), môže zvyšovať riziko vzniku serotonínového syndrómu, čo je stav potenciálne ohrozujúci život.

Podávanie Instanylu sa neodporúča u pacientov, ktorí užívali počas posledných 14 dní inhibítory monoaminoxidázy (IMAO), pretože sa zaznamenalo závažné a nepredvídateľné zosilnenie účinku opioidov inhibítormi IMAO.

Fentanyl sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoenzýmového systému ľudského cytochrómu
P450 3A4 (CYP3A4), preto sa môžu vyskytnúť interakcie pri súbežnom podávaní Instanylu s liekmi, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Súbežné podávanie s liekmi, ktoré indukujú aktivitu 3A4, môže znížiť účinnosť Instanylu. Súbežné podávanie Instanylu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycín, klaritromycín a nelfinavir) alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) môže viesť k zvýšeným koncentráciám fentanylu v plazme, čo môže spôsobiť závažné nežiaduce liekové reakcie, vrátane fatálneho útlmu dýchania.
Pacientov, ktorí užívajú Instanyl súbežne so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebné starostlivo monitorovať dlhšie časové obdobie. Dávky sa musia zvyšovať opatrne.

V štúdii farmakokinetických interakcií sa zistilo, že maximálne plazmatické koncentrácie fentanylu podávaného do nosa sa pri súbežnom podávaní oxymetazolínu znížili o 50 %, zatiaľ čo čas
dosiahnutia Cmax (Tmax) sa zdvojnásobil. Toto môže spôsobiť zníženie účinnosti Instanylu. Odporúča sa vyvarovať súbežnému užívaniu nosových dekongestív (pozri časť 5.2).

Súbežné užívanie liekov tlmiacich centrálny nervový systém, vrátane iných opioidov, sedatív alebo hypnotík, celkových anestetík, fenotiazínov, trankvilizérov, myorelaxancií, sedatívnych antihistaminík a alkoholu môže umocniť tlmiace účinky.

Súbežné užívanie parciálnych agonistov/antagonistov opioidov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) sa neodporúča. Majú vysokú afinitu k opioidovým receptorom s relatívne nízkou vnútornou aktivitou, preto čiastočne antagonizujú analgetický účinok fentanylu a môžu u pacientov závislých od opioidov vyvolať abstinenčné príznaky.

Súbežné užívanie Instanylu s inými liekmi (okrem oxymetazolínu) aplikovanými do nosa sa
v klinických skúšaniach nehodnotilo. Pri súbežnej liečbe pridružených ochorení liekmi, ktoré sa môžu podávať do nosa, sa odporúča zvážiť alternatívne spôsoby podania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fentanylu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Instanyl má
byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Po dlhodobej liečbe môže fentanyl u novorodenca vyvolať abstinenčné príznaky.
Odporúča sa nepodávať fentanyl počas pôrodu (vrátane cisárskeho rezu), pretože fentanyl prechádza cez placentu a môže spôsobiť útlm dýchania plodu. Ak sa Instanyl podá, má byť okamžite k dispozícii
antidotum na podanie dieťaťu.

Dojčenie
Fentanyl prechádza do materského mlieka a môže spôsobiť u dojčeného dieťaťa sedáciu a útlm dýchania. Fentanyl sa nemá používať u dojčiacich žien a dojčenie sa nemá opätovne začať aspoň 5 dní
po poslednom podaní fentanylu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali poškodenie samčej a samičej fertility pri použití sedatívnych dávok (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však známe, že opioidové analgetiká zhoršujú mentálne a/alebo fyzické schopnosti, ktoré sa vyžadujú pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov. Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak zaznamenajú ospalosť, závraty, poruchy videnia alebo iné nežiaduce účinky, ktoré by mohli znížiť ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Pri používaní Instanylu sa môžu očakávať typické nežiaduce účinky opioidov. Počas dlhodobého používania lieku väčšina z nich často vymizne alebo sa zmierni ich intenzita. Najzávažnejšie
nežiaduce účinky sú útlm dýchania (potenciálne vedúci k apnoe alebo zastaveniu dýchania), cirkulačný útlm, hypotenzia a šok, všetci pacienti sa musia kvôli tomu dôsledne monitorovať.

Klinické skúšania Instanylu boli projektované tak, aby hodnotili jeho bezpečnosť a účinnosť v liečbe prelomovej bolesti. Všetci pacientci súbežne užívali na liečbu trvalej bolesti aj iné opioidy ako napríklad morfín s predĺženým uvoľňovaním alebo transdermálny fentanyl. Z týchto dôvôdov nie je možné úplne odeliť účinky samotného Instanylu. Nežiaduce účinky zaznamenané v rámci klinických skúšaní Instanylu, u ktorých sa uvažovalo prinajmenšom o možnom súvise s liečbou, sú popísané
v nižšie uvedenej tabuľke.

Tabuľkovýprehľadnežiaducichreakcií
Na hodnotenie nežiaducich účinkov podľa frekvencie výskytu sa použili nasledujúce kategórie: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); a veľmi zriedkavé(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené pre Instanyl a/alebo iné lieky obsahujúce fentanyl počas klinických štúdií a z postmarketingových skúseností:

T rieda orgánových systémov

Č asté Zriedkavé Neznáme

Psychické poruchy závislosť, nespavosť halucinácie

Poruchy nervového systému ospalosť, závraty, bolesť hlavy

sedácia, svalové zášklby, parestézie, porucha citlivosti, poruchy chuti

konvulzné kŕče

Poruchy ucha a labyrintu vertigo kinetóza

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Poruchy ciev začervenanie, návaly tepla

hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva

podráždenie hrdla útlm dýchania, krvácanie z nosa, nosové vredy, nádcha
nevoľnosť, vracanie zápcha, stomatitída, sucho v ústach
nadmerné potenie bolesť kože, svrbenie

perforácia nosového septa

hnačka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania



Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia únava, malátnosť, periférny edém, abstinenčný syndróm* odpadnutie

* Pri transmukozálnom podaní fentanylu boli pozorované abstinenčné príznaky vyskytujúce sa pri vysadení opioidov, napríklad nevoľnosť, vracanie, hnačka, úzkosť, zimnica, tras a potenie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Očakávané príznaky predávkovania fentanylom predstavujú prehĺbenie jeho farmakologického
účinku, napr. letargia, kóma a ťažký útlm dýchania. Ďalšími príznakmi môže byť hypotermia, znížený svalový tonus, bradykardia a hypotenzia. Známky toxicity sú hlboká sedácia, ataxia, mióza, kŕče
a útlm dýchania, ktorý predstavuje hlavný symptóm.

Liečba
V rámci manažmentu útlmu dýchania sa musia prijať okamžité protiopatrenia, vrátane fyzickej alebo verbálnej stimulácie pacienta. Po týchto opatreniach môže nasledovať podanie špecifického
antagonistu opioidov, ako je naloxon. Útlm dýchania po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistu opioidov. Biologický polčas antagonistu môže byť krátky, preto môže byť potrebné jeho
opakované podávanie alebo kontinuálna infúzia. Zrušenie narkotického účinku môže viesť k akútnemu vzplanutiu bolesti a vyplaveniu katecholamínov.

Ak si to klinická situácia vyžaduje, musí sa zabezpečiť a udržiavať priechodnosť dýchacích ciest, buď orofaryngeálnym vzduchovodom alebo endotracheálnou kanylou, musí sa podávať kyslík, keď je to potrebné aj zaviesť podporné alebo riadené dýchanie. Potrebné je udržiavať správnu telesnú teplotu
a dostatočný prísun tekutín.

Ak sa vyskytne ťažká alebo pretrvávajúca hypotenzia, treba zvážiť možnosť hypovolémie a riešiť stav dostatočnou parenterálnou terapiou tekutinami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, Ópioidné analgetiká, ATC kód: N02AB03

Mechanizmusúčinku
Fentanyl je opioidové analgetikum, ktoré primárne interaguje s opioidným μ-receptorom ako čistý
agonista s nízkou afinitou k δ- a κ-opioidovým receptorom. Jeho hlavný terapeutický účinok je analgézia. Sekundárne farmakologické účinky sú útlm dýchania, bradykardia, hypotermia, zápcha, mióza, fyzická závislosť a eufória.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť Instanylu (50, 100 a 200 mikrogramov) sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, skrížených, placebom kontrolovaných pivotných štúdiách s
279 dospelými onkologickými pacientmi s toleranciou opioidov (vek 32 – 86 rokov) a s prelomovou
bolesťou. U pacientov sa vyskytovali priemerne 1 až 4 epizódy prelomovej bolesti za deň popri užívaní udržiavacej terapie opioidmi. Pacienti v druhej pivotnej štúdii sa predtým zúčastnili farmakokinetickej štúdie Instanylu alebo prvej pivotnej štúdie.

Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť Instanylu. Nezistil sa žiadny významný vzťah medzi udržiavacou dávkou opioidu a dávkou Instanylu, hoci v druhej pivotnej štúdii bola u pacientov s nízkou udržiavacou dávkou opiodov tendencia dosiahnuť úľavu bolesti s odpovedajúcou nižšou dávkou Instanylu v porovnaní s pacientmi s vyššou udržiavacou dávkou opiodov. Rozdiel bol najvýraznejší u pacientov s koncovou dávkou 50 mikrogramov Instanylu.
V klinických štúdiách u pacientov s nádorovým ochorením sa najčastejšie používali sily 100
a 200 mikrogramov.

Všetky tri sily Instanylu preukázali po 10 minútach štatisticky signifikantne (p < 0,001) vyšší rozdiel v intenzite bolesti (pain intensity difference, PID10) ako placebo. Instanyl bol navyše signifikantne účinnejší ako placebo v dosahovaní úľavy od prelomovej bolesti 10, 20, 40 a 60 minút po podaní. Výsledný súhrn PID po 60 minútach (SPID0-60) preukázal, že všetky sily Instanylu mali signifikantne vyššie priemerné skóre SPID0-60 ako placebo (p < 0.001), čo dokazuje lepší útlm bolesti Instanylom
ako placebo počas 60 minút.

Bezpečnosť a účinnosť Instanylu sa hodnotila u pacientov, ktorí používali tento liek na začiatku epizódy prelomovej bolesti. Instanyl sa nemá používať preventívne.

Klinické skúsenosti s podávaním Instanylu pacientom, ktorých základná liečba opioidmi je ekvivalentná ≥ 500 mg morfínu/deň alebo ≥ 200 mikrogramom transdermálneho fentanylu/hodinu sú obmedzené.

V klinických skúšaniach sa nehodnotilo podávanie Instanylu v dávkach vyšších ako
400 mikrogramov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Fentanyl je výrazne lipofilný. Fentanyl sa vyznačuje trojkompartmentovou distribučnou kinetikou. Údaje získané u zvierat preukázali, že fentanyl sa po absorpcii rýchlo distribuuje do mozgu, srdca,
pľúc, obličiek a sleziny s následnou pomalšou redistribúciou do svalov a tuku. Väzba fentanylu na
plazmatické bielkoviny je približne 80 %. Absolútna biologická dostupnosť Instanylu je okolo 89 %.

Klinické údaje poukazujú na to, že fentanyl sa veľmi rýchlo absorbuje cez nosovú sliznicu. Po podaní
Instanylu v jednorazových dávkach v rozpätí od 50 do 200 mikrogramov fentanylu na dávku

onkologickým pacientom s toleranciou opioidov, sa rýchlo dosiahne hladina Cmax od 0,35 do
1,2 ng/ml. Príslušný medián Tmax je 12-15 minút. Avšak vyššie hodnoty Tmax sa pozorovali v štúdiádch
dávka – proporcionalita u zdravých dobrovoľníkov.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní fentanylu je počiatočný distribučný polčas približne 6 minút a podobný polčas sa pozoruje aj po podaní Instanylu do nosa. Eliminačný polčas Instanylu u onkologických pacientov je približne 3 – 4 hodiny.

Biotransformácia
Fentanyl sa metablizuje najmä v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Jeho hlavný metabolit, norfentanyl, nie je aktívny.

Eliminácia
Okolo 75 % fentanylu sa vylučuje do moču, väčšinou vo forme neaktívnych metabolitov, s podielom nezmeneného liečiva nižším ako 10 %. Približne 9 % dávky sa nachádza v stolici, väčšinou vo forme metabolitov.

Linearita
Instanyl vykazuje lineárnu kinetiku. U zdravých osôb sa preukázala linearita dávky Instanylu od
50 mikrogramov do 400 mikrogramov.

Realizovala sa štúdia vzájomných liekových interakcií Instanylu s nosovou vazokonstrikčnou látkou (oxymetazolínom). Osobám s alergickou rinitídou sa jednu hodinu pred Instanylom aplikoval nosový sprej s oxymetazolínom. Biologická dostupnosť (AUC) fentanylu bola, v prípade podania spolu
s oxymetazolínom alebo bez neho, porovnateľná, zatiaľ čo hodnota Cmax sa po podaní oxymetazolínu dvojnásobne znížila a hodnota Tmax dvojnásobne zvýšila. Celkový rozsah expozície fentanylu bol
u osôb s alergickou rinitídou, bez predchádzajúcej liečby nosovou vazokonstrikčnou látkou,
porovnateľný s rozsahom expozície u zdravých osôb. Súbežnému používaniu nosovej vazokontrikčnej látky je potrebné sa vynúť (pozri časť 4.5).

Bioekvivalencia
Farmakokinetická štúdia preukázala, že Instanyl jednodávková a viacdávková nosová aerodisperzia sú bioekvivalentné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje, získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogenity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie fertility a včasného embryonálneho vývinu s vysokými dávkami (300 μg/kg/deň, s.c.)  u potkanov preukázali samcami sprostredkovaný účinok, ktorý je zhodný so sedatívnym účinkom fentanylu v štúdiách na zvieratách.
Štúdie vykonané na samiciach potkanov ďalej preukázali zníženú fertilitu a zvýšenú embryonálnu mortalitu. Novšie štúdie preukázali, že účinky na embryo nie sú spôsobené priamym účinkom tejto
látky na vyvíjajúce sa embryo ale toxicitou pre matku. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja sa preukázala signifikantne nižšia miera prežívania mláďat pri podávaní dávok, ktoré mierne znižovali hmotnosť matky. Tento jav môže byť dôsledkom zmeny materskej starostlivosti alebo priamym
účinkom fentanylu na mláďatá. Nepozorovali sa žiadne dopady na somatický vývin a správanie mláďat. Nepreukázali sa žiadne teratogénne účinky.

V štúdiách lokálnej tolerancie Instanylu na malých prasiatkach („mini-pigs“) sa preukázala dobrá tolerancia Instanylu.

Štúdie karcinogenity (26-týždňový dermálny alternatívny biotest s Tg.AC transgénnymi myšami; dvojročná štúdia subkutánnej karcinogenity u potkanov) s fentanylom nepreukázali nálezy naznačujúce onkogénny potenciál. Vyhodnotenie vzoriek rezov mozgu zo štúdie karcinogenity

vykonávanej na potkanoch odhalilo lézie na mozgu zvierat, ktorým sa podávali vysoké dávky fentanyl citrátu. Význam týchto nálezov pre ľudí je neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát dihyrogénfosforečnanu sodného dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Instanyl50mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
23 mesiacov

Instanyl100mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
36 mesiacov

Instanyl200mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
42 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte blister vo vonkajšom obale. Uchovávajte vo vzpriamenej polohe.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jednodávkový obal na sa skladá z injekčnej liekovky (číre sklo typu 1), ktorá je integrovaná do polypropylénového obalu na aerodisperziu a je zabalená do blistra s detskou poistkou.

Veľkosť balenia: 2, 6, 8 a 10 jednodávkových obalov

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Každý jednodávkový obal obsahuje len jednu dávku. Jednodávkový obal nemusí byť testovaný pred použitím.

Vzhľadom na možnosť zneužitia fentanylu a možnosť, že vo fľaštičke zostane určité množstvo roztoku, sa musí vždy všetok použitý aj nepoužitý nosový sprej systematicky vrátiť a vhodne zlikvidovať v súlade s národnými  požiadavkami, alebo vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)

I nstanyl 50 mikrogramov, nosová r oztoková aerodisperzia v jednodávkovom obale
EU/1/09/531/010-013

Instanyl100mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
EU/1/09/531/014-017

Instanyl200mikrogramov,nosovároztokováaerodisperziavjednodávkovomobale
EU/1/09/531/018-021



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. júla 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. apríla 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Instanyl 50 mikrogramov/dávka, nosová roztoková aerodisperzia Instanyl 100 mikrogramov/dávka, nosová roztoková aerodisperzia Instanyl 200 mikrogramov/dávka, nosová roztoková aerodisperzia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
Každý ml roztoku obsahuje fentanylium citrát zodpovedajúci 500 mikrogramom fentanylu.
1 dávka (100 mikrolitrov) obsahuje 50 mikrogramov fentanylu.

Instanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
Každý ml roztoku obsahuje fentanylium citrát zodpovedajúci 1 000 mikrogramom fentanylu.
1 dávka (100 mikrolitrov) obsahuje 100 mikrogramov fentanylu.

Instanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
Každý ml roztoku obsahuje fentanylium citrát zodpovedajúci 2 000 mikrogramom fentanylu.
1 dávka (100 mikrolitrov) obsahuje 200 mikrogramov fentanylu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Nosová roztoková aerodisperzia (nosový sprej) DoseGuard
Číry, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Instanyl je určený na liečbu prelomovej bolesti u dospelých, ktorí už pravidelne užívajú opioidy ako udržiavaciu liečbu chronickej nádorovej bolesti. Prelomová bolesť je prechodné zhoršenie bolesti, ktoré sa objavuje popri inak kontrolovanej chronickej bolesti.
Pacienti na udržiavacej liečbe opiodmi sú tí, ktorí denne užívajú aspoň 60 mg perorálne podávaného morfínu, aspoň 25 mikrogramov transdermálneho fentanylu za hodinu, aspoň 30 mg oxykodónu
denne, aspoň 8 mg perorálne podávaného hydromorfónu denne alebo ekvianalgetickú dávku iného
opioidu počas jedného týždňa alebo dlhšie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má iniciovať a mať pod dohľadom lekár, ktorý má skúsenosti s manažmentom liečby opiodmi u onkologických pacientov. Lekári si majú byť vedomí možnosti zneužitia fentanylu.

Dávkovanie
Pacientom sa má individuálne vytitrovať dávka, ktorá zabezpečuje dostatočnú analgéziu pri tolerovateľných nežiaducich účinkoch liečiva. Počas procesu titrácie sa pacienti musia dôkladne monitorovať.
Titrácia na vyššiu dávku si vyžaduje kontakt s lekárom.

V uvádzaných klinických štúdiách bola dávka Instanylu, určená na liečbu prelomovej bolesti, nezávislá od dennej udržiavacej dávky opioidu (pozri časť 5.1).

Maximálna denná dávka: Liečba maximálne 4 epizód prelomovej bolesti, každá maximálne dvomi dávkami s odstupom aspoň 10 minút.

Pacienti musia počkať aspoň 4 hodiny pred aplikáciou Instanylu kvôli ďalšej epizóde prelomovej bolesti počas titračnej aj udržiavacej liečby.

Titrácia dávky
Skôr, ako sa pacientom začne titrovať dávka Instanylu, očakáva sa, že ich základná chronická bolesť je kontrolovaná dlhodobou liečbou opioidmi a že sa u nich nevyskytujú viac ako štyri epizódy
prelomovej bolesti denne.

Spôsob titrácie dávky
Úvodná sila má byť jedna dávka 50 mikrogramov aplikovaná do jednej nosovej dierky, ktorá sa podľa potreby titruje smerom nahor dostupným rozpätím síl (50, 100 a 200 mikrogramov). Ak sa nedosiahne dostatočná analgézia, môže sa podať opakovaná dávka s rovnakou silou, avšak najskôr po
10 minútach. Každý krok titrácie (sila dávky) sa má hodnotiť v niekoľkých epizódach.



Začnite dávkou 50 mikrogramov



- Použite jednu dávku Instanylu
- Počkajte 10 minút



Dostatočná úľava od bolesti po jednej dávke Instanylu




Áno Nie

Z í skaná dávka

Opakujte dávku s
rovnakou silou.
Pri ďalšej epizóde zvážte podanie dávky s vyššou silou.

'


U držiavacia liečba
Keď sa podľa vyššie uvedených krokov stanoví dávka, pacient sa má udržiavať na dávke Instanylu
s touto silou. Ak u pacienta nedôjde k dostatočnej úľave od bolesti, môže sa podať opakovaná dávka s rovnakou silou, avšak najskôr po 10 minútach.

Úprava dávky
Udržiavacia dávka Instanylu sa má vo všeobecnosti zvyšovať vtedy, keď pacient pri niekoľkých po sebe idúcich epizódach prelomovej bolesti vyžaduje viac ako jednu dávku Instanylu na epizódu.
Ak sa u pacienta neustále vyskytujú viac ako štyri epizódy prelomovej bolesti za 24 hodín, stav môže
vyžadovať úpravu základnej dávky opioidov.
Ak nie sú nežiaduce účinky tolerovateľné alebo ak pretrvávajú, potrebné je znížiť dávku alebo nahradiť Instanyl iným analgetikom.

Ukončenie liečby
Ak sa u pacienta už nevyskytujú epizódy prelomovej bolesti, liečba Instanylom sa má okamžite ukončiť. Liečba trvalej základnej bolesti má pokračovať podľa predpisu.

Ak je potrebné ukončiť liečbu všetkými opioidmi, pacient musí byť pod prísnym dohľadom lekára, pretože je potrebná postupná titrácia dávky opioidu smerom nadol, aby sa predišlo možnosti náhleho vzniku abstinenčných príznakov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
O farmakokinetike, účinnosti a bezpečnosti užívania Instanylu pacientmi staršími ako 65 rokov existujú len obmedzené údaje. Starší pacienti môžu mať znížený klírens, predĺžený biologický polčas
a vyššiu citlivosť voči fentanylu ako mladší pacienti. Pri liečbe starších, kachektických alebo
zoslabnutých pacientov je preto potrebné zachovať opatrnosť.
U starších pacientov bola v klinických štúdiách tendencia titrovať nižšie účinné dávky Instanylu ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Titrovaniu dávky Instanylu u starších pacientov je potrebné
venovať osobitnú pozornosť.

Porucha funkcie pečene
Pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Instanyl podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek
Pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má Instanyl podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Instanylu u detí do veku 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Instanyl je určený na nazálne použitie.
Pri aplikácii Instanylu sa odporúča, aby mal pacient hlavu vo vzpriamenej polohe. Čistenie špičky nosového spreja je nutné po každom použití.

Súčasťou Instanylu je elektronické počítadlo dávok a mechanizmus blokovania obdobia medzi dávkami na minimalizáciu rizika náhodného predávkovania, nesprávneho použitia a zneužitia a na vytvorenie určitého pocitu istoty pre pacientov ohľadne týchto rizík. Po podaní dvoch dávok
v priebehu 60 minút sa Instanyl zablokuje na 2 hodiny od prvej užitej dávky dovtedy, ako bude možné podať ďalšiu dávku.

Opatreniapredzaobchádzanímalebopodanímlieku
Pred prvým použitím Instanylu sa musí nosový sprej pripraviť. Na prípravu je potrebná sekvencia
5 vystreknutí z nádobky nosového spreja, ktoré sú označené na displeji ako „P5“, „P4“, „P3“, „P2“
a „P1“.

Ak sa liek nepoužil dlhšie ako sedem dní, musí sa pred použitím prvej dávky vystreknúť z nosového spreja jedenkrát, čo sa na displeji zobrazí ako „P“.

Počas vystrekovania sa bude liek uvoľňovať do ovzdušia. Preto pacienta musí byť poučený, aby prípravu vykonával v dobre vetranej miestnosti, smerom od seba a iných ľudí a smerom od povrchov a predmetov, s ktorými by mohli prísť do kontaktu iní ľudia, najmä deti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti bez udržiavacej liečby opioidmi kvôli zvýšenému riziku útlmu dýchania. Liečba akútnej bolesti, okrem prelomovej bolesti.
Ťažký útlm dýchania alebo ťažká obštrukcia pľúc. Predchádzajúca rádioterapia tváre.

Opakujúce sa epizódy krvácania z nosa (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Útlmdýchania
Pri užívaní fentanylu sa môže vyskytnúť klinicky významný útlm dýchania a musí sa sledovať, či sa u pacientov neprejavia tieto účinky. U pacientov s bolesťou, ktorí dlhodobo užívajú opioidy, sa voči útlmu dýchania vyvíja tolerancia, čím sa jeho riziko znižuje. Súbežné užívanie liekov tlmiacich centrálny nervový systém môže riziko útlmu dýchania zvýšiť (pozri časť 4.5).

Chronickéochoreniepľúc
U pacientov s chronickými obštrukčnými ochoreniami pľúc môže mať fentanyl závažnejšie nežiaduce účinky. U týchto pacientov môžu opioidy utlmiť dychovú aktivitu a zvýšiť odpor dýchacích ciest.

Zhoršenáfunkciaobličiekalebopečene
Pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa má fentanyl podávať s opatrnosťou. Vplyv poruchy funkcie pečene a obličiek na farmakokinetiku Instanylu sa zatiaľ nehodnotil; po intravenóznom podaní fentanylu je však jeho klírens dôsledkom poruchy funkcie pečene a obličiek zmenený, čo je spôsobené zmenami metabolického klírensu a plazmatických proteínov.

Zvýšenýintrakraniálnytlak
Pacientom s potvrdeným zvýšením intrakraniálneho tlaku, so zhoršeným stavom vedomia alebo pacientom v kóme sa má fentanyl podávať s opatrnosťou.
Instanyl sa má používať s opatrnosťou u pacientov s nádorom mozgu alebo poranením hlavy.

Srdcovéochorenie
Fentanyl môže spôsobiť bradykardiu. Pacienti s predchádzajúcou alebo už existujúcou bradyarytmiou by majú užívať fentanyl s opatrnosťou. Opioidy môžu spôsobiť hypotenziu, najmä u pacientov
s hypovolémiou. U pacientov s hypotenziou a/alebo hypovolémiou sa preto má Instanyl podávať
s opatrnosťou.

Serotonínovýsyndróm
Pri súbežnom podávaní Instanylu s liekmi, ktoré ovplyvňujú serotonínergické neurotransmiterové systémy, sa odporúča opatrnosť.

Pri súbežnom používaní so serotonínergickými liekmi, ako sú napríklad selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu
(SNRI), a s liekmi zhoršujúcimi metabolizmus serotonínu (vrátane inhibítorov monoamínoxidázy
[IMAO]), môže dôjsť k rozvoju serotonínového syndrómu potenciálne ohrozujúceho život. K tomu môže dochádzať v rámci odporúčanej dávky.

Serotonínový syndróm môže zahŕňať zmeny mentálneho stavu (napríklad agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napríklad tachykardiu, nestabilný krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne anomálie (napríklad hyperreflexiu, poruchu koordinácie, stuhnutosť) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napríklad nevoľnosť, vracanie, hnačku).
Ak existuje podozrenie na serotonínový syndróm, liečba Instanylom sa má ukončiť. Nosovépodmienky
Ak sa u pacienta pri používaní Instanylu opakovane objavujú epizódy epistaxy alebo nosový diskomfort, mal by sa na liečbu prelomovej bolesti zvážiť alternatívny spôsob podania lieku.

Nádcha
Celkový rozsah expozície fentanylu u osôb s nádchou, bez predchádzajúcej liečby nosovými vazokonstrikčnými látkami, je porovnateľný s rozsahom expozície fentanylu u zdravých osôb.

Informácie týkajúce sa súbežného užívania nosových vazokonstrikčných látok sa nachádzajú v časti 4.5.

Možnosťzneužitiaazávislosť
Po opakovanej aplikácii opioidov ako je fentanyl sa môže vyvinúť tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť. Iatrogénna závislosť po terapeutickom užívaní opioidov na liečbu nádorovej
bolesti je však zriedkavá.

Príznakyzvysadenia
Výskyt abstinenčných príznakov sa môže navodiť podaním látok s antagonistickou aktivitou voči opioidom, ako je napr. naloxon alebo zmiešané agonisticko/antagonistické analgetiká (napr.
pentazocín, butorfanol, buprenorfín, nalbufín).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie fentanylu s nejakým serotonínergickým liekom, napríklad so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) alebo inhibítorom monoamínoxidázy (IMAO), môže zvyšovať riziko vzniku serotonínového syndrómu, čo je stav potenciálne ohrozujúci život.

Podávanie Instanylu sa neodporúča u pacientov, ktorí užívali počas posledných 14 dní inhibítory monoaminoxidázy (IMAO), pretože sa zaznamenalo závažné a nepredvídateľné zosilnenie účinku opioidov inhibítormi IMAO.

Fentanyl sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoenzýmového systému ľudského cytochrómu
P450 3A4 (CYP3A4), preto sa môžu vyskytnúť interakcie pri súbežnom podávaní Instanylu s liekmi, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Súbežné podávanie s liekmi, ktoré indukujú aktivitu 3A4, môže znížiť účinnosť Instanylu. Súbežné podávanie Instanylu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycín, klaritromycín a nelfinavir) alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycín, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) môže viesť k zvýšeným koncentráciám fentanylu v plazme, čo môže spôsobiť závažné nežiaduce liekové reakcie, vrátane fatálneho útlmu dýchania.
Pacientov, ktorí užívajú Instanyl súbežne so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A4 je potrebné starostlivo monitorovať dlhšie časové obdobie. Dávky sa musia zvyšovať opatrne.

V štúdii farmakokinetických interakcií sa zistilo, že maximálne plazmatické koncentrácie fentanylu podávaného do nosa sa pri súbežnom podávaní oxymetazolínu znížili o 50 %, zatiaľ čo čas
dosiahnutia Cmax (Tmax) sa zdvojnásobil. Toto môže spôsobiť zníženie účinnosti Instanylu. Odporúča sa vyvarovať súbežnému užívaniu nosových dekongestív (pozri časť 5.2).

Súbežné užívanie liekov tlmiacich centrálny nervový systém, vrátane iných opioidov, sedatív alebo hypnotík, celkových anestetík, fenotiazínov, trankvilizérov, myorelaxancií, sedatívnych antihistaminík a alkoholu môže umocniť tlmiace účinky.

Súbežné užívanie parciálnych agonistov/antagonistov opioidov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) sa neodporúča. Majú vysokú afinitu k opioidovým receptorom s relatívne nízkou vnútornou aktivitou, preto čiastočne antagonizujú analgetický účinok fentanylu a môžu u pacientov závislých od opioidov vyvolať abstinenčné príznaky.

Súbežné užívanie Instanylu s inými liekmi (okrem oxymetazolínu) aplikovanými do nosa sa
v klinických skúšaniach nehodnotilo. Pri súbežnej liečbe pridružených ochorení liekmi, ktoré sa môžu podávať do nosa, sa odporúča zvážiť alternatívne spôsoby podania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fentanylu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Instanyl má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Po dlhodobej liečbe môže fentanyl u novorodenca vyvolať abstinenčné príznaky.
Odporúča sa nepodávať fentanyl počas pôrodu (vrátane cisárskeho rezu), pretože fentanyl prechádza cez placentu a môže spôsobiť útlm dýchania plodu. Ak sa Instanyl podá, má byť okamžite k dispozícii antidotum na podanie dieťaťu.

Dojčenie
Fentanyl prechádza do materského mlieka a môže spôsobiť u dojčeného dieťaťa sedáciu a útlm dýchania. Fentanyl sa nemá používať u dojčiacich žien a dojčenie sa nemá opätovne začať aspoň 5 dní po poslednom podaní fentanylu.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali poškodenie samčej a samičej fertility pri použití sedatívnych dávok (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je však známe, že opioidové analgetiká zhoršujú mentálne a/alebo fyzické schopnosti, ktoré sa vyžadujú pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov. Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak zaznamenajú ospalosť, závraty, poruchy videnia alebo iné nežiaduce účinky, ktoré by mohli znížiť ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Pri používaní Instanylu sa môžu očakávať typické nežiaduce účinky opioidov. Počas dlhodobého používania lieku väčšina z nich často vymizne alebo sa zmierni ich intenzita. Najzávažnejšie nežiaduce účinky sú útlm dýchania (potenciálne vedúci k apnoe alebo zastaveniu dýchania), cirkulačný útlm, hypotenzia a šok, všetci pacienti sa musia kvôli tomu dôsledne monitorovať.

Klinické skúšania Instanylu boli projektované tak, aby hodnotili jeho bezpečnosť a účinnosť v liečbe prelomovej bolesti. Všetci pacientci súbežne užívali na liečbu trvalej bolesti aj iné opioidy ako napríklad morfín s predĺženým uvoľňovaním alebo transdermálny fentanyl. Z týchto dôvôdov nie je možné úplne odeliť účinky samotného Instanylu. Nežiaduce účinky zaznamenané v rámci klinických skúšaní Instanylu, u ktorých sa uvažovalo prinajmenšom o možnom súvise s liečbou, sú popísané
v nižšie uvedenej tabuľke.

Tabuľkovýprehľadnežiaducichreakcií
Na hodnotenie nežiaducich účinkov podľa frekvencie výskytu sa použili nasledujúce kategórie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); a veľmi zriedkavé(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené pre Instanyl a/alebo iné lieky obsahujúce fentanyl počas klinických štúdií a z postmarketingových skúseností

T rieda orgánových systémov

Č asté Zriedkavé Neznáme

Psychické poruchy závislosť, nespavosť halucinácie

Poruchy nervového systému ospalosť, závraty, bolesť hlavy

sedácia, svalové zášklby, parestézie, porucha citlivosti, poruchy chuti

konvulzné kŕče

Poruchy ucha a labyrintu vertigo kinetóza

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Poruchy ciev začervenanie, návaly tepla

hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva

podráždenie hrdla útlm dýchania, krvácanie z nosa, nosové vredy, nádcha
nevoľnosť, vracanie zápcha, stomatitída, sucho v ústach
nadmerné potenie bolesť kože, svrbenie

perforácia nosového septa

hnačka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania



Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia únava, malátnosť, periférny edém, abstinenčný syndróm* odpadnutie

* Pri transmukozálnom podaní fentanylu boli pozorované abstinenčné príznaky vyskytujúce sa pri vysadení opioidov, napríklad nevoľnosť, vracanie, hnačka, úzkosť, zimnica, tras a potenie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Očakávané príznaky predávkovania fentanylom predstavujú prehĺbenie jeho farmakologického
účinku, napr. letargia, kóma a ťažký útlm dýchania. Ďalšími príznakmi môže byť hypotermia, znížený svalový tonus, bradykardia a hypotenzia. Známky toxicity sú hlboká sedácia, ataxia, mióza, kŕče
a útlm dýchania, ktorý predstavuje hlavný symptóm.

Liečba
V rámci manažmentu útlmu dýchania sa musia prijať okamžité protiopatrenia, vrátane fyzickej alebo verbálnej stimulácie pacienta. Po týchto opatreniach môže nasledovať podanie špecifického
antagonistu opioidov, ako je naloxon. Útlm dýchania po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistu opioidov. Biologický polčas antagonistu môže byť krátky, preto môže byť potrebné jeho
opakované podávanie alebo kontinuálna infúzia. Zrušenie narkotického účinku môže viesť k akútnemu vzplanutiu bolesti a vyplaveniu katecholamínov.

Ak si to klinická situácia vyžaduje, musí sa zabezpečiť a udržiavať priechodnosť dýchacích ciest, buď orofaryngeálnym vzduchovodom alebo endotracheálnou kanylou, musí sa podávať kyslík, keď je to potrebné aj zaviesť podporné alebo riadené dýchanie. Potrebné je udržiavať správnu telesnú teplotu
a dostatočný prísun tekutín.

Ak sa vyskytne ťažká alebo pretrvávajúca hypotenzia, treba zvážiť možnosť hypovolémie a riešiť stav dostatočnou parenterálnou terapiou tekutinami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, Ópioidné analgetiká, ATC kód: N02AB03

Mechanizmusúčinku
Fentanyl je opioidové analgetikum, ktoré primárne interaguje s opioidným μ-receptorom ako čistý
agonista s nízkou afinitou k δ- a κ-opioidovým receptorom. Jeho hlavný terapeutický účinok je analgézia. Sekundárne farmakologické účinky sú útlm dýchania, bradykardia, hypotermia, zápcha, mióza, fyzická závislosť a eufória.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť Instanylu (50, 100 a 200 mikrogramov) sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, skrížených, placebom kontrolovaných pivotných štúdiách s
279 dospelými onkologickými pacientmi s toleranciou opioidov (vek 32 – 86 rokov) a s prelomovou
bolesťou. U pacientov sa vyskytovali priemerne 1 až 4 epizódy prelomovej bolesti za deň popri užívaní udržiavacej terapie opioidmi. Pacienti v druhej pivotnej štúdii sa predtým zúčastnili farmakokinetickej štúdie Instanylu alebo prvej pivotnej štúdie.

Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť Instanylu. Nezistil sa žiadny významný vzťah medzi udržiavacou dávkou opioidu a dávkou Instanylu, hoci v druhej pivotnej štúdii bola u pacientov s nízkou udržiavacou dávkou opiodov tendencia dosiahnuť úľavu bolesti s odpovedajúcou nižšou dávkou Instanylu v porovnaní s pacientmi s vyššou udržiavacou dávkou opiodov. Rozdiel bol najvýraznejší u pacientov s koncovou dávkou 50 mikrogramov Instanylu.
V klinických štúdiách u pacientov s nádorovým ochorením sa najčastejšie používali sily 100
a 200 mikrogramov.

Všetky tri sily Instanylu preukázali po 10 minútach štatisticky signifikantne (p < 0,001) vyšší rozdiel v intenzite bolesti (pain intensity difference, PID10) ako placebo. Instanyl bol navyše signifikantne účinnejší ako placebo v dosahovaní úľavy od prelomovej bolesti 10, 20, 40 a 60 minút po podaní. Výsledný súhrn PID po 60 minútach (SPID0-60) preukázal, že všetky sily Instanylu mali signifikantne vyššie priemerné skóre SPID0-60 ako placebo (p < 0.001), čo dokazuje lepší útlm bolesti Instanylom
ako placebo počas 60 minút.

Bezpečnosť a účinnosť Instanylu sa hodnotila u pacientov, ktorí používali tento liek na začiatku epizódy prelomovej bolesti. Instanyl sa nemá používať preventívne.

Klinické skúsenosti s podávaním Instanylu pacientom, ktorých základná liečba opioidmi je ekvivalentná ≥ 500 mg morfínu/deň alebo ≥ 200 mikrogramom transdermálneho fentanylu/hodinu sú obmedzené.

V klinických skúšaniach sa nehodnotilo podávanie Instanylu v dávkach vyšších ako
400 mikrogramov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Fentanyl je výrazne lipofilný. Fentanyl sa vyznačuje trojkompartmentovou distribučnou kinetikou. Údaje získané u zvierat preukázali, že fentanyl sa po absorpcii rýchlo distribuuje do mozgu, srdca,
pľúc, obličiek a sleziny s následnou pomalšou redistribúciou do svalov a tuku. Väzba fentanylu na
plazmatické bielkoviny je približne 80 %. Absolútna biologická dostupnosť Instanylu je okolo 89 %.

Klinické údaje poukazujú na to, že fentanyl sa veľmi rýchlo absorbuje cez nosovú sliznicu. Po podaní
Instanylu v jednorazových dávkach v rozpätí od 50 do 200 mikrogramov fentanylu na dávku

onkologickým pacientom s toleranciou opioidov, sa rýchlo dosiahne hladina Cmax od 0,35 do
1,2 ng/ml. Príslušný medián Tmax je 12-15 minút. Avšak vyššie hodnoty Tmax sa pozorovali v štúdiádch
dávka – proporcionalita u zdravých dobrovoľníkov.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní fentanylu je počiatočný distribučný polčas približne 6 minút a podobný polčas sa pozoruje aj po podaní Instanylu do nosa. Eliminačný polčas Instanylu u onkologických pacientov je približne 3 – 4 hodiny.

Biotransformácia
Fentanyl sa metablizuje najmä v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Jeho hlavný metabolit, norfentanyl, nie je aktívny.

Eliminácia
Okolo 75 % fentanylu sa vylučuje do moču, väčšinou vo forme neaktívnych metabolitov, s podielom nezmeneného liečiva nižším ako 10 %. Približne 9 % dávky sa nachádza v stolici, väčšinou vo forme metabolitov.

Linearita
Instanyl vykazuje lineárnu kinetiku. U zdravých osôb sa preukázala linearita dávky Instanylu od
50 mikrogramov do 400 mikrogramov.

Realizovala sa štúdia vzájomných liekových interakcií Instanylu s nosovou vazokonstrikčnou látkou (oxymetazolínom). Osobám s alergickou rinitídou sa jednu hodinu pred Instanylom aplikoval nosový sprej s oxymetazolínom. Biologická dostupnosť (AUC) fentanylu bola, v prípade podania spolu
s oxymetazolínom alebo bez neho, porovnateľná, zatiaľ čo hodnota Cmax sa po podaní oxymetazolínu dvojnásobne znížila a hodnota Tmax dvojnásobne zvýšila. Celkový rozsah expozície fentanylu bol
u osôb s alergickou rinitídou, bez predchádzajúcej liečby nosovou vazokonstrikčnou látkou,
porovnateľný s rozsahom expozície u zdravých osôb. Súbežnému používaniu nosovej vazokontrikčnej látky je potrebné sa vynúť (pozri časť 4.5).

Bioekvivalencia
Farmakokinetická štúdia preukázala, že Instanyl jednodávková a viacdávková nosová aerodisperzia sú bioekvivalentné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogenity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie fertility a včasného embryonálneho vývinu s vysokými dávkami (300 μg/kg/deň, s.c.)  u potkanov preukázali samcami sprostredkovaný účinok, ktorý je zhodný so sedatívnym účinkom fentanylu v štúdiách na zvieratách.
Štúdie vykonané na samiciach potkanov ďalej preukázali zníženú fertilitu a zvýšenú embryonálnu mortalitu. Novšie štúdie preukázali, že účinky na embryo nie sú spôsobené priamym účinkom tejto
látky na vyvíjajúce sa embryo ale toxicitou pre matku. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja sa preukázala signifikantne nižšia miera prežívania mláďat pri podávaní dávok, ktoré mierne znižovali hmotnosť matky. Tento jav môže byť dôsledkom zmeny materskej starostlivosti alebo priamym
účinkom fentanylu na mláďatá. Nepozorovali sa žiadne dopady na somatický vývin a správanie mláďat. Nepreukázali sa žiadne teratogénne účinky.

V štúdiách lokálnej tolerancie Instanylu na malých prasiatkach („mini-pigs“) sa preukázala dobrá tolerancia Instanylu.

Štúdie karcinogenity (26-týždňový dermálny alternatívny biotest s Tg.AC transgénnymi myšami; dvojročná štúdia subkutánnej karcinogenity u potkanov) s fentanylom nepreukázali nálezy naznačujúce onkogénny potenciál. Vyhodnotenie vzoriek rezov mozgu zo štúdie karcinogenity

vykonávanej na potkanoch odhalilo lézie na mozgu zvierat, ktorým sa podávali vysoké dávky fentanyl citrátu. Význam týchto nálezov pre ľudí je neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrát dihyrogénfosforečnanu sodného dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperziaInstanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperziaInstanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Propylénová fľaštička nosového spreja zo skla (hnedé sklo typu 1) s dávkovacou pumpou . Fľaška nosového spreja je opatrená elektronickým displejom, dávkovacím mechanizmom, mechanizmom blokovania dávky a bezpečnostným uzáverom na ochranu pred deťmi.

Dostupné v nasledujúcich baleniach:

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperziaDoseGuard
2,0 ml s obsahom 1,00 mg fentanylu, poskytuje 10 dávok po 50 mikrogramov
3,2 ml s obsahom 1,60 mg fentanylu, poskytuje 20 dávok po 50 mikrogramov
4,3 ml s obsahom 2,15 mg fentanylu, poskytuje 30 dávok po 50 mikrogramov
5,3 ml s obsahom 2,65 mg fentanylu, poskytuje 40 dávok po 50 mikrogramov

Instanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperziaDoseGuard
2,0 ml s obsahom 2,00 mg fentanylu, poskytuje 10 dávok po 100 mikrogramov
3,2 ml s obsahom 3,20 mg fentanylu, poskytuje 20 dávok po 100 mikrogramov
4,3 ml s obsahom 4,30 mg fentanylu, poskytuje 30 dávok po 100 mikrogramov
5,3 ml s obsahom 5,30 mg fentanylu, poskytuje 40 dávok po 100 mikrogramov

Instanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperziaDoseGuard
2,0 ml s obsahom 4,00 mg fentanylu, poskytuje 10 dávok po 200 mikrogramov
3,2 ml s obsahom 6,40 mg fentanylu, poskytuje 20 dávok po 200 mikrogramov
4,3 ml s obsahom 8,60 mg fentanylu, poskytuje 30 dávok po 200 mikrogramov
5,3 ml s obsahom 10,60 mg fentanylu, poskytuje 40 dávok po 200 mikrogramov

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Vzhľadom na možnosť zneužitia fentanylu a možnosť, že vo fľaštičke zostane určité množstvo roztoku, sa musí vždy všetok použitý aj nepoužitý nosový sprej systematicky vrátiť a vhodne zlikvidovať v súlade s národnými  požiadavkami, alebo vrátiť do lekárne.

Súčasťou nosového spreja sú batérie. Batérie nemožno nahradiť novými.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)

Instanyl50mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
EU/1/09/531/022-025

Instanyl100mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
EU/1/09/531/026-029

Instanyl200mikrogramov/dávka,nosovároztokováaerodisperzia
EU/1/09/531/030-033



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu