INFLECTRA 100 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 2x100 mg (liek.inj.skl.)

Skrátenie doby infúzie pri indikáciách u dospelých
U starostlivo vybraných dospelých pacientov, ktorí tolerovali najmenej 3 úvodné 2-hodinové infúzie Inflectry (indukčná fáza) a ktorí dostávajú udržiavaciu liečbu, možno zvážiť podávanie ďalších infúzií počas doby nie kratšej ako 1 hodina. Ak sa vyskytne reakcia na infúziu v spojení so skrátením doby infúzie, možno pre ďalšie infúzie zvážiť nižšiu rýchlosť, ak má liečba pokračovať. Skrátenie doby infúzií s dávkami > 6 mg/kg sa neštudovalo (pozri časť 4.8).

Pokyny na prípravu a podanie lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Pacienti s precitlivenosťou na infliximab v anamnéze (pozri časť 4.8), na iné myšie proteíny alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s tuberkulózou alebo inými ťažkými infekciami, ako sú sepsa, abscesy a oportúnne infekcie
(pozri časť 4.4).

Pacienti so stredne ťažkým alebo ťažkým zlyhaním srdca (NYHA trieda III/IV) (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V záujme zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má v zdravotnej dokumentácii pacienta
zrozumiteľne zaznamenať (alebo uviesť) názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie na infúziu a precitlivenosť
Podanie infliximabu bolo spojené s akútnymi reakciami súvisiacimi s infúziou, vrátane anafylaktického šoku, a s oneskorenými reakciami z precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Akútne reakcie na infúziu, vrátane anafylaktických reakcií, sa môžu rozvinúť v priebehu infúzie (do niekoľkých sekúnd) alebo počas niekoľkých hodín po jej podaní. Ak sa objavia akútne reakcie na infúziu, infúzia sa musí okamžite prerušiť. K dispozícii musí byť vybavenie na urgentné výkony, ako je adrenalín, antihistaminiká, kortikosteroidy a prístroj na arteficiálnu ventiláciu. Aby sa predišlo ľahkým a prechodným účinkom, pacienti môžu byť predliečení, napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom.
Proti infliximabu sa môžu vytvoriť protilátky. Tieto boli spojené so zvýšenou frekvenciou reakcií na infúziu. Malá časť reakcií na infúziu boli závažné alergické reakcie. Pozorovalo sa spojenie medzi tvorbou protilátok proti infliximabu a skrátené trvanie odpovede. Súčasné podanie imunomodulátorov bolo spojené s nižšou incidenciou protilátok proti infliximabu a znížením frekvencie reakcií na infúziu. Účinok súčasnej imunomodulačnej liečby bol intenzívnejší u pacientov liečených epizodicky, ako
u pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu terapiu. U pacientov, ktorí prerušia imunosupresívnu liečbu pred alebo počas liečby infliximabom, je väčšie riziko, že sa u nich takéto protilátky vytvoria. Protilátky proti infliximabu sa nie vždy dajú dokázať vo vzorkách séra. Ak sa objavia závažné reakcie, musí sa podať symptomatická liečba a ďalšie infúzie Inflectry sa nesmú podať (pozri časť 4.8).

V klinických štúdiách boli hlásené oneskorené reakcie z precitlivenosti. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že riziko oneskorenej precitlivenosti narastá s predlžujúcim sa obdobím bez Inflectry. Pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc pri výskyte akejkoľvek oneskorenej nežiaducej udalosti (pozri časť 4.8). Ak sú pacienti opakovane liečení po dlhšom čase, musí sa u nich starostlivo sledovať výskyt znakov a príznakov oneskorenej precitlivenosti.

Infekcie
Pacienti musia byť pred liečbou, počas liečby a po liečbe Inflectrou dôkladne sledovaní, či sa u nich neobjavuje infekcia, vrátane tuberkulózy. Pretože eliminácia infliximabu môže trvať až šesť mesiacov, sledovanie pacientov má pokračovať počas celej tejto doby. Ak sa u pacienta rozvinie závažná
infekcia alebo sepsa, ďalšia liečba Inflectrou sa nesmie podať.

Zvýšená opatrnosť je potrebná, keď sa použitie Inflectry zvažuje u pacientov s chronickou infekciou alebo s anamnézou opakovaných infekcií, vrátane súbežnej imunosupresívnej liečby. Pacientov treba poučiť a je potrebné sa vyhýbať potenciálnym rizikovým faktorom pre infekcie.

Tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNFα) sprostredkuje zápal a moduluje bunkové imunitné odpovede. Experimentálne údaje ukazujú, že TNFα je nevyhnutný pri odstraňovaní vnútrobunkových infekcií. Klinické skúsenosti ukazujú, že u niektorých pacientov liečených infliximabom, je obrana hostiteľa proti infekcii oslabená.

Je potrebné poznamenať, že supresia TNFα môže maskovať symptómy infekcie, ako je horúčka.
Veľmi dôležité je včasné rozpoznanie atypických klinických príznakov závažných infekcií a typických
klinických príznakov zriedkavých alebo nezvyčajných infekcií, aby sa minimalizovalo oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby.

Pacienti užívajúci blokátory TNF sú na ťažké infekcie náchylnejší.
U pacientov liečených infliximabom sa pozorovali tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy,
a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli smrteľné; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s hodnotou mortality > 5 % zahŕňajú pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.
Pacienti, u ktorých sa vyvinula nová infekcia počas liečby Inflectrou, sa majú starostlivo monitorovať a podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Podávanie Inflectry sa má prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie nová ťažká infekcia alebo sepsa, a má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická terapia, pokým nie je infekcia pod kontrolou.

Tuberkulóza
U pacientov užívajúcich infliximab sa hlásili prípady aktívnej tuberkulózy. Treba poukázať na to, že vo väčšine týchto hlásení bola tuberkulóza extrapulmonálna, prebiehajúca buď ako lokálne alebo ako diseminované ochorenie.

Skôr, ako sa začne s liečbou Inflectrou, musia byť všetci pacienti vyhodnotení tak na aktívnu, ako aj na neaktívnu („latentnú“) tuberkulózu. Toto vyhodnotenie má zahŕňať detailnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možného predchádzajúceho kontaktu s tuberkulózou a predchádzajúcu a/alebo súčasnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú urobiť vhodné skríningové testy, t. j. tuberkulínový kožný test a RTG hrudníka (môžu sa na ne vzťahovať miestne odporúčania). Odporúča sa, aby sa vykonanie týchto testov zaznamenalo do karty s upozornením pre pacienta. Upozorňujeme predpisujúcich na riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov, zvlášť u pacientov ťažko chorých alebo imunokompromitovaných.

Ak sa diagnostikuje aktívna tuberkulóza, liečba Inflectrou sa nesmie začať (pozri časť 4.3).

Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, treba to konzultovať s lekárom s odbornosťou v liečbe tuberkulózy. Vo všetkých situáciách popísaných nižšie sa má veľmi starostlivo zvážiť vyváženie pomeru prínosu/rizika liečby Inflectrou.

Ak sa diagnostikuje neaktívna („latentná“) tuberkulóza, musí sa, predtým ako sa iniciuje liečba Inflectrou, začať s antituberkulóznou liečbou latentnej tuberkulózy, a táto liečba má byť v zhode s miestnymi odporúčaniami.

U pacientov, ktorí majú niekoľko rizikových faktorov alebo významné rizikové faktory pre vznik tuberkulózy a majú negatívny test na latentnú tuberkulózu, sa musí pred nasadením Inflectry zvážiť antituberkulózna liečba.

Použitie antituberkulóznej liečby sa má tiež zvážiť pred nasadením Inflectry u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze v minulosti, u ktorých nemožno potvrdiť postačujúci priebeh liečby.

Niektoré prípady aktívnej tuberkulózy sa hlásili u pacientov liečených infliximabom počas liečby a po liečbe latentnej tuberkulózy.

Všetci pacienti majú byť informovaní o tom, že musia vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich počas liečby alebo po liečbe Inflectry objavia znaky/príznaky, ktoré pripomínajú tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazívne mykotické infekcie
U pacientov liečených Inflectrou je potrebné myslieť na invazívne mykotické infekcie, ako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, ak
sa u nich vyvinie závažné systémové ochorenie. Pri vyšetrovaní týchto pacientov sa má v ranom štádiu
konzultovať s odborníkom v diagnostike a liečbe invazívnych mykotických infekcií.
Invazívne mykotické infekcie sa môžu prejaviť skôr ako diseminované než lokalizované ochorenie
a testovanie na antigény a protilátky môže byť u niektorých pacientov s aktívnou infekciou negatívne.
Kým prebieha vypracovanie diagnózy, má sa zvážiť vhodná empirická antimykotická liečba
s prihliadnutím na riziko závažnej mykotickej infekcie a riziká antimykotickej liečby.

U pacientov, ktorí žili alebo cestovali do oblastí, kde sú invazívne mykotické infekcie ako histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza endemické, sa majú starostlivo zvážiť prínosy a riziká pred začatím liečby Inflectrou.

Fistulizujúca Crohnova choroba
U pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou s akútnymi hnisavými fistulami sa nesmie začínať
s liečbou Inflectrou dovtedy, kým sa nevylúči zdroj možnej infekcie, zvlášť absces (pozri časť 4.3).

Reaktivácia hepatitídy B (HBV)
U pacientov liečených TNF-antagonistom vrátane infliximabu, ktorí sú chronickými nosičmi tohto
vírusu, sa objavila reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady mali fatálne následky.

Pred začatím liečby Inflectrou majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Nosičov HBV, ktorí vyžadujú liečbu Inflectrou, je potrebné starostlivo sledovať, či sa u nich nevyvíjajú znaky a príznaky aktívnej HBV infekcie, a to počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej
skončení. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov, ktorí sú nosičmi HBV a dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom, aby sa zabránilo reaktivácii HBV. U pacientov, u ktorých došlo k reaktivácii HBV, je potrebné liečbu Inflectrou prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou terapiou s príslušnou podpornou liečbou.

Hepatobiliárne udalosti
Počas skúseností s infliximabom po jeho uvedení na trh boli pozorované veľmi zriedkavé prípady
žltačky a neinfekčnej hepatitídy, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy. Vyskytli sa ojedinelé prípady zlyhania pečene, ktoré viedli k transplantácii pečene alebo k úmrtiu. U pacientov s príznakmi alebo znakmi poruchy funkcie pečene musí byť vyhodnotená prítomnosť dôkazov poškodenia pečene. Ak sa objaví žltačka a/alebo zvýšenia ALT ≥ 5-násobku hornej hranice normálu, podávanie Inflectry sa má ukončiť a abnormalita sa má dôkladne vyšetriť.

Súčasné  podávanie inhibítora TNF-alfa a anakinry
V klinických štúdiách so súčasným používaním anakinry a ďalšej TNFα-blokujúcej látky, etanerceptu, sa pozorovali závažné infekcie a neutropénia so žiadnym ďalším klinickým prínosom v porovnaní
s použitím etanerceptu samotného. Vzhľadom k povahe nežiaducich udalostí, pozorovaných pri
kombinovanej liečbe s etanerceptom a anakinrou, kombinácia s anakinrou a inými TNFα-blokujúcimi látkami môže mať podobné toxické účinky. Preto sa kombinácia Inflectry a anakinry neodporúča.

Súčasné  podávanie inhibítora TNF-alfa a abataceptu
Klinické štúdie so súčasným podávaním TNF-antagonistov a abataceptu sa spájali so zvýšeným rizikom infekcií vrátane závažných infekcií v porovnaní so samotnými TNF-antagonistami, bez zvýšeného klinického prospechu. Kombinácia Inflectry a abataceptu sa neodporúča.

S účasné  podávanie s inými biologickými liečivami
Existujú nedostatočné informácie týkajúce sa súčasného používania infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab. Súčasné používanie infliximabu s týmito biologickými liečivami sa neodporúča vzhľadom na možnosť zvýšeného rizika vzniku infekcie a iných potenciálnych farmakologických interakcií.

Zámena jednotlivých biologických DMARD
Pri prechode z jedného biologického liečiva na iné sa má postupovať s opatrnosťou a pacienti majú byť naďalej monitorovaní, pretože prekrývanie biologického účinku môže ďalej zvyšovať riziko vzniku nežiaducich udalostí vrátane infekcie.

Živé vakcíny/infekčnélátkynaterapeutickéúčely
U pacientov, ktorí dostávajú anti-TNF liečbu sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa odpovede na
vakcináciu živými vakcínami alebo sekundárneho prenosu infekcie živými vakcínami. Použitie živých vakcín môže viesť k vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Odporúča sa, aby sa živé vakcíny súčasne nepodávali súbežne s Inflectrou.

Iné použitia infekčných látok na terapeutické účely, ako sú napr. atenuované baktérie (napr. BCG na instiláciu močového mechúra na liečbu rakoviny) môžu viesť ku vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s Inflectrou.

Autoimunitné procesy
Anti-TNF liečbou vyvolaný relatívny deficit TNFα môže viesť k iniciácii autoimunitného procesu. Ak sa u pacienta po liečbe Inflectrou vyvinú príznaky pripomínajúce lupusu podobný syndróm a ak má pacient pozitívne protilátky proti dvojito zvinutej DNA, ďalšia liečba Inflectrou sa nesmie podať (pozri časť 4.8).

Neurologické udalosti
Použitie blokátorov TNF vrátane infliximabu sa spájalo s prípadmi nového výskytu alebo exacerbácie
klinických symptómov a/alebo rádiografického dôkazu demyelinizačných porúch centrálneho nervového systému, vrátane roztrúsenej sklerózy a periférnych demyelinizačných porúch, vrátane Guillainov-Barrého syndrómu. U pacientov s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými poruchami sa majú pred začatím liečby Inflectrou starostlivo zvážiť prínosy a riziká anti-TNF liečby. Ak sa tieto poruchy vyvinú, má sa zvážiť vysadenie liečby Inflectrou.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
V kontrolovaných častiach klinických štúdií s TNF-blokujúcimi látkami sa medzi pacientmi, ktorí dostávali TNF-blokátor, pozorovalo viac prípadov malignít, vrátane lymfómov, ako u kontrolných pacientov. Počas klinických štúdií s infliximabom vo všetkých schválených indikáciách bola incidencia lymfómov u pacientov liečených infliximabom vyššia, ako sa očakáva v bežnej populácii; výskyt lymfómov bol však zriedkavý. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. U pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením je zvýšený dôvod rizika vzniku lymfómov a leukémie, čo komplikuje odhad rizika.

V prieskumnej klinickej štúdii hodnotiacej používanie infliximabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) bolo u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s kontrolnými pacientmi hlásených viac malignít. Všetci pacienti mali v anamnéze
intenzívne fajčenie. Pri zvažovaní liečby u pacientov so zvýšeným rizikom vývoja malignity z dôvodu
silného fajčenia je potrebná zvýšená opatrnosť.

Podľa dnešných vedomostí nemožno u pacientov liečených TNF-blokátorom vylúčiť riziko vzniku lymfómov alebo iných malignít (pozri časť 4.8). Keď sa uvažuje nad liečbou TNF-blokujúcou látkou
u pacientov s anamnézou malignity alebo nad pokračovaním liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov s psoriázou a anamnézou extenzívnej imunosupresívnej liečby
alebo predĺženej PUVA liečby.

Malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov) liečených látkami blokujúcimi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku na trh. Približne polovica týchto prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady predstavovali rôzne druhy iných malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne súvisiace s imunosupresiou. Riziko rozvoja malignít u pacientov liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení na trh boli hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacientov liečených látkami blokujúcimi TNF vrátane infliximabu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh ochorenia a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili s AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažna väčšina prípadov s infliximabom sa vyskytla u pacientov
s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina sa hlásila u dospievajúcich a mladých dospelých mužov. Potenciálne riziko kombinácie AZA alebo 6-MP a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vývoja hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených Inflectrou nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu sa hlásil výskyt melanómu
a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonávať pravidelné vyšetrenie kože, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože.

Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou a so zvýšeným rizikom dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (napríklad pacienti s dlhoročnou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou) alebo s anamnézou dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva musia byť v pravidelných intervaloch vyšetrovaní, či u nich nie je prítomná dysplázia a to pred začatím liečby a v priebehu choroby. Toto vyšetrenie má zahŕňať kolonoskopiu a biopsie v súlade s miestnymi odporúčaniami. Podľa súčasných vedomostí nie je známe, či liečba infliximabom ovplyvňuje riziko vývoja dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (pozri časť 4.8).

Pretože možnosť zvýšeného rizika vývoja rakoviny u pacientov s novodiagnostikovanou dyspláziou liečených infliximabom nebola preukázaná, má sa starostlivo zhodnotiť riziko a prínos liečby pre individuálneho pacienta, pričom treba zvážiť ukončenie liečby.

Zlyhanie srdca
Inflectra sa má použiť s opatrnosťou u pacientov s miernym zlyhaním srdca (NYHA trieda I/II). Pacienti, u ktorých sa rozvinú nové alebo zhoršené príznaky zlyhania srdca, majú byť dôkladne sledovaní a podávanie Inflectry nesmie pokračovať (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hematologické reakcie
U pacientov, ktorí dostávali TNF-blokátory, vrátane infliximabu, sa hlásili pancytopénia, leukopénia, neutropénia a trombocytopénia. Všetci pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú znaky a príznaky naznačujúce dyskrázie krvi (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). Ukončenie liečby Inflectrou sa má zvážiť u pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami.

Iné
Skúsenosti ohľadom bezpečnosti liečby infliximabom u pacientov, ktorí podstúpili chirurgické zákroky vrátane artroplastiky, sú obmedzené. Ak sa plánuje chirurgický zákrok, má sa zvážiť dlhý polčas infliximabu. Pacient, ktorý počas liečby Inflectrou potrebuje chirurgický zákrok, má byť pozorne sledovaný kvôli infekciám a majú sa vykonať náležité opatrenia.

Neodpovedanie na liečbu pri Crohnovej chorobe môže poukazovať na prítomnosť fixných
fibrotických striktúr, ktoré si môžu vyžadovať chirurgickú liečbu. Podľa dostupných údajov infliximab
nezhoršuje ani nespôsobuje striktúry.

O sobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥  65 rokov)
U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených infliximabom bol vyšší výskyt závažných infekcií ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Niektoré z nich mali fatálny koniec. Pri liečbe starších pacientov je potrebná mimoriadna pozornosť v súvislosti s rizikom infekcie (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Infekcie
V klinických štúdiách boli infekcie hlásené vo väčšej miere u pediatrických v porovnaní s dospelými pacientmi (pozri časť 4.8).

Očkovania
Ak je to možné, odporúča sa, aby boli u pediatrických pacientov načas vykonané všetky očkovania
v súlade s platnými nariadeniami týkajúcimi sa očkovaní, a to ešte pred začatím liečby Inflectrou.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
Po uvedení lieku na trh boli u detí, dospievajúcich a mladších dospelých (do 22 rokov veku) liečených blokátormi TNF (iniciačná liečba ≤ 18 rokov veku), vrátane infliximabu hlásené malignity, niektoré fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ostatné prípady predstavovali množstvo rozdielnych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne spojené s imunosupresiou. Riziko rozvoja malignít u detí a dospievajúcich liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infiximabu hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili s AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažna väčšina prípadov
s infliximabom sa objavila u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina bola hlásená u dospievajúcich alebo mladších dospelých mužov. Potenciálne riziko kombinácie AZA alebo 6-MP a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vzniku hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených Inflectrou nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Ukazuje sa, že u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a Crohnovou chorobou súčasné užívanie metotrexátu a iných imunomodulátorov redukuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Výsledky sú však neisté z dôvodu obmedzení metód používaných na analýzu infliximabu a protilátok proti nemu v sére.

Nezdá sa, že by kortikosteroidy ovplyvňovali farmakokinetiku infliximabu v klinicky významnej miere.

Kombinácia Inflectry s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako
Inflectra, vrátane anakinry a abataceptu, sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa živé vakcíny nepodávali súbežne s Inflectrou (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s Inflectrou (pozri časť
4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia počas používania Inflectry používať primeranú antikoncepciu, aby
zabránili počatiu a v jej používaní musia pokračovať najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní
Inflectry.

Gravidita
Neveľký počet (približne 450) prospektívne zachytených gravidít vystavených infliximabu so známymi výsledkami, vrátane obmedzeného počtu (približne 230) vystaveného v priebehu prvého trimestra, nenaznačuje neočakávané účinky na výsledok gravidity. Pretože infliximab inhibuje TNFα, ak sa podáva počas gravidity, mohol by ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. V štúdii skúmajúcej vývojovú toxicitu na myšiach s použitím analógnej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nič nepoukazovalo na toxicitu pre matku, embryotoxicitu alebo teratogenitu (pozri časť 5.3).
Klinické skúsenosti, ktoré sú k dispozícii, sú príliš obmedzené na to, aby vylúčili riziko, a preto sa podávanie infliximabu počas gravidity neodporúča.

Infliximab prechádza placentou a bol zistený až do 6 mesiacov v sére dojčiat narodených ženám, ktoré sa liečili infliximabom počas gravidity. U týchto dojčiat môže byť preto zvýšené riziko vzniku infekcie. Podanie živých vakcín dojčatám, ktoré boli vystavené infliximabu v maternici, sa
neodporúča po dobu 6 mesiacov od poslednej matkinej infúzie infliximabu počas gravidity (pozri
časti 4.4 a 4.5).

Laktácia
Nie je známe, či sa infliximab vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po užití systémovo absorbuje. Pretože ľudské imunoglobulíny sa vylučujú do mlieka, ženy nesmú dojčiť ešte najmenej 6 mesiacov po liečbe Inflectrou.

Fertilita
Nie sú dostatočné predklinické údaje na vytvorenie záverov o účinkoch infliximabu na fertilitu
a celkovú reprodukčnú schopnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Inflectra môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Inflectry sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšou nežiaducou liekovou reakciou (adverse drug reaction, ADR) hlásenou v klinických skúškach bola infekcia horných dýchacích ciest vyskytujúca sa u 25,3 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní so 16,5 % pacientov v kontrolnej skupine. Najzávažnejšie ADR spojené s používaním blokátorov TNF, ktoré boli hlásené pri infliximabe, zahŕňajú reaktiváciu HBV, CHF, závažné infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), sérovú chorobu (oneskorené reakcie
z precitlivenosti), hematologické reakcie, systémový lupus erythematosus/ lupusu podobný syndróm, demyelinizačné ochorenia, hepatobiliárne udalosti, lymfóm, HSTCL, intestinálny alebo perianálny absces (pri Crohnovej chorobe) a závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza ADR podľa skúseností z klinických štúdií ako aj nežiaduce reakcie, niektoré so smrteľnými následkami, hlásenými po uvedení na trh. V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie vymenované pod hlavičkami frekvencií výskytu s použitím nasledovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a po uvedení na trh

Infekcie a nákazy Veľmi časté: vírusová infekcia (napr. chrípka, herpesové infekcie) Časté: bakteriálne infekcie (napr. sepsa, celulitída, absces) Menej časté: tuberkulóza, mykotické infekcie (napr. kandidóza) Zriedkavé: meningitída, oportúnne infekcie (ako invazívne mykotické infekcie [pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidioidomykóza, kryptokokóza, blastomykóza], bakteriálne infekcie [atypické mykobakteriálne, listerióza, salmonelóza] a vírusové infekcie [cytomegalovírus]), parazitické infekcie, reaktivácia hepatitídy B

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Zriedkavé: lymfóm, non-Hodgkinov lymfóm, Hodgkinova choroba, leukémia, melanóm Neznáme: hepatosplenický T-bunkový lymfóm (predovšetkým u dospievajúcich a mladých dospelých s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou), karcinóm z Merkelových buniek

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: neutropénia, leukopénia, anémia, lymfadenopatia Menej časté: trombocytopénia, lymfopénia, lymfocytóza Zriedkavé: agranulocytóza, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, hemolytická anémia, idiopatická trombocytopenická purpura

Poruchy imunitného systému Časté: symptóm respiračnej alergie Menej časté: anafylaktická reakcia, lupusu podobný syndróm, sérová choroba alebo sérovej chorobe podobná reakcia Zriedkavé: anafylaktický šok, vaskulitída, reakcia podobná sarkoidu

Psychické poruchy Časté: depresia, nespavosť Menej časté: amnézia, agitácia, konfúzia, somnolencia, nervozita Zriedkavé: apatia

Poruchy nervového systému Veľmi časté: bolesť hlavy Časté: vertigo, závrat, hypestézia, parestézia Menej časté: záchvat, neuropatia Zriedkavé: transverzná myelitída, demyelinizačné ochorenia centrálneho nervového systému (ochorenie podobné roztrúsenej skleróze a neuritída optického nervu), periferálne demyelinizačné poruchy (ako Guillainov-Barrého syndróm, chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia a multifokálna motorická neuropatia)

Poruchy oka Časté: konjunktivitída Menej časté: keratitída, periorbitálny edém, hordeolum Zriedkavé: endoftalmitída Neznáme: prechodná strata videnia vyskytujúca sa počas infúzie alebo do dvoch hodín po nej

P oruchy srdca a srdcovej činnosti Časté: tachykardia, palpitácie Menej časté: srdcové zlyhanie (nový nástup alebo zhoršenie), arytmia, synkopa, bradykardia Zriedkavé: cyanóza, perikardiálny výpotok Neznáme: ischémia myokardu/infarkt myokardu vyskytujúci sa počas infúzie alebo do dvoch hodín po nej

P oruchy ciev Časté: hypotenzia, hypertenzia, ekchymóza, návaly horúčavy, sčervenenie Menej časté: periférna ischémia, tromboflebitída, hematóm Zriedkavé: zlyhanie cirkulácie, petéchia, vazospazmus

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté: infekcia horných dýchacích ciest, sínusitída Časté: infekcia dolných dýchacích ciest (napr. bronchitída, pneumónia), dýchavičnosť, epistaxa Menej časté: edém pľúc, bronchospazmus, pleuritída, pleurálny výpotok Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane náhleho progresívneho ochorenia, fibrózy pľúc a pneumonitídy)

P oruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: bolesť brucha, nauzea Časté: gastrointestinálne krvácanie, hnačka, dyspepsia, gastroezofagálny reflux, zápcha Menej časté: intestinálna perforácia, intestinálna stenóza, divertikulitída, pankreatitída, cheilitída

P oruchy pečene a žlčových ciest Časté: abnormálna hepatálna funkcia, zvýšené trasaminázy Menej časté: hepatitída, hepatocelulárne poškodenie, cholecystitída Zriedkavé: autoimunitná hepatitída, žltačka Neznáme: zlyhanie pečene

P oruchy kože a podkožného tkaniva Časté: nová alebo zhoršená psoriáza vrátane pustulárnej psoriázy (najmä palmárna/plantárna), žihľavka, kožná vyrážka, svrbenie, hyperhidróza, suchosť kože, mykotická dermatitída, ekzém, alopécia Menej časté: bulózna erupcia, onychomykóza, seborea, rozacea, kožný papilóm, hyperkeratóza, abnormálna pigmentácia Zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, furunkulóza Neznáme: Zhoršenie príznakov dermatomyozitídy

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: artralgia, myalgia, bolesť chrbta

P oruchy obličiek a močových ciest Časté: infekcie močových ciest Menej časté: pyelonefritída

P oruchy reprodukčného systému a prsníkov Menej časté: vaginitída

C e l k ové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: reakcia súvisiaca s infúziou, bolesť Časté: bolesť na hrudníku, únava, horúčka, reakcia v mieste injekcie, triaška, edém Menej časté: zhoršené hojenie rán Zriedkavé: granulomatózna lézia

L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: pozitívne autoprotilátky
Zriedkavé: abnormálny faktor komplementu


Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcia súvisiaca s infúziou bola v klinických štúdiách definovaná ako akákoľvek nežiaduca udalosť, ktorá sa objaví počas infúzie alebo v priebehu 1 hodiny po infúzii. V klinických štúdiách fázy III sa reakcia súvisiaca s infúziou vyskytla u 18 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 5 % pacientov liečených placebom. Celkovo sa reakcia súvisiaca s infúziou vyskytla u väčšieho percenta pacientov dostávajúcich infliximab v monoterapii v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi infliximab súbežne s imunomodulátormi. Približne 3 % pacientov ukončili liečbu kvôli reakciám súvisiacim
s infúziou a všetci pacienti sa uzdravili s použitím liekov alebo bez nich. Zo skupiny pacientov liečených infliximabom, ktorí mali reakciu na infúziu počas obdobia od indukčnej fázy po 6. týždeň, sa u 27 % vyskytla reakcia na infúziu počas udržiavacej fázy v 7. až 54. týždni. Zo skupiny pacientov, ktorí nemali reakciu na infúziu počas indukčnej fázy, sa u 9 % vyskytla reakcia na infúziu počas udržiavacej fázy.

V klinickej štúdii s pacientmi s reumatoidnou artritídou (ASPIRE) boli prvé 3 infúzie podávané
v priebehu 2 hodín. U pacientov, u ktorých sa nevyskytli závažné reakcie na infúziu, mohla byť doba trvania ďalších infúzií skrátená na nie menej ako 40 minút. V tejto štúdii dostalo šesťdesiatšesť
percent pacientov (686 z 1 040) najmenej jednu skrátenú infúziu v trvaní 90 minút alebo menej a 44 % pacientov (454 z 1 040) najmenej jednu skrátenú infúziu v trvaní 60 minút alebo menej. U pacientov liečených infliximabom, ktorí dostali aspoň jednu skrátenú infúziu, sa reakcie súvisiace s infúziou
objavili u 15 % a závažné reakcie na infúziu u 0,4 % pacientov.

V klinickej štúdii pacientov s Crohnovou chorobou (SONIC) sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou u 16,6 % (27/163) pacientov dostávajúcich infliximab v monoterapii, 5 % (9/179) pacientov dostávajúcich infliximab v kombinácii s AZA a 5,6 % (9/161) pacientov dostávajúcich AZA
v monoterapii. U pacienta s infliximabom v monoterapii sa vyskytla jedna závažná reakcia na infúziu
(< 1 %).

S podaním infliximabu boli spojené, podľa skúseností po uvedení lieku na trh, prípady reakcií podobných anafylaktickým, vrátane laryngálneho/faryngálneho edému a ťažkého bronchospazmu,
a záchvaty. Hlásili sa tiež mimoriadne zriedkavé prípady prechodnej straty videnia a ischémie/infarktu myokardu vyskytujúce sa počas infúzie infliximabu alebo do 2 hodín po nej (pozri časť 4.4).

Infúzne reakcie po opakovanom podaní infliximabu
Klinická štúdia s pacientmi so stredne závažnou až závažnou psoriázou bola navrhnutá tak, aby zhodnotila účinnosť a bezpečnosť dlhodobej udržiavacej liečby voči opakovanej liečbe s indukčným režimom infliximabu (maximálne štyri infúzie v 0., 2., 6. a 14. týždni) po vzplanutí ochorenia. Pacienti neužívali žiadnu súbežnú imunosupresívnu liečbu. V ramene s opakovanou liečbou sa u 4 % (8/219) pacientov objavili závažné infúzne reakcie voči < 1 % (1/222) v ramene s udržiavacou liečbou.
Väčšina závažných infúznych reakcií sa vyskytla v priebehu druhej infúzie v 2. týždni. Interval medzi
poslednou udržiavacou dávkou a prvou opakovanou indukčnou dávkou bol v rozmedzí 35 - 231 dní. Symptómy zahŕňali dyspnoe, urtikáriu, edém tváre a hypotenziu, no neobmedzovali sa len na ne. Vo všetkých prípadoch bola liečba infliximabom prerušená a/alebo sa začala iná liečba s úplným ústupom znakov a symptómov.

Oneskorená precitlivenosť
V klinických skúšaniach boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po
obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok. V štúdiách s psoriázou sa reakcie oneskorenej hypersenzitivity objavovali včasne v priebehu liečby. Znaky a príznaky zahrňovali myalgiu a/alebo artralgiu s horúčkou a/alebo vyrážkou, pričom u niektorých pacientov sa vyskytlo svrbenie, opuch tváre, ruky alebo pery, dysfágia, urtikária, bolesť hrdla a bolesť hlavy.

Údaje o výskyte oneskorených reakcií z precitlivenosti po obdobiach bez infliximabu dlhších ako
1 rok sú nedostatočné, ale obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú zvýšené riziko oneskorenej precitlivenosti s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu (pozri časť 4.4).

V 1-ročnej klinickej štúdii s opakovanými infúziami u pacientov s Crohnovou chorobou (štúdia
ACCENT I) bola incidencia reakcií podobných sérovej chorobe 2,4 %.

Imunogenita
Pacienti, u ktorých sa vytvorili protilátky proti infliximabu, mali vyššiu pravdepodobnosť (približne 2- až 3-násobnú), že sa u nich objavia reakcie súvisiace s infúziou. Zdá sa, že súčasné použitie imunosupresívnych látok redukuje frekvenciu reakcií súvisiacich s infúziou.
V klinických štúdiách, v ktorých sa podávali jednorazové a viacnásobné dávky infliximabu v rozsahu od 1 do 20 mg/kg, sa protilátky proti infliximabu detegovali u 14 % pacientov s akoukoľvek imunosupresívnou liečbou a u 24 % pacientov bez imunosupresívnej liečby. U pacientov
s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali odporúčanú opakovanú liečbu dávkovacími režimami
s metotrexátom, si 8 % pacientov vytvorilo protilátky proti infliximabu. U pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí dostávali 5 mg/kg infliximabu s a bez metotrexátu, sa protilátky objavili celkovo
u 15 % pacientov (protilátky sa objavili u 4 % pacientov užívajúcich metotrexát a u 26 % pacientov
bez metotrexátu na začiatku liečby). U pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu, sa protilátky proti infliximabu vyskytli celkovo u 3,3 % pacientov dostávajúcich imunosupresíva a u 13,3 % pacientov, ktorí nedostávali imunosupresíva. Výskyt protilátok bol 2- až
3-násobne vyšší u pacientov liečených epizodicky. Kvôli metodologickým obmedzeniam, negatívny test nevylučuje prítomnosť protilátok proti infliximabu. U niektorých pacientov, u ktorých sa vyvinuli vysoké titre protilátok proti infliximabu, boli viditeľné znaky zníženej účinnosti. Približne 28 % pacientov s psoriázou, liečených infliximabom v udržiavacom režime a nedostávajúcich súbežne imunomodulátory, si vytvorilo protilátky proti infliximabu (pozri časť 4.4: „Reakcie na infúziu
a precitlivenosť“).

Infekcie
U pacientov liečených infliximabom sa pozorovali tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy
a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli
smrteľné; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s hodnotou mortality > 5 % zahŕňali pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách sa na infekciu liečilo 36 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 25 % pacientov liečenými placebom.

V klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou bola incidencia závažných infekcií vrátane pneumónie vyššia u pacientov liečených infliximabom plus metotrexátom v porovnaní s metotrexátom samotným, a to zvlášť v dávkach 6 mg/kg alebo vyšších (pozri časť 4.4).

Najčastejšou závažnou nežiaducou udalosťou v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh sú infekcie. Niektoré z týchto prípadov skončili smrťou. Takmer 50 % hlásených úmrtí bolo v súvislosti s infekciou. Hlásené boli prípady tuberkulózy, niekedy smrteľné, vrátane miliárnej tuberkulózy
a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou (pozri časť 4.4).

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
V klinických štúdiách s infliximabom, v ktorých bolo liečených 5 780 pacientov, čo predstavovalo
5 494 pacientskych rokov, bolo zistených 5 prípadov lymfómov a 26 nelymfómových malignít,
v porovnaní so žiadnymi lymfómami a 1 nelymfómovou malignitou u 1 600 pacientov liečených
placebom, reprezentujúcich 941 pacientskych rokov.

Počas dlhodobého následného sledovania v rámci klinických štúdií s infliximabom až počas 5 rokov, čo predstavovalo 6 234 pacientskych rokov (3 210 pacientov), bolo hlásených 5 prípadov lymfómov a 38 prípadov nelymfómových malignít.

Po uvedení na trh boli hlásené prípady malignít vrátane lymfómov (pozri časť 4.4).

V prieskumnej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP, ktorí boli buď v čase štúdie fajčiarmi, alebo fajčili v minulosti, bolo 157 dospelých pacientov liečených infliximabom v dávkach podobných, ako sa používajú pri reumatoidnej artritíde a Crohnovej chorobe. U deviatich z týchto pacientov sa objavili malignity, vrátane jedného lymfómu. Medián trvania sledovania bol 0,8 roka (incidencia 5,7 % [95 % IS 2,65 % - 10,6 %]). V skupine 77 kontrolných pacientov bola hlásená jedna malignita (medián trvania sledovania 0,8 roka; incidencia 1,3 % [95 % IS
0,03 % - 7,0 %]). Väčšina malignít sa vytvorila v pľúcach alebo na hlave a krku.

Navyše po uvedení na trh sa hlásili zriedkavé prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu
u pacientov liečených infliximabom, z ktorých sa prevažne väčšina prípadov vyskytuje pri Crohnovej
chorobe a ulceróznej kolitíde a väčšina z pacientov boli dospievajúci alebo mladí dospelí muži (pozri
časť 4.4).

Zlyhanie srdca
V štúdii II. fázy zameranej na vyhodnotenie účinku infliximabu pri kongestívnom zlyhaní srdca (congestive heart failure = CHF) sa pozorovala vyššia incidencia mortality spôsobenej zhoršením zlyhania srdca u pacientov liečených infliximabom, zvlášť u tých, ktorí boli liečení vyššou dávkou,
10 mg/kg (t. j. dvojnásobkom maximálnej schválenej dávky). V tejto štúdii bolo 150 pacientov s CHF
triedy NYHA III - IV (ejekčná frakcia ľavej komory ≤ 35 %) liečených 3 infúziami infliximabu v dávke 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo placebom po dobu 6 týždňov. V 38. týždni zomrelo 9 zo
101 pacientov liečených infliximabom (2 pri dávke 5 mg/kg a 7 pri dávke 10 mg/kg) oproti jednému úmrtiu medzi 49 pacientmi liečenými placebom.
Po uvedení lieku na trh sa u pacientov používajúcich infliximab zaznamenali hlásenia zhoršenia
srdcového zlyhania, s identifikovateľnými precipitačnými faktormi a bez nich. Po uvedení lieku na trh boli tiež zriedkavé hlásenia novo vzniknutého zlyhania srdca, vrátane zlyhania srdca u pacientov bez známeho už existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí pacienti mali menej ako 50 rokov.

Hepatobiliárne udalosti
V klinických štúdiách sa pozorovali mierne až stredne ťažké zvýšenia ALT a AST u pacientov, ktorí dostávali infliximab, bez progresie do ťažkého poškodenia pečene. Boli pozorované zvýšené hladiny ALT ≥5 x horná hranica normálu (HHN) (pozri tabuľku 2). Zvýšenia aminotransferáz sa pozorovali (ALT častejšie ako AST) častejšie u pacientov, ktorí dostávali infliximab, ako v kontrolnej skupine, keď sa infliximab podával v monoterapii, ako aj keď bol použitý v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami. Väčšina abnormalít aminotransferáz bola prechodná, ale u malého počtu pacientov však zvýšenie trvalo dlhšie. Vo všeobecnosti boli pacienti, u ktorých sa objavili zvýšenia ALT a AST, asymptomatickí a tieto abnormality sa zmenšili alebo vymizli tak pri pokračovaní alebo po prerušení podávania infliximabu, ako aj po modifikácii súbežnej liečby. Počas sledovania po uvedení na trh boli u pacientov dostávajúcich infliximab hlásené veľmi zriedkavé prípady žltačky
a hepatitíd, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2
Podiel pacientov v klinických štúdiách so zvýšenou aktivitou ALT

Indikácia	3 Počet pacientov		Medián doby sledovania (týždne)4		≥ 3 x HHN		≥ 5 x HHN
	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Reumatoidná artritída1	375	1 087	58,1	58,3	3,2 %	3,9 %	0,8 %	0,9 %
Crohnova choroba2	324	1 034	53,7	54,0	2,2 %	4,9 %	0,0 %	1,5 %
Crohnova choroba u pediatric- kých pacientov	N/A	139	N/A	53,0	N/A	4,4 %	N/A	1,5 %
Ulcerózna kolitída	242	482	30,1	30,8	1,2 %	2,5 %	0,4 %	0,6 %
Ulcerózna	N/A	60	N/A	49,4	N/A	6,7 %	N/A	1,7 %

Indikácia	3 Počet pacientov		Medián doby sledovania (týždne)4		≥ 3 x HHN		≥ 5 x HHN
	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
kolitída u pediatric- kých pacientov
Ankylozujúca spondylitída	76	275	24,1	101,9	0,0 %	9,5 %	0,0 %	3,6 %
Psoriatická artritída	98	191	18,1	39,1	0,0 %	6,8 %	0,0 %	2,1 %
Plaková psoriáza	281	1 175	16,1	50,1	0,4 %	7,7 %	0,0 %	3,4 %

1 Pacienti liečení placebom dostávali metotrexát, pokým pacienti liečení infliximabom dostávali oba lieky, infliximab aj
metotrexát.
2 Pacienti liečení placebom v 2 štúdiách Crohnovej choroby fázy III, ACCENT I a ACCENT II, dostali na začiatku štúdie úvodnú dávku 5 mg/kg infliximabu a počas udržiavacej fázy boli nastavení na placebo. Pacienti randomizovaní na udržiavaciu liečbu placebom s následným prechodom na infliximab sú v rámci analýzy ALT zaradení do skupiny liečenej infliximabom. V štúdii Crohnovej choroby fázy IIIb, SONIC, dostali pacienti liečení placebom AZA
2,5 mg/kg/deň ako aktívnu kontrolu navyše k placebovým infúziám infliximabu.
3 Počet pacientov, u ktorých sa hodnotili hladiny ALT.
4 Medián doby sledovania liečených pacientov.

Antinukleárne protilátky (antinuclear antibodies = ANA)/Protilátky proti dvojito zvinutej DNA(anti-double-stranded DNA = dsDNA)
V klinických štúdiách sa približne u polovice pacientov liečených infliximabom, ktorí mali pred začatím liečby negatívne ANA, vyvinula pozitivita ANA počas štúdie, v porovnaní s približne pätinou pacientov liečených placebom. Protilátky anti-dsDNA sa novo detegovali u približne 17 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených placebom. Pri poslednom hodnotení
57 % pacientov liečených infliximabom zostalo anti-dsDNA pozitívnych. Hlásenia lupusu a lupusu podobných syndrómov však zostávajú menej časté (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pacienti s juvenilnou reumatoidnou artritídou
Infliximab sa študoval v klinickej štúdii u 120 pacientov (vek v rozmedzí 4 - 17 rokov) s aktívnou juvenilnou reumatoidnou artritídou napriek liečbe metotrexátom. Pacienti dostávali 3 mg/kg infliximabu v 3-dávkovom indukčnom režime (týždne 0, 2, 6) alebo 6 mg/kg infliximabu
v 3-dávkovom indukčnom režime (týždne 14, 16, 20) s následnou udržiavacou terapiou každých
8 týždňov v kombinácii s metotrexátom.

Reakcie na infúziu
Reakcie na infúziu sa objavili u 35 % pacientov s juvenilnou reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali
3 mg/kg, oproti 17,5 % u pacientov, ktorí dostávali 6 mg/kg. V skupine s infliximabom v dávke
3 mg/kg sa závažná reakcia na infúziu zaznamenala u 4 zo 60 pacientov a 3 pacienti hlásili možnú
anafylaktickú reakciu (z toho 2 boli medzi závažnými reakciami na infúziu). V skupine s dávkou
6 mg/kg sa závažná reakcia na infúziu zaznamenala u 2 z 57 pacientov, jedna z toho bola možná anafylaktická reakcia (pozri časť 4.4).

Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu sa vytvorili u 38 % pacientov liečených dávkou 3 mg/kg v porovnaní
s 12 % pacientov s dávkou 6 mg/kg. Titre protilátok boli nápadne vyššie v skupine s dávkou 3 mg/kg oproti skupine so 6 mg/kg.

Infekcie
Infekcie sa objavili u 68 % (41/60) detí, ktoré dostávali 3 mg/kg počas 52 týždňov, u 65 % (37/57) detí, ktoré dostávali 6 mg/kg počas 38 týždňov, a u 47 % (28/60) detí, ktoré dostávali placebo po dobu
14 týždňov (pozri časť 4.4).

  P e diatrickí pacienti s Crohnovou chorobou
V štúdii REACH (pozri časť 5.1) boli nasledujúce nežiaduce udalosti hlásené častejšie u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou ako u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou: anémia (10,7 %), krv v stolici (9,7 %), leukopénia (8,7 %), začervenanie (8,7 %), vírusová infekcia (7,8 %), neutropénia (6,8 %), lámavosť kostí (6,8 %), bakteriálna infekcia (5,8 %) a alergická reakcia v dýchacej sústave (5,8 %). Ďalšie špecifické oblasti sú rozvedené nižšie.

Reakcie súvisiace s infúziou
V skúšaní REACH zaznamenalo 1 alebo viac reakcií súvisiacich s infúziou 17,5 % randomizovaných pacientov. Nezaznamenali sa závažné reakcie súvisiace s infúziou a u 2 jedincov sa v skúšaní REACH objavili nezávažné anafylaktické reakcie.

Imunogenicita
U 3 (2,9 %) pediatrických pacientov sa objavili protilátky proti infliximabu.

Infekcie
V štúdii REACH boli infekcie hlásené u 56,3 % randomizovaných jedincov liečených infliximabom. Infekcie boli hlásené častejšie u jedincov, ktorí dostávali infúzie každých 8 týždňov, ako u tých, ktorí dostávali infúzie každých 12 týždňov (73,6 % oproti 38,0 %); závažné infekcie boli pritom hlásené
u 3 jedincov, ktorí dostávali v rámci udržiavacej liečby infúzie každých 8 týždňov, a u 4 jedincov, ktorí dostávali infúzie každých 12 týždňov. Najčastejšie hlásené infekcie boli infekcia horných dýchacích ciest a faryngitída a najčastejšie hlásená závažná infekcia bol absces. Boli hlásené tri prípady zápalu pľúc (1 závažný) a 2 prípady herpesu zoster (obidva nezávažné).

Pediatrickí pacienti s ulceróznou kolitídou
Celkovo boli nežiaduce reakcie hlásené v skúšaní ulceróznej kolitídy u pediatrických pacientov (C0168T72) a v štúdiách ulceróznej kolitídy u dospelých (ACT 1 a ACT 2) vo všeobecnosti zhodné. V štúdii C0168T72 boli najčastejšími nežiaducimi reakciami infekcia horných dýchacích ciest,
faryngitída, bolesť brucha, horúčka a bolesť hlavy. Najčastejšou nežiaducou udalosťou bolo zhoršenie ulceróznej kolitídy, ktorej výskyt bol vyšší u pacientov s režimom dávkovania každých 12 týždňov oproti pacientom s režimom dávkovania každých 8 týždňov.

Reakcie súvisiace s infúziou
Celkovo 8 (13,3 %) zo 60 liečených pacientov zaznamenalo jednu alebo viac reakcií súvisiacich
s infúziou, z toho 4 z 22 (18,2 %) v skupine s udržiavacou liečbou každých 8 týždňov a 3 z 23 (13,0 %)
v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov. Nehlásili sa žiadne závažné reakcie súvisiace s infúziou. Všetky reakcie súvisiace s infúziou boli miernej až stredne závažnej intenzity.

Imunogenicita
U 4 (7,7 %) pacientov sa počas 54. týždňa zistili protilátky proti infliximabu.

Infekcie
V štúdii C0168T72 boli hlásené infekcie u 31 (51,7 %) zo 60 liečených pacientov a 22 (36,7 %) vyžadovalo perorálnu alebo parenterálnu antimikrobiálnu liečbu. V štúdii C0168T72 bol podiel pacientov s infekciami podobný ako v štúdii Crohnovej choroby u pediatrických pacientov (REACH), ale vyšší ako podiel pacientov v štúdiách ulceróznej kolitídy u dospelých (ACT 1 a ACT 2). Celkový výskyt infekcií v štúdii C0168T72 bol 13/22 (59 %) v skupine s udržiavacou liečbou každých
8 týždňov a 14/23 (60,9 %) v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov. Najčastejšie
hlásenými infekciami dýchacej sústavy boli infekcia horných dýchacích ciest (7/60 [12 %])
a faryngitída (5/60 [8 %]). Závažné infekcie boli hlásené u 12 % (7/60) zo všetkých liečených
pacientov.

V tejto štúdii bolo viac pacientov vo vekovej skupine 12 až 17 rokov (45/60 [75,0 %]) ako vo vekovej skupine 6 až 11 rokov (15/60 [25,0 %]). I keď je počet pacientov v každej podskupine veľmi malý na vyvodenie definitívnych záverov o vplyve veku na výskyt nežiaducich udalostí, v mladšej vekovej skupine bol vyšší podiel pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami a prerušením liečby kvôli nežiaducim udalostiam ako v staršej vekovej skupine. Aj keď podiel pacientov s infekciami bol tiež

vyšší v mladšej vekovej skupine, podiely pacientov so závažnými infekciami boli podobné v oboch vekových skupinách. Celkové podiely nežiaducich udalostí a reakcií spojených s infúziou boli pre vekové skupiny 6 až 11 ročných a 12 až 17 ročných podobné.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Závažné nežiaduce udalosti hlásené spontánne po uvedení infliximabu na trh u pediatrických zahŕňali malignity vrátane hepatosplenického T-bunkového lymfómu, prechodné abnormality pečeňových enzýmov, lupusu podobný syndróm a pozitívne autoprotilátky (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ďalšieinformácie o osobitných skupinách pacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy bol výskyt závažných infekcií u pacientov liečených infliximabom a metotrexátom vyšší u pacientov vo veku 65 rokov a starších (11,3 %) ako u pacientov mladších ako 65 rokov (4,6 %). U pacientov liečených samotným metotrexátom bol výskyt závažných infekcií 5,2 % u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s 2,7 % u pacientov mladších
ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Boli podané jednorazové dávky až do 20 mg/kg bez toxických účinkov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNFα), ATC kód: L04AB02.

Inflectra je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Spôsob účinku
Infliximab je chimérická ľudsko-myšia monoklonálna protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže
rovnako na rozpustnú, ako aj na transmembránovú formu TNFα. Neviaže sa však na lymfotoxín α
(TNFβ).

Farmakodynamické účinky
Infliximab inhibuje funkčnú aktivitu TNFα v mnohých typoch in vitro biologických testov. Infliximab zabránil ochoreniu u transgénnych myší, u ktorých sa rozvíja polyartritída ako výsledok konštitučnej expresie ľudského TNFα, a ak sa im podal po vzniku ochorenia, umožnil hojenie erodovaných kĺbov. In vivo infliximab rýchlo tvorí stabilné komplexy s ľudským TNFα, čo je proces paralelný so stratou biologickej aktivity TNFα.

V kĺboch pacientov s reumatoidnou artritídou sa našli zvýšené koncentrácie TNFα, ktoré korelovali so
zvýšenou aktivitou ochorenia. Pri reumatoidnej artritíde liečba infliximabom redukovala infiltráciu
zápalových buniek do zapálených oblastí kĺbu, ako aj expresiu molekúl sprostredkujúcich bunkovú
adhéziu, chemoatrakciu a degradáciu tkaniva. Po liečbe infliximabom pacienti vykazovali, oproti stavu pred liečbou, znížené hladiny sérového interleukínu 6 (IL-6), C-reaktívneho proteínu (CRP) a zvýšenie hladín hemoglobínu u pacientov s reumatoidnou artritídou so zníženou hladinou hemoglobínu. Navyše

lymfocyty periférnej krvi nevykazovali, oproti bunkám od neliečených pacientov, významný pokles ich počtu alebo zníženie proliferatívnych odpovedí na in vitro mitogénnu stimuláciu. U pacientov
s psoriázou viedla liečba infliximabom k zníženiu epidermálneho zápalu a normalizácii diferenciácie keratinocytov v psoriatických plakoch. V prípade psoriatickej artritídy redukovala krátka liečba infliximabom počet T-buniek a krvných ciev v synovii a psoriatickej koži.

Histologické vyhodnotenie biopsií hrubého čreva, získaných pred liečbou a 4 týždne po podaní infliximabu, ukázali podstatnú redukciu detegovateľného TNFα. Liečba pacientov s Crohnovou chorobou infliximabom bola tiež spojená s podstatným znížením bežne zvýšeného sérového zápalového markera, CRP. U pacientov liečených infliximabom boli celkové počty periférnych bielych krviniek len málo ovplyvnené, i keď zmeny počtov lymfocytov, monocytov a neutrofilov
vykazovali posuny smerom k normálnym hodnotám. Mononukleárne bunky periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells = PBMC) pacientov liečených infliximabom vykazovali v porovnaní
s neliečenými pacientmi nezmenšenú proliferatívnu odpoveď na podnety a po liečbe infliximabom sa
nepozorovali podstatné zmeny v produkcii cytokínov stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárnych buniek z lamina propria, získaných biopsiou črevnej sliznice, ukázala, že liečba infliximabom zapríčinila redukciu počtu buniek schopných exprimovať TNFα a interferón γ. Ďalšie histologické štúdie priniesli dôkaz, že liečba infliximabom redukuje infiltráciu postihnutých oblastí čreva zápalovými bunkami a prítomnosť zápalových markerov na týchto miestach. U pacientov liečených infliximabom sa v endoskopických štúdiách črevnej sliznice potvrdili známky zahojenia sliznice.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť

Reumatoidná artritída u dospelých
Účinnosť infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, pivotných klinických štúdiách: ATTRACT a ASPIRE. V oboch štúdiách bolo povolené súčasné užívanie stálych dávok kyseliny listovej, perorálnych kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň) a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID).

Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli redukcia znakov a príznakov, hodnotené kritériami Amerického kolégia reumatológie (American College of Reumatology, ACR20 pre ATTRACT, medzné ACR-N pre ASPIRE), prevencia štrukturálneho poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzickej funkcie. Redukcia znakov a príznakov bola definovaná ako najmenej 20 % zlepšenie (ACR20) počtu tak citlivých, ako aj opuchnutých kĺbov, a zlepšenie v 3 z nasledovných 5 kritérií: (1) celkové vyhodnotenie hodnotiacim, (2) celkové vyhodnotenie pacientom, (3) miera funkčnosti/zneschopnenia, (4) vizuálna analógová stupnica bolesti a (5) rýchlosť sedimentácie erytrocytov alebo C-reaktívny proteín. ACR-N používa rovnaké kritériá ako ACR20, počítané tak, že sa zoberie vždy najnižšie percentuálne zlepšenie počtu opuchnutých kĺbov, počtu citlivých kĺbov a medián zostávajúcich
5 zložiek ACR odpovede. Štrukturálne poškodenie kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) na rukách aj na chodidlách, bolo merané zmenou celkového skóre (0 - 440) podľa Sharpa modifikovaného van der Heijdemovou oproti stavu pred liečbou. Na meranie priemernej zmeny skóre fyzických funkcií pacienta v čase oproti stavu pred liečbou sa používal dotazník na posudzovanie zdravia (Health Assessment Questionnaire – HAQ; stupnica 0 - 3).

Štúdia ATTRACT hodnotila odpovede v placebom kontrolovanej štúdii po 30, 54 a 102 týždňoch u 428 pacientov s reumatoidnou artritídou aktívnou napriek liečbe metotrexátom. Približne 50 % pacientov bolo vo funkčnej triede III. Pacienti dostávali placebo, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každé 4 alebo každých 8 týždňov. Všetci pacienti boli na stálych dávkach metotrexátu (medián 15 mg/týždeň) po dobu 6 mesiacov pred zaradením do štúdie a zostali na stabilných dávkach počas celej štúdie.
Výsledky z 54. týždňa (ACR20, celkové skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdemovou a HAQ) sú v tabuľke 3. Vyššie stupne klinickej odpovede (ACR50 a ACR70) sa pozorovali
u všetkých skupín s infliximabom v 30. a 54. týždni oproti samotnému metotrexátu.

Redukcia stupňa progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) sa pozorovala vo všetkých skupinách s infliximabom po 54 týždňoch (tabuľka 3).

Účinky pozorované v 54. týždni sa udržali počas 102 týždňov. Vzhľadom na počet vyradení z liečby, nie je možné definovať veľkosť rozdielu účinku medzi skupinami s infliximabom a samotným metotrexátom.



Tabuľka 3
  Účinky naACR20,štrukturálnepoškodeniekĺbuafyzickú funkciu v 54. týždni, ATTRACT
Infliximabb

	Kontrolaa	3 mg/kg každých 8 týždňov	3 mg/kg každé 4 týždne	10 mg/kg každých 8 týždňov	10 mg/kg každé 4 týždne	Infliximab celkovob
Pacienti s ACR20 odpoveďou/	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
vyhodnotení pacienti (%)c	(17 %)	(42 %)	(48 %)	(59 %)	(59 %)	(52 %)
Celkové skóred (skóre podľa Sharpa
modifikované van der Heijdemovou)

Zmena oproti stavu pred liečbou
(priemer ± SDc) 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 –0,7 ± 3,8  0,6 ± 5,9

Mediánc
(medzikvartilný rozsah)

Pacienti bez poškodenia/
vyhodnotení pacienti (%)c
HAQ zmena oproti stavu pred

4.0 (0,5;9,7)
13/64 (20 %)

0,5 (–1,5;3,0)
34/71 (48 %)

0,1 (–2,5;3,0)
35/71 (49 %)

0,5 (–1,5;2,0)
37/77 (48 %)

–0,5 (–3,0;1,5)
44/66 (67 %)

0,0 (–1,8;2,0)
150/285 (53 %)

liečbou v časee (vyhodnotené pacientmi)

87 86 85 87 81 339

Priemer ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 04 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a Kontrola = všetci pacienti mali aktívnu reumatoidnú artritídu napriek stálym dávkam metotrexátu počas 6 mesiacov pred zaradením a zostali na stálych dávkach počas celej štúdie. Povolené bolo súčasné používanie perorálnych kortikosteroidov ( ≤ 10 mg/deň) a/alebo NSAID a bol suplementovaný folát.
b Všetky podávané dávky infliximabu v kombinácii s metotrexátom a folátom, niektorí s kortikosteroidmi a/alebo
NSAID
c p < 0,001; pre každú skupinu s infliximabom oproti kontrole d Väčšie hodnoty indikujú väčšie poškodenie kĺbu
e HAQ - dotazník na posudzovanie zdravia; väčšie hodnoty indikujú menšie zneschopnenie

Štúdia ASPIRE hodnotila odpovede po 54 týždňoch u 1 004 predtým metotrexátom neliečených
pacientov s včasne (trvanie ochorenia ≤ 3 roky, medián 0,6 roka) aktívnou reumatoidnou artritídou
(medián počtu opuchnutých kĺbov 19 a citlivých kĺbov 31). Všetci pacienti dostávali metotrexát (optimalizovaný na 20 mg/týždeň v 8. týždni) a buď placebo, 3 mg/kg, alebo 6 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každých 8 týždňov. Výsledky z 54. týždňa sú uvedené v tabuľke 4.

Po 54 týždňoch liečby, stanovené podľa podielu pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR20, 50 a 70, viedli obidve dávky infliximabu + metotrexát k štatisticky významnému väčšiemu zlepšeniu znakov a príznakov, v porovnaní s metotrexátom samotným.

V skúšaní ASPIRE sa u viac ako 90 % pacientov robili aspoň 2 hodnotiteľné RTG vyšetrenia. Po
30 a 54 týždňoch sa v skupinách s infliximabom + metotrexátom pozorovala redukcia stupňa progresie
štrukturálneho poškodenia, v porovnaní so samotným metotrexátom.

T a b u ľ k a 4
Ú č i nk y na ACR-N, štrukturálne poškodenie kĺbu a fyzickú funkciu v 54. týždni ASPIRE
Infliximab + MTX

	Placebo + MTX	3 mg/kg	6 mg/kg	Kombinovane
Randomizovaní pacienti	282	359	363	722
Percento ACR zlepšenia
Priemer ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Zmena celkového skóre podľa Sharpa
modifikované van der Heijdemovou oproti
stavu pred liečboub
Priemer ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Medián	0,43	0,00	0,00	0,00

Priemerné zlepšenie HAQ oproti stavu pred liečbou v čase od 30. do 54. týždňac
Priemer ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001; pre každú skupinu liečenú infliximabom vs. kontrola b Väčšie hodnoty ukazujú na väčšie poškodenie kĺbu
c HAQ = dotazník na posudzovanie zdravia; väčšie hodnoty indikujú menšie zneschopnenie
d p = 0,030 pre liečebnú skupinu 3 mg/kg a p < 0,001 pre liečebnú skupinu 6 mg/kg vs. placebo + MTX

Údaje podporujúce titrovanie dávky pri reumatoidnej artritíde pochádzajú zo štúdií ATTRACT,
ASPIRE a START. Štúdia START bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená štúdia bezpečnosti s 3 paralelnými ramenami. V jednom zo študovaných ramien (skupina 2, n = 329) bolo u pacientov, u ktorých sa nedosiahla adekvátna odpoveď, povolené titrovať dávku s postupným zvyšovaním o 1,5 mg/kg od 3 mg/kg až do 9 mg/kg. Väčšina (67 %) týchto pacientov titráciu dávky nepotrebovala. Z ostatných pacientov, u ktorých bola titrácia dávky potrebná, dosiahlo klinickú odpoveď 80 % pacientov a väčšina (64 %) si vyžadovala iba jedno zvýšenie o 1,5 mg/kg.

Crohnova choroba u dospelých
Indukčná liečba stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť liečby jednorazovou dávkou infliximabu sa hodnotila u 108 pacientov s aktívnou Crohnovou
chorobou (Index aktivity Crohnovej choroby (Crohn’s Disease Activity Index = CDAI) ≥ 220 ≤ 400) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej a odpoveď na dávku zisťujúcej klinickej štúdii. Z týchto 108 pacientov bolo 27 liečených odporúčanou dávkou infliximabu 5 mg/kg. Všetci pacienti vykázali neadekvátnu odpoveď na predchádzajúce konvenčné liečby. V štúdii bolo povolené súčasné používanie stálych dávok konvenčných terapií a 92 % pacientov pokračovalo
v používaní týchto terapií.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov oproti stavu pred liečbou počas 4-týždňového hodnotenia, a to bez zvýšeného použitia liekov alebo vykonania chirurgického zákroku pre Crohnovu chorobu. Pacienti, ktorí v 4. týždni odpovedali na liečbu, boli sledovaní do 12. týždňa. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov v klinickej remisii v 4. týždni (CDAI < 150) a dlhodobú
klinickú odpoveď.

V 4. týždni po podaní jednorazovej dávky dosiahlo klinickú odpoveď 22/27 (81 %) pacientov
liečených infliximabom dávkou 5 mg/kg oproti 4/25 (16 %) pacientov liečených placebom (p < 0,001). Taktiež v 4. týždni dosiahlo klinickú remisiu (CDAI < 150) 13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom oproti 1/25 (4 %) pacientov liečených placebom. Odpoveď na liečbu sa pozorovala do
2 týždňov, maximálna odpoveď sa dosiahla v 4. týždni. Pri poslednom sledovaní v 12. týždni
13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom stále odpovedalo na liečbu.

U držiavacia liečba stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých
Účinnosť opakovaných infúzií infliximabu boli skúmané v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT I). Celkovo 573 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou
(CDAI ≥ 220 ≤ 400) dostalo jednorazovú infúziu s dávkou 5 mg/kg v týždni 0. 178 z 580 zaradených pacientov (30,7 %) bolo definovaných, že majú závažné ochorenie (CDAI skóre > 300 a súbežne užívali kortikosteroid a/alebo imunosupresívum), čo zodpovedá populácii definovanej v indikácii (pozri časť 4.1). V 2. týždni sa u všetkých pacientov hodnotila klinická odpoveď a boli randomizovaní do jednej z 3 liečebných skupín; skupina s udržiavacou liečbou placebom, skupina s udržiavacou liečbou dávkou 5 mg/kg a skupina s udržiavacou liečbou dávkou 10 mg/kg. Všetky 3 skupiny dostali opakované infúzie v týždňoch 2 a 6 a potom každých 8 týždňov.

Z 573 randomizovaných pacientov dosiahlo klinickú odpoveď v 2. týždni 335 (58 %). Títo pacienti boli klasifikovaní ako reagujúci v 2. týždni a boli zaradení do primárnej analýzy (pozri tabuľka 5). Medzi pacientmi klasifikovanými ako nereagujúci v 2. týždni bolo 32 % (26/81) v skupine
s udržiavacou liečbou placebom a 42 % (68/163) v skupine s infliximabom, ktorí dosiahli klinickú
odpoveď v 6. týždni. Potom nebol žiaden rozdiel medzi skupinami v počte neskoro reagujúcich.

Súbežné primárne koncové ukazovatele boli pomerom medzi pacientmi s klinickou remisiou (CDAI< 150) v 30. týždni a časom straty reakcie počas 54. týždňa. Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 5
  Účinky nareakciuamieru remisie, údaje z ACCENT I (reagujúci v 2. týždni)
ACCENT I (reagujúci v 2. týždni)
% pacientov

Udržiavacia liečba
placebom

(n=110)

Udržiavacia liečba
infliximabom
5 mg/kg
(n=113)
(p hodnota)

Udržiavacia liečba
infliximabom
10 mg/kg
(n=112)
(p hodnota)

Medián času straty reakcie počas
54. týždňa
30. týždeň

19 týždňov 38 týždňov
(0,002)

> 54 týždňov
(< 0,001)

Klinická odpoveďa 27,3 51,3
(< 0,001) Klinická remisia 20,9 38,9
(0,003) Remisia bez steroidov 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)
(0,008)

59,1
(< 0,001)
45,5
(< 0,001)
36,8 (21/57) (0,001)

54. týždeň
Klinická odpoveďa 15,5 38,1
(< 0,001) Klinická remisia 13,6 28,3
(0,007)


47,7
(< 0,001)
38,4
(< 0,001)

Pretrvávajúca remisia bez steroidovb

a Redukcia CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodov.


5,7 (3/53)

17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

b CDAI < 150 v 30. a 54. týždni a bez podávania kortikosteroidov 3 mesiace pred 54. týždňom v skupine pacientov, ktorí
na začiatku dostávali kortikosteroidy.

Na začiatku 14. týždňa bolo pacientom, ktorí odpovedali na liečbu, no následne stratili ich klinický
prospech umožnené prekročiť dávku infliximabu 5 mg/kg vyššie ako bola dávka, do ktorej boli
pôvodne randomizovaní. Osemdesiatdeväť percent (50/56) pacientov, ktorí stratili klinickú odpoveď
na udržiavaciu liečbu infliximabom 5 mg/kg po 14. týždni reagovali na liečbu 10 mg/kg infliximabu.

Stupne zlepšenia kvality života, zníženie hospitalizácií spojených s ochorením a používanie kortikosteroidov boli pozorované v 30. a 54. týždni v skupinách s udržiavacou liečbou infliximabom v porovnaní so skupinou s udržiavacou liečbou placebom.

Infliximab s AZA alebo bez AZA sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s aktívnym komparátorom (SONIC) u 508 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), ktorí sa pred tým neliečili biologickými liekmi a imunosupresívami a mali medián trvania choroby 2,3 rokov. Na začiatku dostávalo 27,4 % pacientov systémové kortikosteroidy,'
14,2 % pacientov dostávalo budezonid a 54,3 % pacientov dostávalo 5-ASA liečivá. Pacienti boli randomizovaní do skupín s AZA v monoterapii, infliximabom v monoterapii alebo infliximabom
a AZA v kombinovanej liečbe. Infliximab sa podával v dávke 5 mg/kg v týždňoch 0, 2, 6 a potom
každých 8 týždňov. AZA sa podával v dávke 2,5 mg/kg denne.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia bez kortikosteroidov v 26. týždni definovaná ako pacienti v klinickej remisii (CDAI < 150), ktorí počas najmenej 3 týždňov neužívali perorálne systémové kortikosteroidy (prednizón alebo ekvivalent) alebo budezonid
v dávke > 6 mg/deň. Výsledky pozri v tabuľke 6. Podiel pacientov s hojením sliznice v 26. týždni bol signifikantne vyšší v skupinách s infliximabom a AZA v kombinácii (43,9 %, p < 0,001)
a s infliximabom v monoterapii (30,1 %, p = 0,023) v porovnaní so skupinou AZA v monoterapii
(16,5 %).


Tabuľka 6
Percento pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu bez kortikosteroidov v 26. týždni, SONIC

26. týždeň

AZA
monoterapia

Infliximab monoterapia

Infliximab + AZA
kombinovaná liečba

Všetci randomizovaní pacienti 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169) (p = 0,006)*
*  Hodnoty p predstavujú jednotlivé liečebné skupiny s infliximabom vs. AZA v monoterapii

56,8 % (96/169) (p < 0,001)*

Podobné trendy v dosahovaní klinickej remisie bez kortikosteroidov sa pozorovali v 50. týždni. Okrem
toho sa pri infliximabe pozorovala zlepšená kvalita života meraná pomocou IBDQ.

Indukčná liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť liečby sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii
u 94 pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou, ktorí mali fistuly najmenej v trvaní 3 mesiace. Tridsaťjeden z týchto pacientov bolo liečených 5 mg/kg infliximabu. Približne 93 % z týchto pacientov predtým dostalo antibiotickú alebo imunosupresívnu liečbu.

Bolo povolené súčasné užívanie stálych dávok konvenčných terapií a 83 % pacientov pokračovalo
v užívaní najmenej jednej z týchto terapií. Pacienti dostali tri dávky buď placeba, alebo infliximabu
v 0., 2. a 6. týždni. Pacienti boli sledovaní až 26 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zistiť podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie počtu fistúl drénujúcich po jemnom stlačení o ≥ 50 % oproti ich počtu pred liečbou, prinajmenšom pri dvoch po sebe nasledujúcich kontrolách (intervaly medzi kontrolami boli 4 týždne), pričom nesmelo dôjsť
k nárastu používania liekov alebo k chirurgickému zákroku pre Crohnovu chorobu.

Klinickú odpoveď dosiahlo šesťdesiatosem percent (21/31) pacientov liečených infliximabom dávkovacím režimom 5 mg/kg oproti 26 % (8/31) pacientov liečených placebom (p = 0,002). Medián času do nástupu odpovede bol v skupine liečenej infliximabom 2 týždne. Medián času pretrvávania odpovede bol 12 týždňov. Navyše u 55 % pacientov liečených infliximabom sa dosiahlo uzatvorenie všetkých fistúl v porovnaní s 13 % pacientov liečených placebom (p = 0,001).

Udržiavacia liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť opakovaných infúzií infliximabu u pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT II). Celkovo 306 pacientov dostalo 3 dávky infliximabu
5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni. Pred začatím liečby malo 87 % pacientov perianálnu fistulu, 14 % pacientov abdominálnu fistulu, 9 % rektovaginálnu fistulu. Medián CDAI skóre bol 180. V 14. týždni sa hodnotila klinická odpoveď 282 pacientov a boli randomizovaní buď do ramena s placebom, alebo do ramena s 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov počas 46 týždňov.

U pacientov, ktorí 14. týždeň reagovali na liečbu (195/282), sa hodnotil primárny koncový ukazovateľ, čo bol čas od randomizácie po stratu odpovede (pozri tabuľku 7). Zníženie dávky kortikosteroidov
bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 7
Účinky na rýchlosť reakcie, údaje z ACCENT II (reagujúci v 14. týždni)
ACCENT II (reagujúci v 14. týždni)

Udržiavacia liečba placebom (n=99)

Udržiavacia liečba
infliximabom (5 mg/kg) (n=96)

p-hodnota

Medián času straty reakcie počas
54. týždňa
54. týždeň

14 týždňov > 40 týždňov < 0,001

Odpoveď fistuly (%) a 23,5 46,2 0,001
Celková odpoveď fistuly (%) b 19,4 36,3 0,009
a ≥ 50 % zníženie počtu drenáží fistúl počas obdobia ≥ 4 týždňov od začiatku liečby
b Bez prítomnosti akýchkoľvek drenáží fistúl

Na začiatku 22. týždňa mohli pacienti, ktorí spočiatku odpovedali na liečbu a následne stratili
odpoveď, prejsť na aktívne opakovanie liečby každých 8 týždňov s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyššou ako bola dávka, do ktorej boli pôvodne randomizovaní. Medzi pacientmi v skupine
s infliximabom 5 mg/kg, ktorí prešli na inú dávku, pretože stratili odpoveď fistuly po 22. týždni, bolo
57 % (12/21) reagujúcich na opakovanú liečbu infliximabom 10 mg/kg každých 8 týždňov.

V podiele pacientov s pretrvávajúcim uzatváraním všetkých fistúl počas 54 týždňov, v príznakoch, ako sú proktalgia, abscesy a infekcie močového traktu, alebo v počte novo vytvorených fistúl počas liečby sa nezaznamenal významný rozdiel medzi placebom a infliximabom.

Udržiavacia liečba infliximabom každých 8 týždňov významne znížila hospitalizácie spojené
s ochorením a chirurgické zákroky v porovnaní s placebom. Ďalej sa pozorovalo znížené používanie kortikosteroidov a zlepšenie kvality života.

Ulceróznakolitída u dospelých
Bezpečnosť a účinnosť infliximabu sa hodnotila v dvoch (ACT 1 a ACT 2) randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12, subskóre podľa endoskopického vyšetrenia ≥ 2), ktorí adekvátne neodpovedali na bežné liečby [perorálne kortikosteroidy, aminosalicyláty a/alebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Povolená bola súbežná liečba perorálnymi aminosalicylátmi, kortikosteroidmi a/alebo imunomodulátormi) v stabilných dávkach. Pacienti
v oboch štúdiách boli randomizovaní buď do ramena s placebom alebo na liečbu 5 mg/kg infliximabu alebo 10 mg/kg infliximabu, a to v týždňoch 0, 2, 6, 14 a 22 a v ACT 1 v týždňoch 30, 38 a 46. Po
8. týždni bolo povolené znížiť dávku kortikosteroidov.

T a b u ľ k a 8
V p l yvy na klinickú odpoveď, klinickú remisiu a hojenie sliznice v 8. a 30. týždni
K o m b i n ované údaje z ACT 1 & ACT 2
Infliximab

		Placebo		5 mg/kg	10 mg/kg	Kombinovaná
Randomizovaní jedinci		244		242	242	484

Percento jedincov s klinickou odpoveďou a pretrvávajúcou klinickou odpoveďou
Klinická odpoveď v 8. týždnia 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 % Klinická odpoveď v 30. týždnia 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 %

Pretrvávajúca odpoveď
(klinická odpoveď v oboch,
8. a 30. týždni)a

19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

P er c e n to jedincov v klinickej remisii a pretrvávajúcej remisii
Klinická remisia v 8. týždnia 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,.1 % Klinická remisia v 30. týždnia 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 %

Pretrvávajúca remisia
(v remisii v oboch,
8. a 30. týždni)a

5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 %

P er c e n to jedincov, u ktorých došl Hojenie sliznice v 8. týždnia	o k hojeniu slizni 32,4 %	c e 61,2 %	60,3 %	60,7 %
Hojenie sliznice v 30. týždnia	27,5 %	48,3 %	52,9 %	50,6 %

a p < 0,001, pre každú liečebnú skupinu s infliximabom oproti placebu

Účinnosť infliximabu počas 54 týždňov sa hodnotila v štúdii ACT 1.
V 54. týždni dosiahlo klinickú odpoveď 44,9 % pacientov v kombinovanej liečebnej skupine
s infliximabom v porovnaní s 19,8 % v liečebnej skupine s placebom (p < 0,001). Klinická remisia
a hojenie sliznice v 54. týždni sa objavili u vyššieho podielu pacientov v kombinovanej liečebnej skupine s infliximabom ako v liečebnej skupine s placebom (34,6 % oproti 16,5 %; p < 0,001 a 46,1 % oproti 18,2 %; p < 0,001). Podiel pacientov s pretrvávajúcou odpoveďou a v pretrvávajúcej remisii
v 54. týždni bol vyšší v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom ako v skupine liečenej
placebom (37,9 % oproti 14,0 %; p < 0,001, respektíve 20,2 % oproti 6,6 %; p < 0,001).

U väčšej časti pacientov v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom bolo možné vysadiť podávanie kortikosteroidov počas pretrvávania klinickej remisie v porovnaní so skupinou liečenou placebom tak v 30. týždni (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, poolované údaje ACT 1 & ACT 2), ako aj v 54. týždni (21,0 % oproti 8,9 %, p=0,022, údaje ACT 1).

Analýza poolovaných údajov z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení, analyzovaná od začiatku do
54. týždňa, ukázala zmiernenie ulceróznej kolitídy súvisiace s hospitalizáciami a chirurgickými
výkonmi pri liečbe infliximabom. Počet hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol signifikantne nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu (priemerný počet hospitalizácií na
100 pacientskych rokov: 21 a 19 oproti 40 v skupine s placebom; p=0,019, respektíve p=0,007). Počet
chirurgických výkonov súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol tiež nižší v skupine liečenej
5 a 10 mg/kg infliximabu než v skupine s placebom (priemerný počet chirurgických výkonov na
100 pacientskych rokov: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektíve p=0,022).

Podiel jedincov, ktorí absolvovali kolektómiu v akomkoľvek čase v priebehu 54 týždňov po prvej infúzii skúšanej látky, bol zhromaždený a poolovaný z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení. Menej jedincov absolvovalo kolektómiu v skupine s 5 mg/kg infliximabu (28/242 alebo 11,6 % [N.S.])
a v skupine s 10 mg/kg infliximabu (18/242 alebo 7,4 % [p=0,011]) než v skupine s placebom (36/244;
14,8 %).

Znížená incidencia kolektómie sa tiež zistila v inej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (C0168Y06) s hospitalizovanými pacientmi (n=45) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorí nereagovali na i.v. kortikosteroidy a ktorí preto mali vyššie riziko kolektómie. Signifikantne menej kolektómií sa vyskytlo počas 3 mesiacov štúdie s infúziou u pacientov, ktorí dostali jednorazovú dávku 5 mg/kg infliximabu v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

V ACT 1 a ACT 2, infliximab zlepšoval kvalitu života, čo bolo potvrdené štatisticky významným zlepšením v pre ochorenie špecifickom meradle, IBDQ a zlepšením v prieskume pomocou generického 36-položkového krátkeho formulára SF-36.

Ankylozujúca spondylitída u dospelých
Účinnosť a bezpečnosť infliximabu sa skúmala v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených,
placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (skóre
Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy [BASDAI] ≥ 4 a bolesť chrbtice ≥4 v škále 1-10).

V prvej štúdii (P01522), ktorá mala 3 mesiace dvojito zaslepenú fázu, dostávalo 70 pacientov buď
5 mg/kg infliximabu alebo placebo, a to v týždňoch 0, 2 a 6 (v každej skupine bolo 35 pacientov).
V 12. týždni boli pacienti, ktorí dostávali placebo, preradení na 5 mg/kg infliximabu každých
6 týždňov až do 54. týždňa. Po prvom roku štúdie 53 pacientov pokračovalo v nezaslepenom predĺžení
až do 102. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (ASSERT) bolo randomizovaných 279 pacientov, ktorí dostávali buď placebo
(Skupina 1, n=78) alebo 5 mg/kg infliximabu (Skupina 2, n=201) a to v týždňoch 0, 2 a 6 a každých
6 týždňov až do 24. týždňa. Potom všetci jedinci pokračovali infliximabom každých 6 týždňov až
do 96. týždňa. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. V skupine 2, ktorá začala infúziou
v 36. týždni, pacienti, ktorí mali BASDAI ≥ 3 pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách, potom dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týždňov až do 96. týždňa.

V ASSERT sa pozorovalo zlepšenie znakov a príznakov už v 2. týždni. V 24. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli ASAS 20 v skupine s placebom 15/78 (19 %) a 123/201 (61 %) v skupine s 5 mg/kg infliximabu (p< 0,001). Z 2.skupiny 95 jedincov pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov. Po
102 týždňoch bolo 80 jedincov ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 71 (89 %) dosiahlo
ASAS 20.

V P01522 sa tiež pozorovalo zlepšenie znakov a príznakov už v 2. týždni. V 12. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli BASDAI 50 v skupine s placebom 3/35 (9 %) a 20/35 (57 %) v skupine s 5 mg/kg
(p< 0,01). 53 jedincov pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov. Po 102 týždňoch bolo 49 pacientov ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 30 (61 %) dosiahlo BASDAI 50.

V obidvoch štúdiách sa tiež významne zlepšili fyzické funkcie a kvalita života, hodnotené pomocou
BASFI a fyzickou zložkou skóre SF-36.

Psoriatická artritída u dospelých
Účinnosť a bezpečnosť sa hodnotila v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom
kontrolovaných štúdiách u pacientov s psoriatickou artritídou.

V prvej klinickej štúdii (IMPACT) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmala u 104 pacientov s aktívnou polyartikulárnou psoriatickou artritídou. Počas 16-týždňovej dvojito zaslepenej fázy pacienti dostávali v týždni 0, 2, 6 a 14 buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo (52 pacientov v každej skupine). Počínajúc 16. týždňom prešli pacienti, ktorí dostávali placebo, na infliximab a následne dostávali všetci pacienti až do 46. týždňa 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov. Po prvom roku štúdie pokračovalo 78 pacientov v otvorenom predĺžení do 98. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (IMPACT 2) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu študovala
u 200 pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou (≥ 5 opuchnutých kĺbov a ≥ 5 bolestivých kĺbov). Štyridsaťšesť percent pacientov pokračovalo v stabilnej dávke metotrexátu (≤ 25 mg/týždeň). Počas
24-týždňovej dvojito zaslepenej fázy dostávali pacienti buď infliximab v dávke 5 mg/kg, alebo placebo v 0., 2., 6., 14. a 22. týždni (100 pacientov v každej skupine). V 16. týždni bolo 47 pacientov zo skupiny s placebom, ktorí dosiahli < 10 %-né zlepšenie oboch, počtu opuchnutých aj bolestivých kĺbov, oproti počiatočnému stavu preradených na indukčnú liečbu infliximabom (predčasný únik –
„early escape“). V 24. týždni všetci pacienti liečení placebom prešli na indukčnú liečbu infliximabom.
Všetci pacienti pokračovali v dávkovaní do 46. týždňa.

Kľúčové výsledky účinnosti zo štúdií IMPACT a IMPACT 2 sú uvedené v tabuľke 9:

Tabuľka 9
  Účinky na ACR a PASI v IMPACT a IMPACT 2

	Placebo (16. týždeň)	IMPACT Infliximab (16. týždeň)	Infliximab (98. týždeň)	Placebo (24. týždeň)	IMPACT 2* Infliximab (24. týždeň)	Infliximab (54. týždeň)
Randomizovaní	52	52	N/Aa	100	100	100
pacienti
ACR odpoveď
(% pacientov)
N	52	52	78	100	100	100
ACR 20 odpoveď*	5 (10 %)	34 (65 %)	48 (62 %)	16 (16 %)	54 (54 %)	53 (53 %)
ACR 50 odpoveď*	0 (0 %)	24 (46 %)	35 (45 %)	4 (4 %)	41(41 %)	33 (33 %)
ACR 70 odpoveď*	0 (0 %)	15 (29 %)	27 (35 %)	2 (2 %)	27 (27 %)	20 (20 %)

PASI odpoveď
(% pacientov)b

N	87	83	82
PASI 75 odpoveď*	1 (1 %)	50 (60 %)	40 (48,8 %)

*
* ITT-analýza, v ktorej boli pacienti s chýbajúcimi údajmi započítaní ako neodpovedajúci.
a Údaje z 98. týždňa v štúdii IMPACT zahŕňali pacientov z kombinovanej skupiny, preradených z placeba a liečených infliximabom, ktorí vstúpili do otvoreného predĺženia.
b Pacienti s počiatočným PASI > 2,5 v IMPACT a pacienti s počiatočným psoriatickým postihnutím kože BSA > 3 %
v IMPACT 2
**  IMPACT nezahŕňal odpoveď PASI 75 pre nízky počet pacientov; p < 0,001 pre infliximab vs. placebo v 24. týždni v štúdii IMPACT 2

V štúdiách IMPACT a IMPACT 2 sa klinická odpoveď pozorovala už v 2. týždni a udržala sa až do
98. týždňa v IMPACT a 54. týždňa v IMPACT 2. Účinnosť sa demonštrovala s alebo bez súbežného metotrexátu. U pacientov liečených infliximabom sa pozorovalo zníženie parametrov charakteristík periférnej aktivity psoriatickej artritídy (ako je počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/na dotyk citlivých kĺbov, daktilitída a prítomnosť entezopatie).

V IMPACT2 sa hodnotili röntgenografické zmeny. Röntgenové snímky rúk a nôh sa zozbierali na začiatku liečby, v 24. a 54. týždni. Liečba infliximabom znížila pomer progresie periférneho poškodenia kĺbov v porovnaní s liečbou placebom v 24. týždni, primárny koncový ukazovateľ sa hodnotil ako zmena od začiatku liečby v celkovom modifikovanom vdH-S skóre (priemer ± SD skóre bol 0,82 ± 2,62 v placebo skupine v porovnaní s –0,70 ± 2,53 v skupine s infliximabom; p< 0,001).
V skupine s infliximabom sa priemerná zmena v celkovom modifikovanom vdH-S skóre udržala pod
0 v časovom bode 54. týždňa.

Infliximabom liečení pacienti vykazovali významné zlepšenie telesných funkcií, hodnotených HAQ. Významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím v IMPACT 2 sa demonštrovalo vo fyzickej aj psychickej zložke sumárneho skóre SF-36.

Psoriáza u dospelých
Účinnosť infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v oboch štúdiách mali plakovú psoriázu (plocha povrchu tela
[Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % a skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy [Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12). Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bolo percento pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli ≥ 75 % zlepšenie PASI oproti stavu pred začiatkom
liečby.

Štúdia SPIRIT hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej terapii u 249 pacientov s plakovou psoriázou, ktorí predtým dostávali PUVA alebo systémovú liečbu. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 3 alebo 5 mg/kg alebo placeba v týždňoch 0, 2 a 6. Pacienti s PGA skóre
≥ 3 mohli v 26. týždni dostať ďalšiu infúziu s rovnakou liečbou.

V štúdii SPIRIT bol podiel pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli PASI 75, 71,7 % v skupine
s infliximabom v dávke 3 mg/kg; 87,9 % v skupine s infliximabom v dávke 5 mg/kg a 5,9 % v skupine s placebom (p < 0,001). V 26. týždni, dvadsať týždňov po poslednej indukčnej dávke, dosiahlo
PASI 75 30 % pacientov v skupine s dávkou 5 mg/kg a 13,8 % pacientov v skupine s dávkou 3 mg/kg.
V období medzi 6. a 26. týždňom sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu choroby > 20 týždňov. Nepozoroval sa syndróm z vynechania (rebound fenomén).
Štúdia EXPRESS hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej a udržiavacej terapii u 378 pacientov
s plakovou psoriázou. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg alebo placeba
v týždňoch 0, 2 a 6, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba každých 8 týždňov až do 22. týždňa
v skupine s placebom a až do 46. týždňa v skupine s infliximabom. V 24. týždni prešla skupina s placebom na indukčnú liečbu infliximabom (5 mg/kg) s následnou udržiavacou liečbou infliximabom (5 mg/kg). Psoriáza nechtov sa hodnotila pomocou indexu závažnosti nechtovej psoriázy (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Predchádzajúcu liečbu PUVA, metotrexátom, cyklosporínom alebo acitretínom dostalo 71,4 % pacientov, i keď neboli bezpodmienečne voči tejto liečbe rezistentní. Kľúčové výsledky sú uvedené v tabuľke 10. U jedincov liečených infliximabom bola významná odpoveď PASI 50 viditeľná pri prvej návšteve (týždeň 2) a odpoveď PASI 75 pri druhej návšteve (týždeň 6). Účinnosť bola v podskupine pacientov vystavených predchádzajúcim systémovým terapiám a v celkovej študovanej populácii podobná.

Tabuľka 10
Súhrn PASI odpovede, PGA odpovede a percenta pacientov, u ktorých došlo k vyčisteniu
všetkých nechtov, v týždňoch 10, 24 a 50. EXPRESS

10. týždeň

Placebo → Infliximab
5 mg/kg
(v 24. týždni)

Infliximab
5 mg/kg

N 77 301
≥ 90 % zlepšenie 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a
≥ 75 % zlepšenie 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a
≥ 50 % zlepšenie 6 (7,8 %) 274 (91,0 %) PGA vymiznuté (0) alebo minimálne (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

PGA vymiznuté (0), minimálne (1) alebo mierne (2)
24. týždeň

14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

N 77 276
≥ 90 % zlepšenie 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a
≥ 75 % zlepšenie 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a
≥ 50 % zlepšenie 5 (6,5 %) 248 (89,9 %) PGA vymiznuté (0) alebo minimálne (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

PGA vymiznuté (0), minimálne (1) alebo mierne (2)
50. týždeň

15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

N 68 281
≥ 90 % zlepšenie 34 (50,0 %) 127 (45,2 %)
≥ 75 % zlepšenie 52 (76,5 %) 170 (60,5 %)
≥ 50 % zlepšenie 61 (89,7 %) 193 (68,7 %) PGA vymiznuté (0) alebo minimálne (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %)

PGA vymiznuté (0), minimálne (1) alebo mierne (2)
Vyčistené všetky nechtyc

59 (86,8 %) 189 (67,3 %)

10. týždeň 1/65(1,5 %) 16/235 (6,8 %)
24. týždeň 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)a
50. týždeň 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)
a p < 0,001; pre každú liečebnú skupinu s infliximabom oproti kontrole b n = 292
c Podkladom analýzy boli jedinci, ktorí mali na začiatku liečby psoriázu nechtov (81,8 % jedincov). Priemerné skóre
NAPSI na začiatku liečby bolo 4,6 v skupine s infliximabom a 4,3 v skupine s placebom.

Signifikantné zlepšenie oproti stavu na začiatku liečby sa ukázalo v DLQI (p < 0,001) a vo fyzickej
a psychickej zložke skóre SF 36 (p < 0,001 pre obe porovnania).

P e d i a t r i c k á populácia
C rohnova choroba u pediatrických pacientov (6 až 17 rokov)
V štúdii REACH dostalo 112 pacientov (vo veku od 6 do 17 rokov, medián veku 13,0 rokov) so
stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (medián pediatrickej CDAI 40)
a s neadekvátnou odpoveďou na konvenčnú terapiu infliximab 5 mg/kg v týždňoch 0, 2 a 6. Všetci pacienti boli nastavení na stabilnú dávku 6-MP, AZA alebo MTX (35 % dostávalo na začiatku aj kortikosteroidy). Pacienti, ktorí na základe zhodnotenia skúšajúceho v 10. týždni dosiahli klinickú odpoveď, boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu infliximabom 5 mg/kg, a to buď každých
8 týždňov alebo každých 12 týždňov. Ak došlo počas udržiavacej liečby ku strate odpovede, bol povolený prechod na režim s vyššou dávkou (10 mg/kg) a/alebo kratším intervalom medzi dávkami (každých 8 týždňov). Tridsaťdva (32) hodnotiteľných pediatrických pacientov prešlo na nový režim (9 jedincov zo skupiny s podávaním každých 8 týždňov a 23 jedincov zo skupiny s podávaním
každých 12 týždňov). U dvadsiatich štyroch z týchto pacientov (75,0 %) sa po prestupe znovu dosiahla
klinická odpoveď.
Podiel jedincov s klinickou odpoveďou v 10. týždni bol 88,4 % (99/112). Podiel jedincov v klinickej remisii v 10. týždni bol 58,9 % (66/112).
V 30. týždni bol podiel jedincov v klinickej remisii vyšší v skupine s udržiavacou liečbou každých
8 týždňov (59,6 %, 31/52) ako v skupine s podávaním každých 12 týždňov (35,3 %, 18/51; p = 0,013). V 54. týždni boli vyjadrenia odpovede na udržiavaciu liečbu nasledovné: 55,8 % (29/52) v skupine
s podávaním každých 8 týždňov a 23,5 % (12/51) pri podávaní každých 12 týždňov (p < 0,001).
Údaje o fistulách boli odvodené zo skóre PCDAI. V kombinovaných skupinách udržiavacej liečby každých 8 týždňov a každých 12 týždňov dosiahlo z 22 jedincov s fistulami na začiatku liečby úplnú odpoveď, čo sa týka fistúl, 63,6 % (14/22) jedincov v 10. týždni; 59,1 % (13/22) jedincov v 30. týždni a 68,2 % (15/22) jedincov v 54. týždni.

Okrem toho sa pri porovnaní so stavom na začiatku pozorovalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie kvality života a výšky, a tiež výrazné zníženie používania kortikosteroidov.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov (6 až 17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť infliximabu sa hodnotila v multicentrickej randomizovanej nezaslepenej
klinickej štúdii s paralelnými skupinami (C0168T72) u 60 pediatrických pacientov vo veku 6 až
17 rokov (medián veku 14,5 roka) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12, subskóre podľa endoskopického vyšetrenia ≥ 2), u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na bežnú liečbu. Na začiatku dostávalo 53 % pacientov imunomodulačnú liečbu (6-MP, AZA a/alebo MTX) a 62 % pacientov dostávalo kortikosteroidy. Ukončenie podávania imunomodulátorov a zníženie dávky kortikosteroidov bolo povolené po 0. týždni.

Všetci pacienti dostali indukčný režim 5 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týždni. Pacienti, korí
neodpovedali na infliximab v 8. týždni (n=15), nedostali ďalšie lieky a vrátili sa späť do následného sledovania bezpečnosti. V 8. týždni bolo randomizovaných 45 pacientov a v rámci udržiavacej liečby dostávali 5 mg/kg každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov.

Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni bol 73,3 % (44/60). Klinická odpoveď v 8. týždni bola podobná u tých, ktorí dostali na začiatku súbežnú liečbu imunomodulátormi a u pacientov bez imunomodulačnej liečby. Klinická remisia bola podľa skóre indexu aktivity ulceróznej kolitídy
u pediatrických pacientov (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) v 8. Týždni 33,3 % (17/51).

V 54. týždni bol podiel jedincov v klinickej remisii, hodnotenej podľa skóre PUCAI, 38 % (8/21)
v skupine s udržiavacou liečbou každých 8 týždňov a 18 % (4/22) v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov. U pacientov dostávajúcich kortikosteroidy na začiatku liečby bol v 54. týždni podiel pacientov v remisii a bez kortikosteroidov 38 % (5/13) v skupine s udržiavacou liečbou každých 8 týždňov a 0 % (0/13) v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov.

V tejto štúdii bolo viac pacientov vo vekovej skupine 12 až 17 rokov (45/60) ako vo vekovej skupine
6 až 11 rokov (15/60). I keď počet pacientov v každej podskupine je veľmi malý na vyvodenie

definitívnych záverov o vplyve veku, v mladšej vekovej skupine bolo viac pacientov so zvýšením dávky alebo s prerušením liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti.

Iné indikácie u pediatrických pacientov
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre referenčný liek obsahujúci infliximab vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, psoriázy a Crohnovej choroby (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorazové intravenózne infúzie infliximabu v dávkach 1, 3, 5, 10 alebo 20 mg/kg viedli k dávkovo úmerným zvýšeniam maximálnej sérovej koncentrácie (Cmax) a plochy pod krivkou závislosti koncentrácie na čase (AUC). Distribučný objem v rovnovážnom stave (medián Vd 3,0 až 4,1 litrov) bol nezávislý od podanej dávky, čo ukazuje, že infliximab sa distribuuje prevažne v cievnom kompartmente. Nebola pozorovaná časová závislosť farmakokinetiky. Cesty eliminácie infliximabu neboli charakterizované. V moči nebol detegovaný nezmenený infliximab. Nepozorovali sa veľké rozdiely hodnôt klírensu alebo distribučného objemu súvisiace s vekom alebo hmotnosťou pacientov s reumatoidnou artritídou. Farmakokinetika infliximabu sa neštudovala u starších pacientov. Nerobili sa štúdie s pacientmi s ochorením pečene alebo obličiek.

Pri jednorazových dávkach 3, 5 alebo 10 mg/kg boli mediány hodnôt Cmax 77,
118 a 277 mikrogramov/ml. Medián terminálneho polčasu bol pri týchto dávkach v rozsahu 8 až
9,5 dní. Po odporúčanej jednorazovej dávke 5 mg/kg pri Crohnovej chorobe a pri udržiavacej dávke
3 mg/kg každých 8 týždňov pri reumatoidnej artritíde mohol byť u väčšiny pacientov infliximab detegovaný v sére najmenej po dobu 8 týždňov.

Opakované podávanie infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni pacientom s fistulizujúcou Crohnovou chorobou, 3 alebo 10 mg/kg každé 4 alebo každých 8 týždňov pacientom s reumatoidnou artritídou) viedlo k ľahkej akumulácii infliximabu v sére po druhej dávke. Nepozorovala sa žiadna ďalšia klinicky významná akumulácia. U väčšiny pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou bol infliximab detegovaný v sére 12 týždňov (rozsah 4 - 28 týždňov) po podaní režimu.

Pediatrická populácia
Populačná farmakokinetická analýza na základe údajov získaných od pacientov s ulceróznou kolitídou (N=60), Crohnovou chorobou (N=112), juvenilnou reumatoidnou artritídou (N=117) a Kawasakiho chorobou (N=16) s celkovým vekovým rozmedzím od 2 mesiacov do 17 rokov naznačila, že expozícia infliximabu bola nelineárne závislá od telesnej hmotnosti. Po podaní 5 mg/kg infliximabu každých
8 týždňov bol predpokladaný medián expozície infliximabu v rovnovážnom stave (plocha pod časovou
krivkou koncentrácie v rovnovážnom stave, AUCss) u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov až
17 rokov približne o 20 % nižší ako predpokladaný medián v rovnovážnom stave u dospelých.
U pediatrických pacientov vo veku 2 roky až do menej ako 6 rokov bol predpokladaný medián AUCss
o približne 40 % nižší ako u dospelých, hoci počet pacientov podporujúcich tento odhad je limitovaný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Infliximab nereaguje skrížene s TNFα iných živočíšnych druhov okrem ľudí a šimpanzov.
Preto sú bežné predklinické údaje o bezpečnosti infliximabu obmedzené. Štúdia vývojovej toxicity
vykonaná na myšiach za použitia analogickej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nepreukázala toxicitu pre matku, embryotoxicitu ani teratogenitu. V štúdii fertility
a všeobecnej reprodukčnej funkcie bol počet gravidných myší po podaní tej istej analogickej protilátky
znížený. Nevie sa, či to bolo spôsobené účinkom na samce a/alebo na samice. V 6-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podaní na myšiach s použitím rovnakej analogickej protilátky proti myšiemu TNFα sa u niektorých liečených samcov pozorovali kryštalické usadeniny na puzdre šošovky.
U pacientov neboli robené žiadne špecifické oftalmologické vyšetrenia, aby sa skúmala relevantnosť
tohto nálezu pre ľudí.

Nevykonali sa dlhodobé štúdie, za účelom vyhodnotenia karcinogénneho potenciálu infliximabu. Štúdie na myšiach s deficienciou TNFα nepreukázali zvýšenie tumorov, keď boli takéto myši vystavené známym iniciátorom a/alebo promótorom tumorov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza
polysorbát 80
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
dihydrát fosforečnanu disodného

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

51 mesiacov.

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita počas používania rekonštituovaného roztoku pri 25 °C
24 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť čo najskôr, ale počas 3 hodín po
rekonštitúcii a zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, doba a podmienky uchovávania počas používania a pred vlastným použitím sú zodpovednosťou používateľa a táto doba nemá byť dlhšia ako 24 hodín pri 2 až 8 ºC.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typ 1 s (butylovou) gumovou zátkou a hliníkovým tesnením s vyklápacím
viečkom.

Veľkosti balení: 1, 2, 3, 4, 5 injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na
trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

1. Musí sa vypočítať dávka a počet injekčných liekoviek Inflectry. Každá injekčná liekovka Inflectry obsahuje 100 mg infliximabu. Musí sa vypočítať celkový potrebný objem rekonštituovaného roztoku Inflectry.

2. Za aseptických podmienok sa má rekonštituovať obsah každej injekčnej liekovky Inflectry s 10 ml vody na injekciu za použitia striekačky s ihlou kalibru 21 (0,8 mm) alebo menšou. Vyklápací kryt treba odstrániť z injekčnej liekovky a jej vrch utrieť tampónom namočeným
v 70 % alkohole. Injekčná ihla sa má vpichnúť do injekčnej liekovky cez stred gumenej zátky
a prúd vody na injekciu nasmerovať na sklenenú stenu injekčnej liekovky. Otáčaním injekčnej liekovky treba jemne rozvíriť roztok, aby sa rozpustil prášok. Musí sa zabrániť dlhodobému alebo veľmi silnému miešaniu. S INJEKČNOU LIEKOVKOU SA NESMIE TRIASŤ. Pri rekonštitúcii môže dôjsť k speneniu roztoku. Rekonštituovaný roztok sa má nechať 5 minút stáť. Roztok má byť bezfarebný až bledožltý a opaleskujúci. Pretože infliximab je bielkovina, môže

sa v roztoku vytvoriť niekoľko jemných priesvitných častíc. Roztok sa nesmie použiť, ak sú v ňom nepriesvitné častice, má zmenenú farbu alebo sú v ňom iné cudzie častice.

3. Potrebný objem rekonštituovaného roztoku Inflectry sa má zriediť na 250 ml s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Toto sa môže uskutočniť tak, že z 250 ml sklenenej fľaše alebo infúzneho vaku 9 mg/ml (0,9 %) infúzneho roztoku chloridu sodného sa odoberie rovnaký objem, ako je objem rekonštituovaného roztoku Inflectry. Potrebný objem rekonštituovaného roztoku Inflectry sa má pomaly pridávať do 250 ml infúznej fľaše alebo infúzneho vaku a jemne premiešavať.

4. Infúzny roztok sa má podávať po dobu nie kratšiu, než je odporúčaná doba infúzie (pozri
časť 4.2). Použiť sa má len infúzna súprava vybavená prietokovým, sterilným, nepyrogénnym,
bielkoviny málo viažucim filtrom (veľkosť pórov 1,2 mikrometrov alebo menej). Keďže
infúzny roztok neobsahuje konzervačné látky, odporúča sa začať ho podávať čo najskôr a počas
3 hodín po rekonštitúcii a zriedení. Ak sa rekonštitúcia a riedenie urobia za aseptických podmienok, môže sa infúzny roztok Inflectry použiť počas 24 hodín, ak sa uchováva pri
2 °C - 8 °C. Akákoľvek nepoužitá časť infúzneho roztoku sa nemá uchovávať na ďalšie použitie.

5. Inflectra sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje tuhé čiastočky alebo či jej farba nie je zmenená. Roztok sa nemá použiť, ak sa spozorujú nepriehľadné častice, zmena farby alebo cudzie častice.

6. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Veľká Británia


8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/854/001
EU/1/13/854/002
EU/1/13/854/003
EU/1/13/854/004
EU/1/13/854/005



9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.