IMATINIB ACCORD 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x100 mg (blis.Al/Al)

Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby liekom Imatinib Accord. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu liekom Imatinib Accord, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a symptómy aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Laboratórnevyšetrenia
Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene
(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe
pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2).

Dlhodobá liečba imatinibom môže byť spojená s klinicky významným obmedzením renálnych funkcií. Z tohto dôvodu majú byť renálne funkcie pred začatím liečby imatinibom vyhodnotené a počas liečby starostlivo sledované, pozornosť má byť venovaná pacientom, u ktorých sa prejavujú rizikové faktory pre renálnu dysfunkcii. Ak je zistená renálna dysfunkcia, musí byť predpísané vhodné opatrenia a liečba, ktoré sú v súladu so štandardnými liečebnými odporúčaniami.

Pediatrickápopulácia
Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas
liečby imatinibom odporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácieimatinibu:
Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové
antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie
imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla o 26
% a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou
ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy
CYP3A4.

Liečivá,ktorémôžuznížiť plazmatickékoncentrácieimatinibu:
Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný), môžu
významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca
liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg

imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54 % a AUC(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 %
v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôžezmeniťimatinib
Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na
3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri
podávaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom,
terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú
koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.).

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6, so zvýšením C max a AUC metoprololu približne o 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinibu 400 mg a 1000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku je nutné poučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Po uvedení lieku na trh boli u žien užívajúcich imatinibu zaznamenané spontánne potraty a vrodené anomálie detí. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

L aktácia
Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10% terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita
V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich Imatinib Accord a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali.
Pacienti, ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby liekom Imatinib accord, sa majú poradiť so
svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti sa majú upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so
základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru
(3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie
vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto
edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo

ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie sú uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy
Menej časté: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových
ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé: Hubová infekcia
Neznáme: Reaktivácia hepatitídy B*
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé: Syndróm z rozpadu nádoru Neznáme: Krvácanie nádoru/nekróza nádoru* Poruchy imunitného
systému
Neznáme: Anafylaktický šok*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté: Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté: Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé: Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Anorexia
Menej časté: Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé: Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté: Nespavosť
Menej časté: Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé: Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Bolesť hlavy2
Časté: Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté: Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé: Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Neznáme: Cerebrálny edém*
Poruchy oka
Časté: Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie

M enej časté: Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé: Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Neznáme: Krvácanie do sklovca*
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé: Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Neznáme: Perikarditída*, tamponáda srdca*
Poruchy ciev4
Časté: Návaly tepla, krvácanie
Menej časté: Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Neznáme: Trombóza, embolus* Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté: Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé: Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Neznáme: Akútne respiračné zlyhávanie10*, intersticiálna choroba pľúc*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté: Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté: Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia,
pankreatitída
Zriedkavé: Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Neznáme: Ileus/obštrukcia čriev*, gastrointestinálna perforácia*, divertikulitída*, gastrická antrálna vaskulárna ektázia (GAVE)*
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté: Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka Zriedkavé: Zlyhanie pečene8, nekróza pečene Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté: Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté: Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé: Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Neznáme: Syndróm palmoplantárnej erytro dyzestézie*, lichenoidná keratóza*, lichen planus*, toxická epidermálna nekrolýza*, liekový exantém s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Časté: Opuch kĺbov

M enej časté: Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé: Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Neznáme: Avaskulárna nekróza/nekróza bedra*, spomalenie rastu u detí*
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Neznáme: Chronické zlyhanie obličiek


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé: Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Retencia tekutiny a edém, únava
Časté: Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška Menej časté: Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie hmotnosti
Časté: Zníženie hmotnosti
Menej časté: Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé: Zvýšenie amylázy v krvi

* Tieto typy reakcií boli zaznamenané najmä na základe skúseností s liekom Imatinib Accord po
jeho uvedení na trh. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch ako aj závažné nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov pre rozšírený prístup k liečbe, klinicko- farmakologických štúdií a výskumných skúšaní v neschválených indikáciach. Pretože sú uvedené reakcie hlásené z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné hodnoverne
odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

1 Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s
GIST.
2 Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3 Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody, vrátane kongestívneho zlyhania srdca, pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo
najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou
CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6+7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8 Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9 Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.
10 Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlkylaboratórnychhodnôt
Hematologické vyšetrenia
Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo
4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 109/l) sa
vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59 – 64 % neutropénií a 44 –
63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML (16,7
% neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval
4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 109/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov

< 10 x 109/l) u menej ako 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie
a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia
3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 % pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia
Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 % pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
ReaktiváciahepatitídyB
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibu boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí
1200 až 1600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.
1800 až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.
6400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené
aminotransferázy.
8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

P ediatrická populácia
U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov
a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítor proteínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmusúčinku
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl- tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových
buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a
beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamickéúčinky
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií
s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym
chromozómom Philadelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a abl.

KlinickéskúšaniapriCML
Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede
a prežívaní bez progresie. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Veľké medzinárodné otvorené, nekontrolované klinické skúšania fázy II sa vykonali s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) v blastickej fáze ochorenia. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I (u pacientoch s CML alebo Ph+ akútnou leukémiou) a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38 – 40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10 – 12 %
pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých
37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto klinickom skúšaní sa u 31% pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov
(n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2 – 3 mesiace.

Tabuľka 2 Odpoveď u dospelých s CML v klinických skúšaniach
Klinické skúšanie 0102
Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza
(n=260)
% pacientov (CI95% )

Hematologická odpoveď1
Kompletná hematologická odpoveď (CHR) Žiadny dôkaz leukémie (NEL)
Návrat do chronickej fázy (RTC) Veľká cytogenetická odpoveď2
Kompletná
(Potvrdená3) [95% CI] Čiastočná

31% (25,2 – 36,8)
8%
5%
18 %
15% (11,2 – 20,4)
7 % (2%) [0,6–4,4]
8%

1 K ritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch):
CHR: ANC >1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie
NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l
RTC: blasty v BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene
BM = kostná dreň, PB = periférna krv
2 Kritériá cytogenetickej odpovede:
Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0% Ph+ metafáz), čiastočné (1 –
35 %)
3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď s
CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami
(n=15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m2/deň (n=5), 340 mg/m2/deň (n=9), 440 mg/m2/deň (n=7) a 570 mg/m2/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m2/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď
u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula

CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana- Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

KlinickéskúšaniapriPh+ALL
Novodiagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa
pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej
odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná
hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším
poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri Tabuľku 3) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch
rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci
pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri Tabuľku 3) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov)
a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 3 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX
12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA
8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) deň 1; Ara- C 60 mg/m2 i.v., dni 22-25, 29-32

Konsolidačná liečba
I, III, V
Konsolidačná liečba
II, IV

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-
20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5

K l i nické skúšanie AAU02

Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)




Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1-4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1

K l i nické skúšanie ADE04
Prefáza DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5; MTX

15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20;
daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-
38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46
Konsolidačná liečba DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinické skúšanie AJP01
Indukčná liečba CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
Konsolidačná liečba Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX
1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas
4 cyklov
Udržiavacia liečba VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinické skúšanie AUS01

Indukčno- konsolidačná liečba

Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3; vinkristín
2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX
40 mg/deň v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)

Udržiavacia liečba VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6- merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne


Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom
s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23
%. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k
liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii
411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje
boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

KlinickéskúšaniapriMDS/MPD
Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos
alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia
B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených
7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla
kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od
20 do 72 rokov.

U pacientov s myeloproliferatívnymi neoplazmami a s preskupením génu PDGFR- β, ktorí boli liečení imatinibom, sa za účelom zberu dlhodobých údajov o bezpečnosti a účinnosti vykonal observačný register (štúdia L2401). 23 pacientov zaradených v registri užilo imatinibu s mediánom dennej dávky
264 mg (rozsah 100 až 400 mg) a s mediánom trvania 7,2 rokov (rozsah 0,1 až 12,7 rokov). Z
ohľadom na observačný charakter registra boli hematologické, cytogenetické a molekulárne  údaje k hodnoteniu dostupné u 22, 9 a 17 z 23 zaradených pacientov, v uvedenom poradí. Za konzervatívneho

predpokladu, že pacienti s chýbajúcimi údajmi nemali odpoveď na liečbu, sa CHR pozorovala u 20 z
23 (87 %) pacientov, CCyR u 9 z 23 (39,1 %) pacientov a MR u 11 z 23 (47,8 %) pacientov v uvedenom poradí. Ak by sa miera odpovede započítala u pacientov s aspoň jedným platným hodnotením, miera odpovede pre CHR, CCyR a MR bola 20 z 22 (90,9 %), 9 z 9 (100 %) a 11 zo 17 (64,7 %) v uvedenom poradí.

Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky.
U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6
z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie
32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania
imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich
došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol
49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové
prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo
v dávkach od 92,5 do 340 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

KlinickéskúšaniapriHES/CEL
V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s
proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s
HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL,
o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117
z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-
PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m2 denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

KlinickéskúšaniapriDFSP
Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9

dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby
v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších
6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Pediatrický pacient dostával 400 mg/m2/denne, následne sa dávka zvýšila na 520 mg/m2/denne. Odpoveď na
liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do
520 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetikaimatinibu
Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli
rovnovážny stav.

Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98%. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým
obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax o 11 % a predĺženie tmax o
1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok
gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia
Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity
(AUC0-48h ). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol,
hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC50 50 µmol/l) a flukonazole (IC50
118 µmol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty Ki v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 µmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 µmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol/l). Táto hodnota Ki je

oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia
Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného 14C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo
25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetikavplazme
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t1/2 asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25 – 1 000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetikaušpeciálnychskupínpacientov
Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na
distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou
50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens
zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetikaupediatrickýchpacientov
Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC(0-24) na 8.
a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m2/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po
opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršeniefunkcieorgánov
Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného
liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké
hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg
u ľudí, prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri
dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu
živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky
45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U
potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V toxikologickej vývojovej štúdii u juvenilných potkanov neboli zistené žiadne nové cieľové orgány (deň 10 až 70 postpartum) s ohľadom na už známe cieľové orgány u dospelých potkanov. V tejto štúdii bol pri dávkach 0,3- až 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, zaznamenaný vplyv na rast, oneskorený vývin vaginálneho otvoru a separácie predkožky. Pri dávkach zhruba 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, bola okrem toho zaznamenaná u mláďat mortalita (približne v období odstavenia mláďat).

V štúdii karcinogenity na potkanoch, trvajúcej 2 roky, malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a
60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia),
chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr,

uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň
a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)
pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri
340 mg/m2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych
teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície
u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí
(založenej na AUC) pri 340 mg/m2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola
30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli
v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
hypromelóza 6 cps (E464)
mikrokyštalická celulóza krospovidón
koloidný oxid kremičitý bezvodý
magnéziumstearát

Obal tablety
hypromelóza 6 cps (E464) mastenec (E553b) polyetylénglykol
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/PVdC/hliníkovéblistre
24 mesiacov.

Hliníkovéblistre
2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PVdC/hliníkovéblistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

H li n í k ové blistre
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/hliníkové blistre alebo hliníkové blistre.

Balenia obsahujúce 20, 60, 120 alebo 180 filmom obalených tabliet.

Ďalej sú Imatinib Accord 100 mg tablety dostupné v PVC/PVdC/perforovaných hliníkových blistroch s jednotlivými dávkami v baleniach s 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 alebo 180x1 filmom obalenými tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow
Middlesex, HA1 4HF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/845/001-004
EU/1/13/845/005-008
EU/1/13/845/015-019



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

01-07-2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Imatinib Accord 400 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Imatinib Accord 400 mg filmom obalené tablety:
Oranžovožlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety, na jednej strane s deliacou ryhou s vyrazeným „IM“ na jednej strane ryhy a  „T2“ na druhej strane ryhy a bez označenia na druhej strane.

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib Accord je indikovaný na liečbu
• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie.
• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo v blastickej kríze.
• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze.
• dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+ ALL) v spojení s chemoterapiou.
• dospelých pacientov pri relapse alebo refraktérnej Ph+ ALL ako monoterapia.
• dospelých pacientov s myelodysplastickými/myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS/MPD)
spojenými s preskupeniami génu receptora doštičkového rastového faktora (PDGFR).
• dospelých pacientov s pokročilým hypereozinofilným syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFRα.
• dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospelých
pacientov s rekurentným a/alebo metastazujúcim DFSP, u ktorých nie je možný chirurgický zákrok.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene sa nestanovil.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie pri CML, na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph+ ALL, MDS/MPD, na stupni hematologickej odpovede pri HES/CEL a na stupni objektívnej odpovede u dospelých pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim DFSP. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými
s preskupeniami génu PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť alebo predĺžené prežívanie pri týchto ochoreniach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami, prípadne malígnymi sarkómami.

DávkovaniepriCMLudospelýchpacientov
U dospelých pacientov v blastickej kríze je odporúčaná dávka lieku Imatinib 600 mg/deň. Blastickú
krízu definujú blasty v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30 % alebo extramedulárne postihnutie iné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia. Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí kompletnej cytogenetickej odpovede sa nesledoval.

O zvýšení dávky zo 600 mg na maximum 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov v blastickej kríze možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a
nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo
vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších
dávkovaniach.

Dávkovanie pri CML upediatrickýchpacientov
Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m2). Odporúča sa denná dávka
340 mg/m2 u detí v chronickej fáze CML a v pokročilých fázach CML (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg). Liek možno podávať buď raz denne, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve
podania – jedno ráno a jedno večer. Odporúčania pre dávkovanie sa v súčasnosti zakladajú na malom
počte pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2). Nie sú skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2- ročných.

O zvýšení dávky z 340 mg/m2 denne na 570 mg/m2 denne (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg)
u detí možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia
ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej
3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia
pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších
dávkovaniach.

DávkovaniepriPh+ALL
U pacientov s Ph+ ALL je odporúčaná dávka lieku Imatinib 600 mg/deň. Hematológovia, ktorí sú odborníkmi na vedenie liečby tohto ochorenia, majú dohliadať na liečbu počas všetkých fáz poskytovania starostlivosti.

Režim liečby: Podľa existujúcich údajov sa preukázala účinnosť a bezpečnosť imatinibu pri podávaní v dávke 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby imatinibom môže byť rôzne v závislosti od zvoleného programu liečby, ale dlhšie expozície imatinibu spravidla priniesli lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou Ph+ ALL je monoterapia liekom Imatinib v dávke 600 mg/deň bezpečná, účinná a môže sa podávať až do nástupu progresie ochorenia.

DávkovaniepriMDS/MPD
U pacientov s MDS/MPD je odporúčaná dávka lieku Imatinib Accord 400 mg/deň.

Trvanie liečby: V jedinom zatiaľ vykonanom klinickom skúšaní sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov (24 dní – 60 mesiacov).

DávkovaniepriHES/CEL
U pacientov s HES/CEL je odporúčaná dávka lieku Imatinib Accord 100 mg/deň.

Zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg možno uvážiť, pokiaľ sa nevyskytli nežiaduce reakcie na liek, ak hodnotenia preukážu nedostatočnú odpoveď na liečbu.
V liečbe sa má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prínosom. DávkovaniepriDFSP
U pacientov s DFSP je odporúčaná dávka lieku Imatinib 800 mg/deň.

Úpravadávkovaniaprenežiaducereakcie
Nehematologické nežiaduce reakcie
Ak sa pri užívaní imatinibu vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí vysadiť až do vymiznutia udalosti. Potom možno v liečbe primeraným spôsobom pokračovať, v
závislosti od počiatočnej závažnosti udalosti.

Ak sa zvýši bilirubín > 3-násobok stanovenej hornej hranice normálneho rozmedzia (IULN) alebo pečeňové aminotransferázy > 5-násobok IULN, imatinib sa má vysadiť, kým sa hladiny bilirubínu nevrátia < 1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz < 2,5-násobok IULN. V liečbe imatinibom potom možno pokračovať pri zníženej dennej dávke. U dospelých sa má dávka znížiť zo 400 na
300 mg, alebo zo 600 na 400 mg, alebo z 800 mg na 600 mg, a u detí z 340 na 260 mg/m2/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie
Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.

Úprava dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

HES/CEL (začiatočná dávka
100 mg)





MDS/MPD(začiatočná dávka
400 mg) HES/CEL
(pri dávke 400 mg)









Chronická fáza CML u detí
(pri dávke 340 mg/m2)

ANC
< 1,0 x 109/l a/alebo
počet
trombocytov
< 50 x 109/l
ANC
< 1,0 x 109/l a/alebo počet
trombocytov
< 50 x 109/l








ANC
< 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov
< 50 x 109/l

1. Prerušiť podávanie lieku Imatinib Accord, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov
≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe liekom Imatinib Accord predošlou dávkou (t.j. pred závažnou
nežiaducou reakciou).
1. Prerušiť podávanie lieku Imatinib Accord, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov
≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe liekom Imatinib Accord predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l
zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe liekom Imatinib Accord zníženou dávkou
300 mg.
1. Prerušiť podávanie lieku Imatinib Accord, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe liekom Imatinib Accord predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l

Blastická kríza a Ph+ ALL (začiatočná dávka 600 mg)













Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/m2)











DFSP
(pri dávke 800 mg)






aANC
< 0,5 x 109/l a/alebo počet
trombocytov
< 10 x 109/l









aANC
< 0,5 x 109/l a/alebo počet
trombocytov
< 10 x 109/l








ANC
< 1,0 x 109/l
a/alebo počet trombocytov
< 50 x 109/l


a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe liekom Imatinib Accord zníženou dávkou
260 mg/m2.
1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou
(punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku lieku Imatinib Accord na 400 mg.
3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov,
znížiť dávku ďalej na 300 mg.
4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť Imatinib Accord, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombo-cytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe Imatinib Accord dávkou 300 mg.
1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou
(punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku lieku Imatinib Accord na 260 mg/m2.
3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2.
4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť Imatinib Accord, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
1. Prerušiť podávanie lieku Imatinib Accord, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov
≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe liekom Imatinib
Accord dávkou 600 mg.
3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l
zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe liekom Imatinib Accord zníženou dávkou
400 mg.

ANC = absolútny počet neutrofilov
a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

Osobitnéskupinypacientov

Insuficiencia pečene: Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou
alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene Testy funkcie pečene
Ľahká Celkový bilirubín: = 1,5 ULN
AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN, ak celkový bilirubín je > ULN)
Stredne ťažká Celkový bilirubín: > 1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká Celkový bilirubín: > 3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota
ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia

AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek: Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa má ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. U týchto pacientov sa však odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná, možno ju zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší ľudia: Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších ľudí. V klinických skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20% bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších ľudí.

Použitie u detí: Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2-ročných (pozri časť
5.1). Skúsenosti s použitím u detí s Ph+ ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s
MDS/MPD, GIST a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené v klinických skúšaniach. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti
5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne, zatiaľ čo dávka 800 mg sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer. U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať filmom obalené tablety, možno tablety zriediť v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy. Požadovaný počet tabliet by mal byť umiestnený do odpovedajúceho množstva
nápoja (približne 50 ml na každú 100mg tabletu a 200 ml na každú 400mg tabletu) a zamiešaný lyžičkou. Tekutina by mala byť podaná ihneď po úplnom rozpustenie tabliet.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5), substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínom a inými kumarínovými derivátmi (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza
Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatininom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú
dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný
obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Musí sa vziať do úvahy, že pacienti s GIST môžu
mať v pečeni metastázy, ktoré môžu spôsobiť zhoršenie funkcie pečene.

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje
s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti
4.5 a 4.8).

Zadržiavanietekutiny
Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších ľudí a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u pacientov s poruchou funkcie srdca.

Pacientisochorenímsrdca
Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi
poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HES sa pri začatí liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory s degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDFR by sa mohli spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálnekrvácanie
V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných
údajov sa nezistili predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania
krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického
priebehu GIST, majú sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby
krvácania.

Okrem toho bola po uvedení lieku na trh u pacientov s CML, ALL a inými ochoreniami (pozri časť
4.8) zaznamenaná gastrická antrálna vaskulárna ektázia (GAVE), zriedkavá príčina gastrointestinálneho krvácania. V prípade potreby sa má zvážiť ukončenie liečby liekom Imatinib Accord.

Syndrómzrozpadunádoru
Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

ReaktiváciahepatitídyB
Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k

akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.

Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby liekom Imatinib Accord. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu liekom Imatinib Accord, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a symptómy aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Laboratórnevyšetrenia
Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt
týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu
imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene
(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe
pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2).
Dlhodobá liečba imatinibom môže byť spojená s klinicky významným obmedzením renálnych funkcií. Z tohto dôvodu majú byť renálne funkcie pred začatím liečby imatinibom vyhodnotené a počas liečby starostlivo sledované, pozornosť má byť venovaná pacientom, u ktorých sa prejavujú rizikové faktory pre renálnu dysfunkcii. Ak je zistená renálna dysfunkcia, musí byť predpísané vhodné opatrenia a liečba, ktoré sú v súladu so štandardnými liečebnými odporúčaniami.

Pediatrickápopulácia
Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas
liečby imatinibom odporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácieimatinibu:
Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové
antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie
imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla o 26
% a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou
ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy
CYP3A4.

Liečivá,ktorémôžuznížiť plazmatickékoncentrácieimatinibu:
Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný), môžu významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54 % a AUC(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr.

karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 %
v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôžezmeniťimatinib
Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na
3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri
podávaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.).

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6, so zvýšením C max a AUC metoprololu približne o 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinibu 400 mg a 1000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku je nutné poučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Po uvedení lieku na trh boli u žien užívajúcich imatinibu zaznamenané spontánne potraty a vrodené anomálie detí. Štúdie na zvieratách
však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod.
Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Laktácia
Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená
hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre

metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10% terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita
V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich Imatinib Accord a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali.
Pacienti, ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby liekom Imatinib accord, sa majú poradiť so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti sa majú upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru
(3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto
edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými
opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie sú uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy
Menej časté: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových
ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé: Hubová infekcia
Neznáme: Reaktivácia hepatitídy B*
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)'
Zriedkavé: Syndróm z rozpadu nádoru Neznáme: Krvácanie nádoru/nekróza nádoru* Poruchy imunitného
systému
Neznáme: Anafylaktický šok*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté: Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté: Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé: Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Anorexia
Menej časté: Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé: Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté: Nespavosť
Menej časté: Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé: Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Bolesť hlavy2
Časté: Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté: Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé: Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Neznáme: Cerebrálny edém*
Poruchy oka
Časté: Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté: Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé: Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Neznáme: Krvácanie do sklovca*
Poruchy ucha a labyrintu

M enej časté: Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé: Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Neznáme: Perikarditída*, tamponáda srdca*
Poruchy ciev4
Časté: Návaly tepla, krvácanie
Menej časté: Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Neznáme: Trombóza, embolus* Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté: Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé: Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Neznáme: Akútne respiračné zlyhávanie10*, intersticiálna choroba pľúc*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté: Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté: Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia,
pankreatitída
Zriedkavé: Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Neznáme: Ileus/obštrukcia čriev*, gastrointestinálna perforácia*, divertikulitída*, gastrická antrálna vaskulárna ektázia (GAVE)*
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté: Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka Zriedkavé: Zlyhanie pečene8, nekróza pečene Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté: Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté: Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé: Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Neznáme: Syndróm palmoplantárnej erytro dyzestézie*, lichenoidná keratóza*, lichen planus*, toxická epidermálna nekrolýza*, liekový exantém s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Časté: Opuch kĺbov
Menej časté: Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé: Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Neznáme: Avaskulárna nekróza/nekróza bedra*, spomalenie rastu u detí*
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie

N eznáme: Chronické zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé: Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Retencia tekutiny a edém, únava
Časté: Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška Menej časté: Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zvýšenie hmotnosti
Časté: Zníženie hmotnosti
Menej časté: Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé: Zvýšenie amylázy v krvi

* Tieto typy reakcií boli zaznamenané najmä na základe skúseností s liekom Imatinib Accord po
jeho uvedení na trh. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch ako aj závažné nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov pre rozšírený prístup k liečbe, klinicko-
farmakologických štúdií a výskumných skúšaní v neschválených indikáciach. Pretože sú uvedené reakcie hlásené z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné hodnoverne
odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

1 Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s
GIST.
2 Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3 Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody, vrátane kongestívneho zlyhania srdca, pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo
najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou
CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6+7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8 Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9 Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.
10 Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlkylaboratórnychhodnôt
Hematologické vyšetrenia
Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo
4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 109/l) sa
vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59 – 64 % neutropénií a 44 –
63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML (16,7
% neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval
4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 109/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov
< 10 x 109/l) u menej ako 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle
zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie
pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia
3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 %
pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia
Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 % pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
ReaktiváciahepatitídyB
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibu boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí
1200 až 1600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.
1800 až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.
6400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.
8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

Pediatrická populácia
U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov
a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítor proteínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmusúčinku
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl- tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových
buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a
beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamickéúčinky
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií
s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym
chromozómom Philadelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a abl.

KlinickéskúšaniapriCML
Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede
a prežívaní bez progresie. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Veľké medzinárodné otvorené, nekontrolované klinické skúšania fázy II sa vykonala s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) v blastickej fáze ochorenia. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I (u pacientoch s CML alebo Ph+ akútnou leukémiou) a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38 – 40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10 – 12 %
pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých
37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto klinickom skúšaní sa u 31% pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov

liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov
(n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2 – 3 mesiace.

Tabuľka 2 Odpoveď u dospelých s CML v klinických skúšaniach
Klinické skúšanie 0102
Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza
(n=260)
% pacientov (CI95% )

Hematologická odpoveď1
Kompletná hematologická odpoveď (CHR) Žiadny dôkaz leukémie (NEL)
Návrat do chronickej fázy (RTC) Veľká cytogenetická odpoveď2
Kompletná (Potvrdená3) [95% CI] Čiastočná

31% (25,2 – 36,8)
8%
5%
18 %
15% (11,2 – 20,4)
7 % (2%) [0,6–4,4]
8%

1 K ritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch):
CHR: ANC >1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie
NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l
RTC: blasty v BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene
BM = kostná dreň, PB = periférna krv
2 Kritériá cytogenetickej odpovede:
Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0% Ph+ metafáz), čiastočné (1 –
35 %)
3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď s
CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n=15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m2/deň (n=5), 340 mg/m2/deň (n=9), 440 mg/m2/deň (n=7) a 570 mg/m2/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m2/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď
u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana- Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s

pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

KlinickéskúšaniapriPh+ALL
Novodiagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa
pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej
odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná
hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším
poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri Tabuľku 3) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch
rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci
pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri Tabuľku 3) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov)
a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez
ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická
kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 3 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom
Klinické skúšanie ADE10
Prefáza DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX
12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA
8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) deň 1; Ara- C 60 mg/m2 i.v., dni 22-25, 29-32

Konsolidačná liečba
I, III, V
Konsolidačná liečba
II, IV

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-
20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-5

K l i nické skúšanie AAU02

Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)




Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1-4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1

K l i ni cké skúšanie ADE04
Prefáza DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5; MTX
15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20;
daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-
38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46

Konsolidačná liečba DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinické skúšanie AJP01
Indukčná liečba CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
Konsolidačná liečba Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX
1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas
4 cyklov
Udržiavacia liečba VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinické skúšanie AUS01

Indukčno- konsolidačná liečba

Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3; vinkristín
2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX
40 mg/deň v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)

Udržiavacia liečba VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6- merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne


Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom
s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23
%. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k
liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii
411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje
boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

KlinickéskúšaniapriMDS/MPD
Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos
alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia
B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených
7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla
kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od
20 do 72 rokov.

U pacientov s myeloproliferatívnymi neoplazmami a s preskupením génu PDGFR- β, ktorí boli liečení imatinibom, sa za účelom zberu dlhodobých údajov o bezpečnosti a účinnosti vykonal observačný register (štúdia L2401). 23 pacientov zaradených v registri užilo imatinibu s mediánom dennej dávky
264 mg (rozsah 100 až 400 mg) a s mediánom trvania 7,2 rokov (rozsah 0,1 až 12,7 rokov). Z
ohľadom na observačný charakter registra boli hematologické, cytogenetické a molekulárne  údaje k hodnoteniu dostupné u 22, 9 a 17 z 23 zaradených pacientov, v uvedenom poradí. Za konzervatívneho
predpokladu, že pacienti s chýbajúcimi údajmi nemali odpoveď na liečbu, sa CHR pozorovala u 20 z
23 (87 %) pacientov, CCyR u 9 z 23 (39,1 %) pacientov a MR u 11 z 23 (47,8 %) pacientov v uvedenom poradí. Ak by sa miera odpovede započítala u pacientov s aspoň jedným platným hodnotením, miera odpovede pre CHR, CCyR a MR bola 20 z 22 (90,9 %), 9 z 9 (100 %) a 11 zo 17 (64,7 %) v uvedenom poradí.

Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky.
U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6
z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie
32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania
imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich
došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol
49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové
prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo
v dávkach od 92,5 do 340 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

KlinickéskúšaniapriHES/CEL
V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s
proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s
HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL,
o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117
z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1- PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo
CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu
remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali
srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m2 denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

KlinickéskúšaniapriDFSP
Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby
v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších
6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Pediatrický

pacient dostával 400 mg/m2/denne, následne sa dávka zvýšila na 520 mg/m2/denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do
520 mg/m2 denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetikaimatinibu
Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.

Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98%. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax o 11 % a predĺženie tmax o
1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok
gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia
Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným
na lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme
dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je
podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity
(AUC0-48h ). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol,
hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC50 50 µmol/l) a flukonazole (IC50
118 µmol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty Ki v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 µmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 µmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol/l). Táto hodnota Ki je oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného 14C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo
25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetikavplazme
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t1/2 asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25 – 1 000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetikaušpeciálnychskupínpacientov
Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na
distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou
50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetikaupediatrickýchpacientov
Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC(0-24) na 8.
a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m2/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršeniefunkcieorgánov
Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému
stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké
hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a

moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg
u ľudí, prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií
malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri
dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu
živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky
45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V toxikologickej vývojovej štúdii u juvenilných potkanov neboli zistené žiadne nové cieľové orgány (deň 10 až 70 postpartum) s ohľadom na už známe cieľové orgány u dospelých potkanov. V tejto štúdii bol pri dávkach 0,3- až 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, zaznamenaný vplyv na rast, oneskorený vývin vaginálneho otvoru a separácie predkožky. Pri dávkach zhruba 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, bola okrem toho zaznamenaná u mláďat mortalita (približne v období odstavenia mláďat).

V štúdii karcinogenity na potkanoch, trvajúcej 2 roky, malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a
60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia),
chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti
alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň
a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)

pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri
340 mg/m2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych
teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície
u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí
(založenej na AUC) pri 340 mg/m2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola
30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli
v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
hypromelóza 6 cps (E464) mikrokyštalická celulóza krospovidón
koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

Obal tablety
hypromelóza 6 cps (E464) mastenec (E553b) polyetylénglykol
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/PVdC/hliníkovéblistre
24 mesiacov.

Hliníkovéblistre
2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PVdC/hliníkovéblistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Hliníkovéblistre
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/hliníkové blistre alebo hliníkové blistre.

Balenia obsahujúce 10, 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

Ďalej sú Imatinib Accord 100 mg tablety dostupné v PVC/PVdC/perforovaných hliníkových blistroch s jednotlivými dávkami v baleniach s 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 alebo 180x1 filmom obalenými tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow
Middlesex, HA1 4HF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/845/009-011
EU/1/13/845/012-014
EU/1/13/845/020-022



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

01-07-2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu