ICATIBANT ACCORD 30 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 3x3 ml/30 mg (striek.inj.napl.skl.+3 ihly)

podkožnej injekcieodborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti.
Deti a dospievajúci vo veku 2-17 rokov

Icatibant Accord môže ošetrovateľ podávať len v prípade, že bol zdravotníckym pracovníkom zaškolený vmetóde podávania subkutánnej injekcie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Záchvaty hrtanu

Pacienti trpiaci záchvatmi hrtanu musia byť po podaní injekcie sledovaní vo vhodnom
zdravotníckomzariadení, až kým lekár nerozhodne, že prepustenie pacienta je bezpečné.

Ischemická choroba srdca

Pri ischemickom ochorení by sa kvôli antagonizmu receptora bradykinínu typ 2 mohli
teoreticky vyskytnúť zhoršenie srdcovej funkcie a pokles koronárneho tlaku krvi. Preto pri podávaní lieku Icatibant Accord treba venovať pozornosť pacientom s akútnou ischemickou
chorobou srdca alebo nestabilnouangínou pectoris (pozri časť 5.3).

Cievna mozgová príhoda

Hoci existujú dôkazy o podpore priaznivého účinku blokády receptora B2 hneď po cievnej
mozgovej príhode, je tu teoretická možnosť, že ikatibant môže oslabiť pozitívnu neskorú fázu neuroprotekčnýchúčinkov bradykinínu. V súlade s tým je potrebná opatrnosť pri podávaní ikatibantu pacientom niekoľko týždňov po cievnej mozgovej príhode.

Podávanie ošetrovateľom/samotným pacientom

U pacientov, ktorí nikdy v minulosti nedostávali Icatibant Accord, prvá liečba má byť podávaná v
ústavnej
zdravotníckej starostlivosti alebo pod vedením lekára.

V prípade nedostatočnej úľavy alebo opakovaného výskytu príznakov po podaní samotným pacientomalebo ošetrovateľom sa odporúča, aby pacient alebo ošetrovateľ vyhľadal lekársku pomoc. U dospelých sa majú ďalšie dávky, ktoré budú možno potrebné na rovnaký záchvat, podávať v zdravotníckom zariadení (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o podávaní ďalších dávok na rovnaký záchvat u dospievajúcich alebo detí.

Pacienti trpiaci záchvatom angioedému hrtanu musia vždy vyhľadať lekársku pomoc a zostať na
pozorovaní v ústavnej zdravotníckej starostlivosti, a to aj po podaní injekcie

doma.Obsahsodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 miligramov) v injekčnej striekačke, t. j. v
podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

Pediatrická populácia

Existujú len obmedzené skúsenosti s liečbou viac ako jedného záchvatu HAE liekom
Icatibant Accord vpediatrickej populácii.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické liekové interakcie zahŕňajúce CYP450 sa neočakávajú (pozri časť 5.2). Spoločné podávanie lieku Icatibant Accord s ACE inhibítormi (inhibítormi enzýmu
angitenzín konvertázy) nebolo skúmané. ACE inhibítory sú kontraindikované u pacientov s
HAE kvôli možnému zvýšeniuhladín bradykinínu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku ikatibantu.
Štúdiena zvieratách preukázali účinky na uhniezdenie oplodneného vajíčka v maternici a pôrod
(pozri
časť 5.3), ale potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Icatibant Accord by sa mal používať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos vyvažuje jeho potenciálne riziko pre plod (napríklad na liečbu potenciálne život ohrozujúcich záchvatov hrtanu).

Dojčenie

Ikatibant sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkanov v koncentráciách podobných
ako súkoncentrácie liečiva v krvi matiek. Vo vývoji mladých potkanov po narodení sa nezistili žiadne účinky.

Nie je známe, či sa ikatibant vylučuje do materského mlieka, preto sa odporúča, aby ženy počasdojčenia, ktoré chcú Icatibant Accord použiť, nedojčili dieťa 12 hodín po liečbe.

Fertilita

U potkanov i psov spôsobilo opakované podanie ikatibantu účinky na reprodukčné orgány.
Ikatibant nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov myší a potkanov (pozri časť 5.3). V štúdii s
39 zdravými dospelými mužmi a ženami liečenými 3 dávkami po 30 mg každých 6 hodín vždy po 3 dňoch, t. j. s celkovým počtom 9 dávok, neboli u žien ani u mužov pozorované žiadne
klinicky významné zmeny koncentrácie pohlavných hormónov oproti východiskovým
hodnotám, ako v prípade bazálnej koncentrácie, tak i koncentrácie po stimulácii GnRH. Žiadne významné účinky ikatibantu na koncentráciu progesterónu v luteálnej fáze, na luteálnu funkciu ani na dĺžku menštruačného cyklu u žien neboli zistené. Takisto neboli zistené žiadne významné účinky ikatibantu na počet, pohyblivosť amorfológiu spermií u mužov. Nie je pravdepodobné, že režim dávkovania používaný v tejto štúdii by mohol byť udržiavaný v klinickej praxi.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Icatibant Accord má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po použití lieku Icatibant Accord bolihlásené únava, letargia, vyčerpanosť, ospalosť a závraty. Tieto symptómy sa môžu vyskytnúť ako dôsledok záchvatu HAE. Pacientov treba informovať, aby neriadili ani nepoužívali stroje, ak sa cítiaunavení alebo pociťujú závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu

V klinických štúdiách za účelom registrácie bolo liekom Icatibant Accord v sile 30 mg, podaným subkutánne odborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti, celkovo liečených 999 záchvatov HAE. Icatibant Accord v sile30 mg bol podaný subkutánne odborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti 129 zdravým osobám
a 236 pacientom s HAE.
Takmer u všetkých pacientov, ktorí boli liečení podkožne podávaným ikatibantom, v klinických skúškach vznikli reakcie v mieste vpichu (charakterizované podráždením kože, opuchmi, bolesťou, svrbením, sčervenaním, pálením). Tieto reakcie boli celkovo slabé až mierne, prechodné a vyriešili sabez ďalšieho zasahovania.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených v Tabuľke 1 je definovaná pomocou nasledujúcej
konvencie:
Veľmi časté (≥ l/10), časté (≥ /100 až <l/10), menej časté (≥l/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10
000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Všetky nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení na trh sú znázornené kurzívou.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití ikatibantu

Trieda orgánových systémov(kategória výskytu)	Preferovaný termín
Poruchy nervového systému (Časté, ≥1/100 až <1/10)	Závraty Bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu (Časté, ≥1/100 až <1/10)	Nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva (Časté, ≥1/100 až <1/10) (Neznáme)	Vyrážka Erytém Pruritus Urtikária
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania (Veľmi časté, ≥1/10) (Časté, ≥1/100 až <1/10)	Reakcie v mieste podania injekcie* Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia (Časté, ≥1/100 až <1/10)	Zvýšená hladina transamináz
* Modrina v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, pálenie v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hypoestézia v mieste podania injekcie, podráždenosť v mieste podania injekcie, necitlivosť v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit tlaku v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, urtikária v mieste podania injekcie a pocit tepla v mieste podania injekcie.

Pediatrickápopulácia

Počas klinických skúšaní bolo liečbe ikatibantom vystavených celkovo 32 pediatrických
pacientov (8detí vo veku od 2 do 11 rokov a 24 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov) s
HAE. Tridsaťjeden pacientov dostalo jednu dávku ikatibantu a 1 pacient (dospievajúci) dostal

ikatibant na dva záchvaty HAE (celkovo dve dávky). Icatibant sa podával formou subkutánnej injekcie v dávke 0,4 mg/kg na základe telesnej hmotnosti, pričom maximálna dávka bola 30 mg.


U väčšiny pediatrických pacientov, ktorí boli liečení subkutánnym ikatibantom, sa vyskytli reakcie namieste vpichu injekcie, ako je erytém, opuch, pocit pálenia, bolesť kože a svrbenie/pruritus; tieto reakcie boli mierne až stredne závažné a konzistentné s reakciami, ktoré boli hlásené u dospelých. Udvoch pediatrických pacientov sa vyskytli reakcie na mieste vpichu injekcie, ktoré sa hodnotili ako závažné a ktoré úplne odzneli do 6 hodín. Tieto reakcie boli erytém, opuch, pocit pálenia a horúčavy.
Počas klinických štúdií sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny reprodukčných hormónov.Popisvybranýchnežiaducichúčinkov

Imunogenita

V zriedkavých prípadoch pri opakovanej liečbe dospelých v kontrolovaných skúšaniach vo fáze
III bola pozorovaná prechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všetkých pacientov
bola zachovaná účinnosť lieku. Jeden pacient liečený liekom Icatibant mal kladnú odpoveď na protilátky proti ikatibantu pred liečbou i po liečbe liekom Icatibant. Tento pacient bol pozorovaný po dobu 5 mesiacov a ďalšie vzorky boli negatívne na protilátky proti ikatibantu. Neboli hlásené žiadne reakcieprecitlivenosti alebo anafylaktické reakcie po liečbe liekom Icatibant.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásiliakékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Žiadne klinické informácie o predávkovaní nie sú dostupné.

Dávka 3,2 mg/kg podávaná intravenózne (asi 8 - násobok terapeutickej dávky) spôsobila prechodnýerytém, svrbenie, návaly horúčavy alebo hypotenziu u zdravých ľudí. Nebol potrebný žiadny terapeutický zásah.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá používané na liečbu dedičnéhoangioedému; ATC kód: B06AC02.

Mechanizmus účinku

HAE  (autozomálna  dominantná  choroba)  je  spôsobená  neprítomným  alebo  nefunkčným
inhibítorom C1 esterázy. Záchvaty HAE sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním bradykinínu, ktorý je dôležitýmmediátorom vzniku klinických symptómov.

HAE sa prejavuje ako intermitentné záchvaty podkožného a/ alebo podslizničného edému postihujúceho horný dýchací trakt, kožu a gastrointestinálny trakt. Záchvat trvá obvykle 2 až 5 dní.

Ikatibant je selektívnym konkurenčným antagonistom (B2) receptora bradykinínového typu 2.

Je to syntetický dekapeptid so štruktúrou podobnou bradykinínu, ale s 5 neproteínogénnymi aminokyselinami (napr. aminokyseliny, ktoré sa nenachádzajú v bielkovinách). Zvýšené koncentráciebradykinínu sú dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedincov ikatibant podávaný v dávkach 0,8 mg/kg počas 4 hodín, 1,5
mg/kg/deň
alebo 0,15 mg/kg/deň počas 3 dní bránil vzniku hypotenzie vyvolanej bradykinínom, vazodilatácii
a reflexnej tachykardii. Ukázalo sa, že ikatibant je konkurenčným antagonistom, ak provokujúcadávka bradykinínu bola zvýšená 4-násobne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje o účinnosti boli získané z počiatočnej otvorenej štúdie vo fáze II a z troch kontrolovaných
štúdiívo fáze III.

Klinické štúdie vo fáze III (FAST-1 a FAST-2) boli randomizované, dvojito zaslepené, kontrolovanéskúšky a boli rovnaké, až na komparátor (jedna voči perorálne podávanej kyseline tranexamovej akokomparátoru a jedna kontrolovaná voči placebu). Celkový počet 130 pacientov bol randomizovaný, aby dostával buď 30 mg dávku ikatibantu (63 pacientov) alebo komparátora ( buď kyselinu tranexamovú, 38 pacientov, alebo placebo – 29 pacientov). Následné epizódy HAE boli liečené
v otvorenom predĺžení štúdie. Pacienti so symptómami laryngeálneho angioedému dostávali otvorenúliečbu ikatibantom. V skúškach vo fáze III bol primárnym cieľom účinnosti čas po
nábeh úľavy od symptómov pomocou vizuálnej analógovej stupnice (VAS). Tabuľka 3 uvádza
výsledky účinnosti pretieto štúdie.

FAST-3 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, na
98 dospelých pacientoch, ktorých medián veku bol 36 rokov. Pacienti boli randomizovaní aby dostávali buď ikatibant 30 mg alebo placebo subkutánnou injekciou. Podskupina pacientov v
tejto štúdii pocítila záchvaty akútneho HAE počas terapie androgénmi, antifibrinolytikami alebo inhibítormi chloridových kanálov. Primárnym cieľom účinnosti bol čas po nástup úľavy
symptómov,ohodnotený pomocou trojprvkovej zloženej vizuálnej analógovej stupnice (VAS-
3), ktorá sa skladalaz ohodnotenia opuchu kože, bolestivosti kože a bolesti brucha. Tabuľka 4
uvádza výsledky účinnostipre FAST-3.

V týchto štúdiách mali pacienti dostávajúci ikatibant rýchlejší medián času po nábeh úľavy od symptómov (2,0, 2,5 respektíve 2,0 hodiny), v porovnaní s kyselinou tranexamovou (12,0 hodín)a placebom (4,6 a 19,8 hodín). Liečebný účinok ikatibantu bol potvrdený sekundárnymi cieľmi účinnosti.

V integrovanej analýze týchto kontrolovaných štúdií vo fáze III, čas po nástup úľavy symptómov a časpo nástup úľavy primárneho symptómu boli podobné nezávisle od vekovej skupiny, pohlavia, rasy, hmotnosti alebo toho, či pacient používal androgény alebo antifibrinolytiká.

Odpoveď bola tiež zhodná u opakovaných záchvatov v kontrolovaných skúškach fázy III. Celkovo 237 pacientov dostalo 1386 dávok 30 mg ikatibantu proti 1278 záchvatom akútneho HAE. V prvých 15 záchvatoch liečených ikatibantom (1114 dávok proti 1030 záchvatom) boli mediány času po nástupúľavy symptómov podobné medzi jednotlivými záchvatmi (2,0 až 2,5 hodín). 92,4% týchto záchvatovHAE bolo liečených jedinou dávkou ikatibantu.

Tabuľka 3. Výsledky účinnosti pre FAST-1 a FAST-2



Kontrolovaná klinická štúdia ikatibantu v porovnaní s kys. tranexamovou/olacebom:Výsledky účinnosti

FAST-2			FAST-1
	ikatibant	Kyselina tranexamová		ikatibant	placebo
Počet pacientov v ITT populácii	36	38	Počet pacientov v ITT populácii	27	29

Východisk.bod VAS(mm)	63,7	61,5	Východisk.bod VAS(mm)	69,3	67,7
Zmena z východisk.bodu za 4 hodiny	-41,6	-14,6	Zmena z východisk.bodu za 4 hodiny	-44,8	-23,5
Rozdiel medzi liečbami (95 % IS, p-hodnota)	-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001		Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002
Zmena z východisk.bodu za 12 hodín	-54,0	-30,3	Zmena z východisk.bodu za 12 hodín	-54,2	-42,4
Rozdiel medzi liečbami (95 % IS, p-hodnota)	-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001		Rozdiel medzi liečbami (95 % IS, p-hodnota)	-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
Medián času po nábeh úľavy od symptómov (hodiny)			Medián času po nábeh úľavy od symptómov (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	2,0	12,0	Všetky epizódy (N = 56)	2,5	4,6
Miera odpovede (%, IS) v 4 hod. po začiatku liečby			Miera odpovede (%, IS) v 4 hod. po začiatku liečby
Všetky epizódy (N = 74)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)	Všetky epizódy (N = 56)	66,7 (46,0, 83,5)	46,4 (27,5, 66,1)
Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h): bolesti brucha opuch kože bolesť kože	1,6 2,6 1,5	3,5 18,1 12,0	Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h): bolesti brucha opuch kože bolesť kože	2,0 3,1 1,6	3,3 10,2 9,0
Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov (hodiny)			Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	10,0	51,0	Všetky epizódy (N = 56)	8,5	19,4
Medián času po regresiu symptómov, podľa pacienta (hodiny)			Medián času po regresiu symptómov, podľa pacienta (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	0,8	7,9	Všetky epizódy (N = 56)	0,8	16,9

Medián času po celkové zlepšenie pacienta, podľa lekára (hodiny)			Medián času po celkové zlepšenie pacienta, podľa lekára (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	1,5	6,9	Všetky epizódy (N = 56)	1,0	5,7

T abuľka 4. Výsledky účinnosti pre FAST-3

V ýsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáza -- ITT populácia
C i eľový ukazovateľ	Štatistický ukazovateľ	Ikatiba nt	Placebo	p-hodnota
		(n = 43)	(n=45)
Primárny cieľový ukazovateľ
Čas po nástup úľavy symptómov – Zložená VAS (hod.)'	Medián	2,0	19,8	< 0,001
Iné ukazovatele
Čas po nástup úľavy primárneho symptómu (hod.)	Medián	1,5	18,5	< 0,001
Zmena v skóre zloženej VAS v 2. hodine od začiatku liečby	Priemer	-19,74	-7,49	< 0,001
Zmena v zloženom skóre symptómov v 2. hodine, podľa pacienta	Priemer	-0,53	-0,22	< 0,001
Zmena v zloženom skóre symptómov v 2. hodine, podľa lekára	Priemer	-0,44	-0,19	< 0,001
Čas po takmer úplnú úľavu symptómov (hod.)	Medián	8,0	36,0	0,012
Čas po počiatočné zlepšenie symptómov (hod.), podľa pacienta	Medián	0,8	3,5	< 0,001
Čas po počiatočné vizuálne zlepšenie symptómov (hod.), podľa lekára	Medián	0,8	3,4	< 0,001

Celkovo bolo v týchto kontrolovaných klinických skúškach fázy III liečených 66 pacientov so
záchvatmi HAE postihujúcimi hrtan. Výsledky boli podobné výsledkom pacientov s záchvatmi
HAEnepostihujúcimi hrtan súdiac podľa času po nástup úľavy symptómov.

Pediatrická populácia

Uskutočnila sa otvorená nerandomizovaná štúdia s jedným ramenom (HGT-FIR-086), na ktorej
sa zúčastnilo celkovo 32 pacientov. Všetci pacienti dostali aspoň jednu dávku ikatibantu
(0,4mg/kg telesnej hmotnosti, pričom maximálna dávka bola 30 mg) a väčšina pacientov bola sledovaná aspoň 6 mesiacov. Jedenásť pacientov bolo pred pubertou a 21 pacientov bolo buď v puberte alebo po puberte.

Populácia účinnosti pozostávala z 22 pacientov, ktorí boli liečení ikatibantom (11 pred pubertou a
11 vpuberte/po puberte) na záchvat HAE.

Primárnym cieľom účinnosti bol čas do nástupu úľavy od symptómov (TOSR) na základe zmeny zloženého skóre symptómov podľa lekára. Čas do úľavy od symptómov bol definovaný ako dĺžka času(v hodinách) potrebná na zlepšenie symptómov o 20 %.

Celkovo bol medián času do nástupu úľavy od symptómov 1,0 hodina (95 % interval spoľahlivosti,1,0-1,1 hodiny). Po 1 hodine po liečbe sa nástup úľavy od symptómov pozoroval približne u 50 % pacientov a po 2 hodinách u 90 % pacientov.

Celkový priemerný čas do výskytu minimálnych symptómov (najskorší čas po liečbe, keď boli všetky
symptómy buď mierne alebo neprítomné) bol 1,1 hodiny (95 % interval spoľahlivosti, 1,0-2,0
hodiny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika  ikatibantu  bola  charakterizovaná  štúdiami  pomocou  intravenózneho  aj subkutánnehopodania zdravým dobrovoľníkom a pacientom. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientov s HAEje podobný profilu u zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní je absolútna biologická dostupnosť ikatibantu 97%. Čas po
maximálnukoncentráciu je asi 30 minút.

Distribúcia

Distribučný objem ikatibantu (Vss) je asi 20-25 l. Viazanie na bielkoviny plazmy predstavuje

44 %.Biotransformácia

Ikatibant je vo veľkej miere metabolizovaný proteolytickými enzýmami na neaktívne metabolity,
ktorésú vylučované v prvom rade v moči.

Štúdie in vitro potvrdili, že ikatibant sa neštiepi oxidačnými metabolickými cestami a nie je inhibítorom izoenzýmov dôležitého cytochrómu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19,2D6, 2E1 a 3A4) a ani induktorom CYP 1A2 a 3A4.

Eliminácia

Ikatibant sa eliminuje hlavne metabolizmom s menej ako 10% dávky eliminovanej v moči
ako nezmenený liek. Klírens je asi 15-20 l/h a nezávisí od dávky. Výsledný plazmatický polčas je asi1-2 hodiny.

Osobitné populácie

Staršie osoby

Údaje naznačujú úbytok v klírense spojený s vekom, ktorého výsledkom je 50-60 % vyššia expozíciau starších osôb (75-80 rokov) v porovnaní s pacientmi vo veku 40 rokov.
Pohlavie

Z údajov vyplýva, že v klírense nie je po korekcii vzhľadom na telesnú hmotnosť žiadny rozdiel
medzi
ženami a mužmi.

Porucha funkcie pečene a obličiek

Obmedzené údaje naznačujú, že expozícia ikatibantu nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene aniobličiek.

Rasa

Informácie o vplyve rasy sú obmedzené. Z dostupných údajov o expozícii nevyplýva žiadny
rozdiel vklírense medzi jedincami inej ako bielej rasy (n = 40) a jedincami bielej rasy (n = 132).

Pediatrická populácia

Farmakokinetika ikatibantu u pediatrických pacientov s HAE bola charakterizovaná v štúdii HGT- FIR-086 (pozri časť 5.1). Po jednom subkutánnom podaní (0,4 mg/kg až po maximum 30 mg) je čas do maximálnej koncentrácie približne 30 minút a terminálny polčas je asi 2 hodiny. Nepozorovali sa rozdiely v expozícii ikatibantu medzi pacientmi s HAE so záchvatom alebo bez neho. Modelovanie populačnej farmakokinetiky s použitím údajov od dospelých a detí preukázalo, že klírens ikatibantu súvisí s telesnou hmotnosťou, kde pri nižších telesných hmotnostiach boli v pediatrickej populácii s HAE zistené nižšie hodnoty klírensu. Na základe modelovania dávkovania podľa hmotnostných kategórií, predpokladaná expozícia ikatibantu v pediatrickej populácii s HAE (pozri časť 4.2) je nižšiaako pozorovaná expozícia v štúdiách uskutočnených s dospelými pacientmi s HAE.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli vykonané štúdie s opakovanými dávkami s dĺžkou trvania až 6-mesiacov u potkanov a
9 mesiacov u psov. U potkanov i psov došlo k zníženiu hladín pohlavných hormónov v obehu, súvisiacemu s dávkou, a opakované používanie ikatibantu spôsobilo vratné
oneskorenie sexuálnejzrelosti.

Maximálne denné expozície definované plochou pod krivkou (AUC) pri úrovniach, pri ktorých ešte neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky (NOAEL), boli v 9-mesačnej štúdii u psov
2,3-násobne vyššie ako AUC u dospelých ľudí po subkutánnej dávke 30 mg. NOAEL nebola merateľná v štúdii napotkanoch, avšak všetky zistenia tejto štúdie preukázali úplne alebo
čiastočne vratné účinky u potkanov. Pri všetkých dávkach skúšaných na potkanoch bola pozorovaná hypertrofia nadobličiek. Poprerušení terapie ikatibantom bol pozorovaný ústup hypertrofie nadobličiek. Klinický význam zistení na nadobličkách nie je známy.

Ikatibant nemal žiadny účinok na plodnosť samcov myší (najvyššia dávka 80,8 mg/kg/deň), ani potkanov (najvyššia dávka 10 mg/kg/deň).

V 2-ročnej štúdii na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu ikatibantu u potkanov nemali denné dávky poskytujúce až približne 2-násobné úrovne expozície v porovnaní s úrovňami expozície, ktoréboli dosiahnuté po terapeutickej dávke u ľudí, žiaden vplyv na výskyt ani morfológiu nádorov.
Výsledky nenaznačujú karcinogénny potenciál ikatibantu.

V štandardnej batérii testov in vitro a in vivo ikatibant nebol genotoxický.

Ikatibant nebol teratogénny v prípade podávania s.c. injekciou počas ranného embryonálneho a
fetálneho vývoja potkanov (najvyššia dávka 25 mg/kg/deň) a králikov (najvyššia dávka
10 mg/kg/deň). Ikatibant je silným antagonistom bradykinínu, a preto pri vysokých dávkach môže maťliečba účinok na proces zahniezdenia v maternici a následnú materničnú stabilitu v
rannej gravidite.
Tieto účinky na maternicu sa tiež prejavujú v neskorom štádiu gravidity, kde má ikatibant
tokolytický
účinok spôsobujúci oneskorený pôrod u potkanov so zvýšeným distresom (hypoxiou)
plodua perinatálnou smrťou pri vysokých dávkach (10 mg/kg/deň).

V pivotnej štúdii toxicity na mláďatách, pri ktorej bola sexuálne nezrelým potkanom podávaná denná dávka 3 mg/kg/deň počas 7 týždňov, bola zaznamenaná atrofia semenníkov a nadsemenníkov; pozorované mikroskopické zistenia boli čiastočne reverzibilné. Podobné účinky ikatibantu na reprodukčné tkanivá boli pozorované aj u pohlavne zrelých potkanov a psov. Tieto zistenia na tkanivách zodpovedali s hlásenými účinkami na gonadotropíny a zdá sa, že počas následného obdobiabez podávania lieku ustupujú.

Ikatibant nevyvolával žiadnu zmenu prevodu srdca in vitro (kanál hERG) ani in vivo u normálnych psov alebo na rôznych psích modeloch (stimulácia predsiení, fyzické cvičenie a koronárna ligácia), kde neboli pozorované pridružené hemodynamické zmeny. Ukázalo sa, že ikatibant zhoršoval vyvolanú ischémiu srdca v závažných neklinických modeloch, hoci škodlivý účinok nebol pri akútnejischémii konzistentne preukázaný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Ľadová kyselina octová (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v 3 ml naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s plunžerovou zátkou (brómbutylovápotiahnutá fluórkarbónovým polymérom). Hypodermická ihla (25 G; 16 mm) je súčasťou balenia.

Obsah balenia je jedna naplnená injekčná striekačka s jednou ihlou alebo tri naplnené
injekčné striekačky s troma ihlami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok má byť číry a bezfarebný a nemá obsahovať viditeľné častice. Použitiev pediatrickej populácii

Príslušná dávka, ktorá sa má podať, je založená na telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Keď je požadovaná dávka nižšia než 30 mg (3 ml), na natiahnutie a podanie príslušnej dávky jepotrebné nasledujúce vybavenie:

•  Adaptér (proximálny a/alebo distálny konektor/spojka luer lock samice)
•  3 ml (odporúčaná) odstupňovaná injekčná striekačka

Naplnená injekčná striekačka obsahujúca ikatibant a všetky ďalšie zložky sú určené len na
jednopoužitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnýmipožiadavkami.

Všetky ihly a injekčné striekačky sa majú zlikvidovať v kontajneri na ostrý odpad.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1567/001
EU/1/21/1567/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu.