IBANDRONIC ACID STADA tbl flm 1x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

ivé účinky a na možnosť zhoršenia
primárneho ochorenia treba postupovať opatrne, keď sa Ibandronic acid Synthon Hispania podáva pacientom s aktívnym ochorením hornej časti gastrointestinálneho traktu (napr. známy Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy).
U pacientov dostávajúcich liečbu perorálnymi bisfosfonátmi boli hlásené nežiaduce udalosti ako
ezofagitída, vredy a erózie pažeráka, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a vyžiadali si
hospitalizáciu; zriedkavo boli spojené s krvácaním alebo po nich došlo k striktúre či perforácii
pažeráka. Riziko závažných ezofágových nežiaducich udalostí sa zdá vyššie u pacientov, ktorí
nedodržiavajú pokyny o dávkovaní a/alebo ktorí naďalej užívajú perorálne bisfosfonáty po tom, ako sa
u nich rozvinuli príznaky poukazujúce na podráždenie pažeráka. Pacienti majú venovať zvýšenú
pozornosť pokynom o dávkovaní a majú byť schopní ich dodržiavať (pozri časť 4.2).
Lekári si majú všímať prejavy alebo príznaky signalizujúce možnú reakciu pažeráka a
pacientov treba upozorniť, aby prestali užívať Ibandronic acid Synthon Hispania a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinie dysfágia, odynofágia, bolesť za hrudnou kosťou alebo sa objaví pálenie záhy, prípadne sa pálenie záhy zhorší.
Zatiaľ čo sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepozorovalo zvýšené riziko, jestvujú hlásenia
po uvedení lieku na trh o prípadoch žalúdočných a dvanástnikových vredov pri perorálnom používaní
bisfosfonátov, z ktorých niektoré boli závažné a spojené s komplikáciami.
Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.

Hypokalciémia
Pred začatím liečby Ibandronicom acid Synthon Hispania musí sa upraviť prítomná hypokalciémia. Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.
Poškodenie funkcie obličiek
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Ibandronic acid Synthon Hispania neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).
Osteonekróza čeľuste
U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zuba a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.
Pred začiatkom liečby bisfosfonátmi sa má u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.
Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.
Intolerancia galaktózy
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) vrátane mlieka pravdepodobne narúšajú absorpciu Ibandronicu acid Synthon Hispania, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacienti, skôr ako užijú Ibandronic acid Synthon Hispania, nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití Ibandronicu acid Synthon Hispania nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).
Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Ibandronicu acid Synthon Hispania. Preto pacienti nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred požitím Ibandronicu acid Synthon Hispania a aspoň jednu hodinu po požití Ibandronicu acid Synthon Hispania.
Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neovplyvňuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba na plazmatické proteíny je približne 85 - 87 % (stanovené in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných liečiv.
V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne alebo 150 mg raz mesačne súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aspirín) alebo NSAID podobný po jednom a dvoch rokoch.

Z viac ako 1 500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientok užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientiek bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu podobný u pacientok liečených Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne a kyselinou ibandrónovou 2,5 mg raz denne.
U zdravých mužov- dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva Ibandronic acid Synthon Hispania s H2-antagonistami alebo inými liečivami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.
Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze ukázali neprítomnosť interakčného potenciálu s tamoxifénom alebo s hormonálnou substitúciou (estrogény).
Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednizolónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa nepozorovali žiadne interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie
vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre
ľudí nie je známe.
Ibandronic acid Synthon Hispania sa nemá užívať počas gravidity.
Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie vykonané u
dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po
intravenóznom podaní.
Ibandronic acid Synthon Hispania sa nemá používať počas laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť kyseliny ibandrónovej v dávke 2,5 mg denne bola vyhodnotená u
1 251 pacientov liečených v 4 placebom kontrolovaných klinických štúdiách, 73% týchto pacientov sa
zúčastnilo pilotnej trojročnej štúdie zameranej na liečbu (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil
kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto štúdiách podobný ako bezpečnostný profil
placeba. V pilotnej štúdii zameranej na liečbu (MF 4411) bol celkový podiel pacientov, u ktorých sa objavila nežiaduca reakcia, t.j. nežiaduca udalosť s možným alebo pravdepodobným vzťahom k skúšanému lieku, 19,8 % pri užívaní kyseliny ibandrónovej a 17,9 % pri užívaní placeba.
V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť Ibandronicu acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bola podobná. Celkový pomer pacientok, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pre Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch a pri užívaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bol 21,5 % po jednom roku a 22,5 % po dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.
Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola artralgia.
Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s Ibandronicom acid Synthon Hispania, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov.
Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne v štúdiách fázy III BM16549 a MF4411.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Reakcia z precitlivenosti
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
	Menej časté	Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Ezofagitída, gastritída, gastroezofageálny reflux, dyspepsia, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea
	Menej časté	Ezofagitída vrátane ezofageálnych vredov alebo striktúr a dysfágia, vracanie, plynatosť
	Zriedkavé	Duodenitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka
	Zriedkavé	Angioedém, edém tváre, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia, myalgia, bolesť svalov, svalové kŕče, svalová stuhnutosť
	Menej časté	Bolesť chrbta
Celkové poruchy a	Časté	Chrípke podobné
reakcie v mieste		ochorenie*
podania	Menej časté	únava

MedDRA verzia 7.1
*Prechodné, chrípke podobné symptómy, charakteristické pre prvú dávku, boli hlásené v súvislosti s Ibandronicom acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity, a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.
Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.

Výsledky laboratórnych testov

V pilotnej trojročnej štúdii s kyselinou ibandrónovou 2,5 mg raz denne (MF 4411) sa v porovnaní s placebom nezistil žiadny rozdiel v laboratórnych odchýlkach svedčiacich o hepatálnej alebo renálnej dysfunkcii, poruchách krvného systému, hypokalciémii alebo hypofosfatémii. Podobne, žiadne rozdiely medzi skupinami sa nezistili ani v štúdii (BM 16549) po jednom a dvoch rokoch.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

 U pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených
na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zuba a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Nie je dostupná žiadna špecifická informácia o liečbe pri predávkovaní Ibandronicom acid Synthon Hispania.
Avšak na základe poznatkov o tejto triede zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad žalúdočná nevoľnosť, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Ibandronicu acid Synthon Hispania sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06
Mechanizmus účinku
Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej resorpcie. Kyselina
ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie
gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich)
potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty
v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.
Zvieracie modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity
osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach
vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.
Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov
a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila
mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného
a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny ibandrónovej potvrdená
v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.
Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX).
Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť
Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.
Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne
Hustota kostných minerálov (BMD)
V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze
s osteoporózou (T skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako - 2,5 SD vo východiskovom bode) sa
Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne ukázal byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinný ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných
výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).
Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.
Jednoročné údaje zo štúdie BM 16549 Dvojročné údaje zo štúdie BM 16549

Priemerné relatívne zmeny oproti východiskovej hodnote % [95 % IS]	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=318)	Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne (N=320)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=294)	Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne (N=291)
BMD driekovej chrbtice L2-L4	3,9 [3,4; 4,3]	4,9 [4,4; 5,3]	5,0 [4,4; 5,5]	6,6 [6,0; 7,1]
BMD bedrovej oblasti	2,0 [1,7; 2,3]	3,1 [2,8; 3,4]	2,5 [2,1; 2,9]	4,2 [3,8; 4,5]
BMD femorálneho krčka	1,7 [1,3; 2,1]	2,2 [1,9; 2,6]	1,9 [1,4; 2,4]	3,1 [2,7; 3,6]
BMD trochantera	3,2 [2,8; 3,7]	4,6 [4,2; 5,1]	4,0 [3,5; 4,5]	6,2 [5,7; 6,7]

Okrem toho sa overilo, že Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne je účinnejší na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p ≤ 0,001.
Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientok, ktoré dostávali Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientok, ktoré dostávali Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.
Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientok, ktoré dostávali Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, malo po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p < 0,001) pacientok, ktoré dostávali Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientok, ktoré dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, malo BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.
Ak sa hodnotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p ≤ 0,001) a 65,7 % pacientok, ktoré dostávali Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p ≤ 0,001) a 70,5 % pacientok v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.
Biochemické markery kostného obratu
Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j.
3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti
východiskovej hodnote - 76 % pre Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne a - 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny - 68 % a - 62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.
Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientok užívajúcich Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie o >50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientok a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientok.
Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že Ibandronic acid Synthon Hispania 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinný v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.
Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne
V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD driekovej chrbtice s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky a liečebne významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.
Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p ≤ 0,0001).
Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

	Placebo (N = 974)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N = 977)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		62% (40,9, 75,1)'
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	9,56% (7,5, 11,7)	4,68% (3,2, 6,2)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		49% (14,03, 69,49)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	5,33% (3,73, 6,92)	2,75 % (1,61, 3,89)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,26 % (0,8, 1,7)	6,54% (6,1, 7,0)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,69% (-1,0, -0,4)	3,36% (3,0, 3,7)

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo v úplnej zhode so znížením rizika pozorovaným v celkovej populácii.
Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5

	Placebo (N = 587)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N = 575)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		59% (34,5, 74,3)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	12,54% (9,53, 15,55)	5,36% (3,31, 7,41)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		50% (9,49, 71,91)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	6,97% (4,67, 9,27)	3,57% (1,89, 5,24)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,13% (0,6, 1,7)	7,01% (6,5, 7,6)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,70% (-1,1, -0,2)	3,59% (3,1, 4,1)

V celej populácii pacientok v štúdii MF 4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčka < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.
Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.
Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3% a 6,5%
v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčka
v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8%, v celej bedrovej oblasti 3,4% a 5,5% v trochanteri.
Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali
očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období
3 až 6 mesiacov.
Klinicky významná 50%-ná redukcia biochemických markerov kostnej resorbcie bola pozorovaná
skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.
Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej resorbcie
súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.
Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala
kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.
Absorpcia
Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní
rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg,
s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne plazmatické
koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku nalačno a
absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem pitnej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.
Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 1 a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.
Metabolizmus
Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.
Eliminácia
Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie
(odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný
v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje
v nezmenenom stave stolicou.
Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 - 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 hodinách po intravenóznom podaní alebo po 8 hodinách po perorálnom podaní. Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 - 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.
Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách
Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.
Rasa
Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi
o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým
pôvodom.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je
lineárne úmerný klírensu kreatinínu.
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo vyšší
ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina
pacientov mala mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr nižší ako 30 ml/min), ktorí denne
dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie
plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny
ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným
stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 %
a 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície.
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Ibandronic acid Synthon Hispania neodporúča pacientom so závažným
poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto by sa kyselina ibandrónová nemala používať za týchto okolností.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.
Starší pacienti
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).
Deti a dospievajúci
Neexistujú žiadne údaje o užívaní Ibandronicu acid Synthon Hispania pacientmi tejto vekovej skupiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je v nadbytku maximálna expozícia u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.
Mutagenita/Karcinogenita:
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú
aktivitu kyseliny ibandrónovej.
Reprodukčná toxicita:
U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F₁ pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov boli také aké sa zvyčajne pozorujú v prípade bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Krospovidón (E1202)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Koloidný oxid kremičitý (E551)
Nátriumstearylfumarát

Obal tablety:
Polyvinylalkohol
Makrogol/PEG 3350
Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/ALU/PVC:ALU blistre v kartónových škatuliach obsahujúcich
1, 3, 6, 9 alebo 12 tabliet.

PVC/PVDC: ALU blistre v kartónových škatuliach obsahujúcich
1, 3, 6, 9 alebo 12 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Synthon Hispania S.L.
Castelló, 1
Polígono Las Salinas
08830 Sant Boi de Llobregat
Španielsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0031/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU