IASIBON 6 MG INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 5x6 ml/6 mg (liek.inj.skl.)

T riedy orgánových systémov Infekcie a nákazy

B enígne
a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov Poruchy krvi a lymfatickéh o systému Poruchy imunitného systému

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

infekcia cystitída, vaginitída, ústna kandidóza benígne novotvary kože






anémia, krvná dyskrázia

hypersenzitivi- ta†, brochospazmu s†
angioedém†, anafylaktická
reakcia/šok†**

Neznáme



















exacerbácia
astmy

P oruchy endokrinného systému

P oruchy metabolizmu a výživy Psychické poruchy

P oruchy nervového systému

porucha funkcie prištítnych teliesok hypokalcié- mia**





bolesť hlavy, závrat, dyzgeúzia (porucha chuti)






hypofosfaté-mia



porucha spánku, úzkosť, emočná labilita cerebrovas- kulárna porucha, lézia nervových koreňov, amnézia, migréna, neuralgia, hypertónia, hyperestézia, parestézia, cirkumorálna parosmia

T riedy orgánových systémov

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

N eznáme

P oruchy oka katarakta zápal oka†**

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy
srdca
a srdcovej
činnosti




ramienkový
blok

strata sluchu

ischémia myokardu, kardiovasku- lárna porucha, palpitácie

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

faryngitída pľúcny edém,
stridor

P oruchy gastrointesti- nálneho traktu




P oruchy
pečene
a žlčových
ciest
P orucha kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového
t kaniva



P oruchy
obličiek
a močových
ciest
P oruchy reprodukčnéh o systému a prsníkov

hnačka, vracanie, dyspepsia, gastrointesti- nálna bolesť, ochorenie zubov





porucha kože, ekchymóza





osteo- artritída, myalgia, artralgia, porucha kĺbov, bolesť kostí

gastroenteri- tída, gastritída, ulcerácie v ústach, cheilitída








vyrážka, alopécia

















retencia moču, cysty obličky



bolesť v panve










cholelitiáza













atypické subtrochan- terické
a diafyzár-ne zlomeniny
stehennej
kosti†















Stevensov- Johnsonov syndróm†, Multiformný erytém†, Bulózna dermatitída† osteonekróza čeľuste†**, osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov)

T riedy orgánových systémov

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

N eznáme

C elkové poruchy a reakcie
v mieste podania




L aboratórne a funkčné vyšetrenia




Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia, ochorenie podobné chrípke**, periférny edém,
asténia, pocit smädu
zvýšená hladina GMT, zvýšená hladina kreatinínu

hypotermia









zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, úbytok hmotnosti

poranenie, bolesť v mieste podania injekcie

**Ďalšie informácie pozrite nižšie
† Zistené zo skúseností po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducichreakcií

 Hypok alciémia
Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické
hodnoty.

 Ochor eni e podobné  chrí pke
Vyskytol sa syndróm podobný chrípke prejavujúci sa horúčkou, zimnicou, bolesťou kostí a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nebola potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpili v priebehu
niekoľkých hodín/dní.

 Ost eonek róza čeľuste
U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov bola u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásenia boli aj u pacientov liečených na osteoporózu.
Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane
osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá orálna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

 Zápal oka
Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

 Anafyl akt ick á reakci a/ šok
Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dosiaľ  neexistujú  žiadne  skúsenosti  s  akútnou  intoxikáciou  Iasibonom  infúznym  koncentrátom. Keďže v predklinických štúdiách s vysokými dávkami lieku sa zistilo, že cieľovými orgánmi toxicity lieku sú pečeň a obličky, funkcie týchto orgánov sa majú sledovať. Klinicky významná hypokalciémia sa má korigovať intravenóznym podaním glukonátu vápenatého.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí,bisfosfonát, ATC kód: M05B A 06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny  účinok  na  kostné  tkanivo  je  založený  na  vysokej  afinite  bisfosfonátov  ku  kostnému minerálu.  Bisfosfonáty  pôsobia  prostredníctvom  inhibície  aktivity  osteoklastov,  hoci  presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia
45

endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách

Ca a na základe uvoľnenia

rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu  osteoklastov,  čím  sa  redukuje  resorpcia  kosti,  a  tým  sa  znižuje  aj  výskyt  skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom
Klinické štúdie zamerané na hyperkalciémiu pri malígnom ochorení dokázali, že inhibičný účinok
kyseliny ibandrónovej na osteolýzu vyvolanú nádorom a najmä na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom je charakterizovaný poklesom hladiny vápnika v sére a nižším vylučovaním vápnika do moču.

V dávkovom rozmedzí, ktoré je odporučené na liečbu, sa v klinických štúdiách získali nasledujúce údaje o odpovedi na liečbu spolu s intervalmi spoľahlivosti u pacientov s východiskovými hodnotami vápnika v sére korigovanými na albumín ≥ 3,0 mmol/l po primeranej rehydratácii.

Dávka kyseliny
ibandrónovej

% pacientov
s odpoveďou

90 % interval
spoľahlivosti

2 mg 54 44-63

4 mg 76 62-86

6 mg 78 64-88

U  týchto  pacientov  sa  pri  uvedenom  dávkovaní  pohyboval  priemerný  čas  do  dosiahnutia normokalciémie medzi 4 a 7 dňami. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) bol 18 – 26 dní.

 Kl i ni cké  št údi e  zamer ané  na  pre venciu  sk el et álnyc h udal ost í  u  paci ent ov  s  rakov inou  prsní ka  a
 kos t nými met ast ázami
Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný vplyv na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg podávanou intravenózne, bola stanovená v III. fáze kontrolovanej štúdie s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (158 pacientok) alebo 6 mg kyseliny ibandrónovej (154 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti
Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (skeletal morbidity period rate, SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne
udalosti (skeletal related events, SREs) ako jednotlivé zložky:
· rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr
· chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr
· vertebrálne fraktúry
· nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12-týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy započítali len raz. Údaje z tejto štúdie dokázali významný úžitok intravenóznej kyseliny ibandrónovej 6 mg oproti placebu
pri  redukcii  SREs  meraných  mierou  SMPR  upravenou  vzhľadom  na  čas  (p  =  0,004).  Kyselina ibandrónová 6 mg významne znížila počet SREs a v porovnaní s placebom sa riziko vzniku SREs znížilo o 40 % (relatívne riziko 0,6; p = 0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2  Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

Placebo n = 158

V šetky skeletálne udalosti (SREs)
K yselina
i bandrónová

6 mg
n = 154

p-hodnota

SMPR (na pacienta za rok) 1,48 1,19 p = 0,004

Počet udalostí (na pacienta) 3,64 2,65 p = 0,025

Relatívne riziko SRE - 0,60 p = 0,003


Sekundárne konečné výsledky účinnosti
Pri intravenózne podávanej kyseliny ibandrónovej 6 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas
celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík. Zníženie kvality života bolo významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom.
Súhrn týchto sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3  Sekundárne  výsledky  účinnosti  (u  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  kostnými metastázami)

Placebo n = 158


K yselina ibandrónová  6 mg n = 154



p-hodnota

Bolesť kostí* 0,21 - 0,28 p < 0,001
Používanie analgetík* 0,90 0,51 p = 0,083
Kvalita života* - 45,4 - 10,3 p = 0,004
* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

U pacientov liečených kyselinou ibandrónovou sa pozoroval značný pokles urinárnych markerov resorpcie  kosti  (pyridinolín  a  deoxypyridinolín),  ktorý  bol  štatisticky  významný  v  porovnaní  s placebom.

V  štúdii  u  130  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  metastázami  sa  porovnala  bezpečnosť  kyseliny ibandrónovej podávanej formou infúzie trvajúcej viac ako 1 hodinu alebo 15 minút. Nepozoroval sa žiaden  rozdiel  v  indikátoroch  funkcie  obličiek.  Celkový  profil  nežiaducich  udalostí  kyseliny ibandrónovej po 15-minútovej infúzii sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom po dlhších časoch  podávania  infúzie  a  neidentifikovali  sa  žiadne  nové  bezpečnostné  problémy  súvisiace  s použitím 15-minútového času podávania infúzie.
15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s klírensom kreatinínu < 50
ml/min.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)
Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu  u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.
Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sú po 2 hodinách infúzie 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandrónovej úmerné dávke.

Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia s inými liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia
Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia
Rozsah  pozorovaného  evidentného  polčasu  je  široký  a  závisí  od  dávky  a  citlivosti  testu,  avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme
však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní. Keď bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne raz za 4 týždne počas 48
týždňov pacientom s kostnými metastázami, nepozorovala sa žiadna systémová akumulácia.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

 Farmakoki net ika u špeci álnyc h skupín paci ent ov

Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa
Pokiaľ  ide  o  užívanie  kyseliny  ibandrónovej,  neexistuje  žiaden  dôkaz  klinicky  významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Expozícia kyseline ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek súvisí s klírensom  kreatinínu  (CLcr).  U  jedincov  s  ťažkou  formou  poruchy  funkcie  obličiek  (priemerný

odhadovaný CLcr = 21,2 ml/min), sa k dávke prispôsobená priemerná AUC


0-24h

zvýšila o 110 % v

porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. V klinickej štúdii zameranej na farmakológiu, WP18551, sa
po intravenóznom podaní jednorazovej dávky 6 mg (formou 15-minútovej infúzie) priemerná hodnota

AUC


0-24

zvýšila o 14 % u jedincov s miernym (priemerný odhadovaný CLcr = 68,1 ml/min) a o 86 %

u jedincov so stredne ťažkou (priemerný odhadovaný CLcr = 41,2 ml/min) poruchou funkcie obličiek
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (priemerný odhadovaný CLcr = 120 ml/min). Priemerná

hodnota C


max

sa nezvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a zvýšila sa o 12 % u

pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou formou poškodenia
funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávkovania. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a <
50 ml/min) alebo závažnou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie
pečene.  Pečeň  nehrá  žiadnu  významnú  úlohu  pri  klírense  kyseliny  ibandrónovej,  pretože  nie  je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poruchou  funkcie  pečene  nie  je  potrebné  upraviť  dávkovanie.  Keďže  väzba  proteínu  kyseliny ibandrónovej  pri  terapeutických  koncentráciách  je  približne  87  %,  je  nepravdepodobné,  že  by hypoproteinémia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s
vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)
Neexistujú žiadne údaje o užívaní Iasibonu u pacientov mladších ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba po dávkach považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

M utagenita/Karcinogenita
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita
U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov
perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V
reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížil fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na
1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u
potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.





6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Kyselina octová (99 %) Nátriumacetát
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Kvôli prevencii vzniku potenciálnych inkompatibilít sa Iasibon infúzny koncentrát má riediť len s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy.

Iasibon sa nemá miešať s roztokmi, ktoré obsahujú vápnik.

6.3 Čas použiteľnosti

5 roky
Po rekonštitúcii: 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie pred nariedením. Po nariedení: Uchovávajte pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke).
Z mikrobiologického hľadiska sa má tento liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, jeho užívateľ je zodpovedný za podmienky a dĺžku uchovávania pred použitím, ktorá by za normálnych okolností nemala presiahnuť 24 hodín pri 2°C – 8°C, ak nariedenie neprebehlo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Iasibon 1 mg je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú 1 ampulky (2 ml sklenená ampulky typu I).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmathen S.A. Dervenakion 6
153 51 Pallini, Attiki
Grécko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/659/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. januára 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. září 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Iasibon 2 mg infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s obsahom 2 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 2 mg kyseliny ibandrónovej
(ako sodný monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát. Bezfarebný, číry roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Iasibon je indikovaný u dospelých na
· prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami
· liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom s metastázami alebo bez metastáz

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Iasibonom majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov. Dávkovanie

 Prev enci a sk el et ál nyc h udal ost í  u paci ent ov s rak ovinou prs ní ka a kost nými  metast ázami

Odporúčaná dávka pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými
metastázami je 6 mg lieku, ktorý sa podáva formou intravenóznej injekcie každé 3 až 4 týždne. Podávanie lieku pomocou infúzie má trvať aspoň 15 minút.
Kratší (t.j. 15 min) čas podávania infúzie sa má použiť len u pacientov s normálnou funkciou obličiek
alebo s miernou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje charakterizujúce použitie kratšieho času podávania infúzie u pacientov, u ktorých je hodnota klírensu kreatinínu nižšia ako 50 ml/min. Predpisujúci lekári majú vziať do úvahy časť Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2) kvôli odporúčaniam o dávkovaní a podávaní.

 Lie čba  hyper kal ci émie v yvol anej  nádorovým proces om

Pred liečbou Iasibonom má byť každý pacient primerane rehydratovaný roztokom chloridu sodného s
koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Pri liečbe sa má zvážiť stupeň hyperkalciémie ako aj druh nádorového ochorenia. Vo všeobecnosti platí, že pacienti s osteolytickými kostnými metastázami si vyžadujú nižšie  dávky  ako  pacienti  s  humorálnym  typom  hyperkalciémie.  U  väčšiny  pacientov  s  ťažkou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín* ≥ 3 mmol/l alebo
≥ 12 mg/dl) sa vystačí s jednorazovou dávkou 4 mg. U pacientov so stredne ťažkou hyperkalciémiou
(s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín < 3 mmol/l alebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Najvyššia dávka, ktorá sa použila v klinických štúdiách, bola 6 mg, avšak táto dávka nevedie k ďalšiemu zvyšovaniu účinnosti.

*Poznámka: koncentrácia vápnika v sére korigovaná vzhľadom na albumín sa vypočíta nasledujúcim spôsobom:

Hodnota vápnika v sére korigovaného
vzhľadom na albumín (mmol/l) = vápnik v sére (mmol/l) –[0,02 x albumín(g/l)] + 0,8

alebo

Hodnota vápnika v sére korigovaného
vzhľadom na albumín (mg/dl) = vápnik v sére (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumín (g/dl)]

Pri premene hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín z mmol/l na mg/dl sa táto hodnota násobí 4.

Vo väčšine prípadov je možné znížiť zvýšenú hladinu vápnika v sére v priebehu 7 dní. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) po dávkach 2 mg a 4 mg bol 18 až 19 dní. Pri dávke 6 mg bol priemerný čas do vzniku recidívy 26 dní.

Obmedzený počet pacientov (50 pacientov) dostal druhú infúziu kvôli hyperkalciémii. V prípade recidivujúcej hyperkalciémie alebo nedostatočnej účinnosti je možné zvážiť opakovanú liečbu.

Iasibon infúzny koncentrát sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie počas 2 hodín.

 Osobit né skupi ny
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s  poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou formou poruchya funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávky. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou formou
poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou formou poruchy funkcie
obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa majú dodržiavať nasledujúce odporúčania (pozri časť 5.2):

Klírens kreatinínu
(ml/min.) Dávkovanie Objem infúzie

1 a čas 2

≥50 CLcr<80 6 mg (6 ml infúzneho koncentrátu) 100 ml počas 15 minút

≥30 CLcr <50 4 mg (4 ml infúzneho koncentrátu) 500 ml počas 1 hodiny

<30 2 mg (2 ml infúzneho koncentrátu) 500 ml počas 1 hodiny

1  0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy
2  Podávanie každé 3 až 4 týždne

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s CLCr < 50 ml/min.

Starší ľudia (> 65 rokov)
Úprava dávkovania nie je potrebná (pozri časť 5.2)..

Pediatrická populkácia
Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie
sú dostupné žiadne údaje . (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsobpodávania
Na intravenózne podanie.

Obsah injekčnej liekovky sa má použiť nasledovne:

· Prevencia skeletálnych udalostí – pridáva sa k 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 100 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 15 minút. Pozri tiež vyššie uvedenú časť týkajúcu sa dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

· Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorom – pridáva sa k 500 ml izotonického roztoku chloridu
sodného alebo 500 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 2 hodiny.

Len na jednorazové použitie. Použiť sa má len číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky. Iasibon
infúzny koncentrát sa má podávať formou intravenóznej infúzie.
Treba dávať pozor, aby sa Iasibon infúzny koncentrát nepodal intraarteriálne alebo paravenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Hypokalciémia

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchoukostíaminerálnehometabolizmu
Pred začiatkom liečby Iasibonom v prípade kostných metastáz sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok.

U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je príjem vápnika a/alebo vitamínu D zo stravy nedostatočný, pacienti majú tieto látky prijímať dodatočne.

Anafylaktickáreakcia/šok
Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.
Pri podávaní intravenóznej injekcie Iasibonu má byť k dispozícii zodpovedajúca lekárska pomoc a
výsledky monitorovania. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti / alergické reakcie, podávanie injekcie treba okamžite prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Osteonekrózačeľuste
Osteonekróza čeľuste, vo všeobecnosti spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane
osteomyelitídy) bola hlásená u pacientov . U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v pôvodnom liečebnom režime dostávali intravenózne podávané bisfosfonáty. Mnohí títo pacienti dostávali tiež

chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste bola tiež hlásená u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie,  chemoterapia,  rádioterapia,  kortikosteroidy,  slabá  orálna  hygiena)  zubné  vyšetrenie s primeranými preventívnymi stomatologickými zásahmi.

Počas liečby sa podľa možností majú títo pacienti vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov,  ktorým  sa  počas  liečby  bisfosfonátmi  vyvinula  osteonekróza  čeľuste,  môže stomatochirurgický zásah exacerbovať ťažkosti. Pre pacientov vyžadujúcich stomatologické procedúry nie  sú  dostupné  údaje,  či  prerušenie  liečby  bisfosfonátmi  redukuje  riziko  osteonekrózy  čeľuste. Klinický posudok ošetrujúceho lekára sa má riadiť podľa individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika pre pacienta.

Osteonekrózavonkajšiehozvukovodu
Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty, ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Atypickézlomeninystehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke
šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K  týmto zlomeninám dochádza  po minimálnej  alebo žiadnej  traume  a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti  vyskytne  bolesť  v stehne  alebo  slabine,  pri  zobrazovacom  vyšetrení  často  spojená  s charakteristikami  únavovej  zlomeniny.  Zlomeniny  sú  často  bilaterálne,  preto  sa  má  u  pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine  a  každého  pacienta  s takýmito  príznakmi  je  potrebné  vyšetriť  na  prítomnosť  neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pacienti s poruchou funkcieobličiek
Na základe klinických štúdií sa nedokázal vplyv dlhodobej liečby Iasibonom na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientami sa u pacientov
liečených Iasibonom odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov
a horčíka (pozri časť 4.2)..

Pacienti s poruchou funkciepečene
Pre pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou neexistujú žiadne osobitné odporúčania pre dávku vzhľadom na chýbajúce klinické údaje (pozri časť 4.2)..

Pacienti s poruchou srdca
U pacientov s rizikom srdcového zlyhania sa má predísť nadmernej hydratácii.

Pacientisoznámouprecitlivenosťounainébisfosfonáty
U pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty je potrebná opatrnosť.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Iasibon obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej ampulke, je teda v podstate bez sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má taktiež venovať možnej simultánnej hypomagnezémii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Preto sa Iasibon nemá používať počas gravidity.

Laktácia
Nie  je  známe,  či  sa  kyselina  ibandrónová  vylučuje  do  ľudského  mlieka.  Štúdie  na  dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom
podaní. Iasibon sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov
intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že Iasibon nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia/ šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť
4.4).
Liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom je najčastejšie sprevádzaná zvýšením telesnej teploty.
Menej často sa zaznamenalo zníženie sérového vápnika pod dolnú hranicu normy (hypokalciémia). Vo väčšine prípadov nie je potrebná žiadna špecifická liečba a symptómy ustúpia po niekoľkých hodinách/dňoch.
Pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami liečbu najčastejšie sprevádzal pocit slabosti s následným zvýšením telesnej teploty a bolesťou hlavy.

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií na liek zo štúdií fázy III (liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom: 311 pacientov liečených 2 mg alebo 4 mg kyseliny ibandrónovej; Prevencia
skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami: 152 pacientov
liečených 6 mg kyseliny ibandrónovej) a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie hlásené po intravenóznom podaní kyselinou ibandrónovou

T riedy orgánových systémov Infekcie a nákazy

B enígne
a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov Poruchy krvi a lymfatickéh o systému Poruchy imunitného systému

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

infekcia cystitída, vaginitída, ústna kandidóza benígne novotvary kože






anémia, krvná dyskrázia

hypersenzitivi- ta†, brochospazmu s†
angioedém†, anafylaktická
reakcia/šok†**

Neznáme



















exacerbácia
astmy

P oruchy endokrinného systému

P oruchy metabolizmu a výživy Psychické poruchy

P oruchy nervového systému

porucha funkcie prištítnych teliesok hypokalcié- mia**





bolesť hlavy, závrat, dyzgeúzia (porucha chuti)






hypofosfaté-mia



porucha spánku, úzkosť, emočná labilita cerebrovas- kulárna porucha, lézia nervových koreňov, amnézia, migréna, neuralgia, hypertónia, hyperestézia, parestézia, cirkumorálna parosmia

T riedy orgánových systémov

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

N eznáme

P oruchy oka katarakta zápal oka†**

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy
srdca
a srdcovej
činnosti




ramienkový
blok

strata sluchu

ischémia myokardu, kardiovasku- lárna porucha, palpitácie

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

faryngitída pľúcny edém,
stridor

P oruchy gastrointesti- nálneho traktu




P oruchy
pečene
a žlčových
ciest
P orucha kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového
t kaniva



P oruchy
obličiek
a močových
ciest Poruchy reprodukčnéh o systému a prsníkov

hnačka, vracanie, dyspepsia, gastrointesti- nálna bolesť, ochorenie zubov





porucha kože, ekchymóza





osteo- artritída, myalgia, artralgia, porucha kĺbov, bolesť kostí

gastroenteri- tída, gastritída, ulcerácie v ústach, cheilitída








vyrážka, alopécia

















retencia moču, cysty obličky



bolesť v panve










cholelitiáza













atypické subtrochan- terické
a diafyzár- ne
zlomeniny
stehennej
kosti†















Stevensov- Johnsonov syndróm†, Multiformný erytém†, Bulózna dermatitída† osteonekróza čeľuste†**, osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov)

T riedy orgánových systémov

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

N eznáme

C elkové poruchy a reakcie
v mieste podania




L aboratórne a funkčné vyšetrenia




Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia, ochorenie podobné chrípke**, periférny edém,
asténia, pocit smädu
zvýšená hladina GMT, zvýšená hladina kreatinínu

hypotermia









zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, úbytok hmotnosti

poranenie, bolesť v mieste podania injekcie

**Ďalšie informácie pozrite nižšie
† Zistené zo skúseností po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducichreakcií

 Hypok alciémia
Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické
hodnoty.

 Ochor eni e podobné  chrí pke
Vyskytol sa syndróm podobný chrípke prejavujúci sa horúčkou, zimnicou, bolesťou kostí a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nebola potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpili v priebehu
niekoľkých hodín/dní.

 Ost eonek róza čeľuste
U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov bola u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásenia boli aj u pacientov liečených na osteoporózu.
Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane
osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá orálna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

 Zápal oka
Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anaf yl akt ick á reakci a/ šok
Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dosiaľ  neexistujú  žiadne  skúsenosti  s  akútnou  intoxikáciou  Iasibonom  infúznym  koncentrátom. Keďže v predklinických štúdiách s vysokými dávkami lieku sa zistilo, že cieľovými orgánmi toxicity lieku sú pečeň a obličky, funkcie týchto orgánov sa majú sledovať. Klinicky významná hypokalciémia sa má korigovať intravenóznym podaním glukonátu vápenatého.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí,bisfosfonát, ATC kód: M05B A 06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny  účinok  na  kostné  tkanivo  je  založený  na  vysokej  afinite  bisfosfonátov  ku  kostnému minerálu.  Bisfosfonáty  pôsobia  prostredníctvom  inhibície  aktivity  osteoklastov,  hoci  presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia
45

endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách

Ca a na základe uvoľnenia

rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu  osteoklastov,  čím  sa  redukuje  resorpcia  kosti,  a  tým  sa  znižuje  aj  výskyt  skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom
Klinické štúdie zamerané na hyperkalciémiu pri malígnom ochorení dokázali, že inhibičný účinok kyseliny ibandrónovej na osteolýzu vyvolanú nádorom a najmä na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom
je charakterizovaný poklesom hladiny vápnika v sére a nižším vylučovaním vápnika do moču.

V dávkovom rozmedzí, ktoré je odporučené na liečbu, sa v klinických štúdiách získali nasledujúce údaje o odpovedi na liečbu spolu s intervalmi spoľahlivosti u pacientov s východiskovými hodnotami vápnika v sére korigovanými na albumín ≥ 3,0 mmol/l po primeranej rehydratácii.

Dávka kyseliny
ibandrónovej

% pacientov
s odpoveďou

90 % interval
spoľahlivosti

2 mg 54 44-63

4 mg 76 62-86

6 mg 78 64-88

U  týchto  pacientov  sa  pri  uvedenom  dávkovaní  pohyboval  priemerný  čas  do  dosiahnutia normokalciémie medzi 4 a 7 dňami. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) bol 18 – 26 dní.

 Kl i ni cké  št údi e  zamer ané  na  pre venciu  sk el et álnyc h udal ost í  u  paci ent ov  s  rakov inou  prsní ka  a
 kos t nými met ast ázami
Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný vplyv na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg podávanou intravenózne, bola stanovená v III. fáze kontrolovanej štúdie s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (158 pacientok) alebo 6 mg kyseliny ibandrónovej (154 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti
Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (skeletal morbidity period rate, SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne
udalosti (skeletal related events, SREs) ako jednotlivé zložky:
· rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr
· chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr
· vertebrálne fraktúry
· nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12-týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy započítali len raz. Údaje z tejto štúdie dokázali významný úžitok intravenóznej kyseliny ibandrónovej 6 mg oproti placebu
pri  redukcii  SREs  meraných  mierou  SMPR  upravenou  vzhľadom  na  čas  (p  =  0,004).  Kyselina ibandrónová 6 mg významne znížila počet SREs a v porovnaní s placebom sa riziko vzniku SREs znížilo o 40 % (relatívne riziko 0,6; p = 0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2  Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

Placebo n = 158

V šetky skeletálne udalosti (SREs)
K yselina
i bandrónová

6 mg
n = 154

p-hodnota

SMPR (na pacienta za rok) 1,48 1,19 p = 0,004

Počet udalostí (na pacienta) 3,64 2,65 p = 0,025

Relatívne riziko SRE - 0,60 p = 0,003


Sekundárne konečné výsledky účinnosti
Pri intravenózne podávanej kyseliny ibandrónovej 6 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas
celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík. Zníženie kvality života bolo významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom.
Súhrn týchto sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3  Sekundárne  výsledky  účinnosti  (u  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  kostnými
metastázami)

Placebo n = 158


K yselina ibandrónová  6 mg n = 154



p-hodnota

Bolesť kostí* 0,21 - 0,28 p < 0,001
Používanie analgetík* 0,90 0,51 p = 0,083
Kvalita života* - 45,4 - 10,3 p = 0,004
* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

U pacientov liečených kyselinou ibandrónovou sa pozoroval značný pokles urinárnych markerov resorpcie  kosti  (pyridinolín  a  deoxypyridinolín),  ktorý  bol  štatisticky  významný  v  porovnaní  s placebom.

V  štúdii  u  130  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  metastázami  sa  porovnala  bezpečnosť  kyseliny ibandrónovej podávanej formou infúzie trvajúcej viac ako 1 hodinu alebo 15 minút. Nepozoroval sa žiaden  rozdiel  v  indikátoroch  funkcie  obličiek.  Celkový  profil  nežiaducich  udalostí  kyseliny ibandrónovej po 15-minútovej infúzii sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom po dlhších časoch  podávania  infúzie  a  neidentifikovali  sa  žiadne  nové  bezpečnostné  problémy  súvisiace  s použitím 15-minútového času podávania infúzie.
15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s klírensom kreatinínu < 50
ml/min.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)
Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu  udetí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie
sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sú po 2 hodinách infúzie 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandrónovej úmerné dávke.

Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa
dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je
pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia s inými
liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia
Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia
Rozsah  pozorovaného  evidentného  polčasu  je  široký  a  závisí  od  dávky  a  citlivosti  testu,  avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní. Keď bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne raz za 4 týždne počas 48 týždňov pacientom s kostnými metastázami, nepozorovala sa žiadna systémová akumulácia.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinet ika u špeci álnyc h skupín paci ent ov

Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa
Pokiaľ  ide  o  užívanie  kyseliny  ibandrónovej,  neexistuje  žiaden  dôkaz  klinicky  významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Expozícia kyseline ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek súvisí s klírensom  kreatinínu  (CLcr).  U  jedincov  s  ťažkou  formou  poruchy  funkcie  obličiek  (priemerný

odhadovaný CLcr = 21,2 ml/min), sa k dávke prispôsobená priemerná AUC


0-24h

zvýšila o 110 % v

porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. V klinickej štúdii zameranej na farmakológiu, WP18551, sa
po intravenóznom podaní jednorazovej dávky 6 mg (formou 15-minútovej infúzie) priemerná hodnota

AUC


0-24

zvýšila o 14 % u jedincov s miernym (priemerný odhadovaný CLcr = 68,1 ml/min) a o 86 %

u jedincov so stredne ťažkou (priemerný odhadovaný CLcr = 41,2 ml/min) poruchou funkcie obličiek
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (priemerný odhadovaný CLcr = 120 ml/min). Priemerná

hodnota C


max

sa nezvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a zvýšila sa o 12 % u

pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou formou poškodenia
funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávkovania. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a <
50 ml/min) alebo závažnou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie
pečene.  Pečeň  nehrá  žiadnu  významnú  úlohu  pri  klírense  kyseliny  ibandrónovej,  pretože  nie  je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poruchou  funkcie  pečene  nie  je  potrebné  upraviť  dávkovanie.  Keďže  väzba  proteínu  kyseliny ibandrónovej  pri  terapeutických  koncentráciách  je  približne  87  %,  je  nepravdepodobné,  že  by hypoproteinémia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s
vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)
Neexistujú žiadne údaje o užívaní Iasibonu u pacientov mladších ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba po dávkach považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

M utagenita/Karcinogenita
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita
U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov
perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V
reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížil fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na
1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u
potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Kyselina octová (99 %) Nátriumacetát
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Kvôli prevencii vzniku potenciálnych inkompatibilít sa Iasibon infúzny koncentrát má riediť len s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy.

Iasibon sa nemá miešať s roztokmi, ktoré obsahujú vápnik.

6.3 Čas použiteľnosti

5 roky
Po rekonštitúcii: 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie pred nariedením. Po nariedení: Uchovávajte pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke).
Z mikrobiologického hľadiska sa má tento liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, jeho užívateľ je zodpovedný za podmienky a dĺžku uchovávania pred použitím, ktorá by za normálnych okolností nemala presiahnuť 24 hodín pri 2 C – 8 C, ak nariedenie neprebehlo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Iasibon 2 mg je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú 1 ampulky (4 ml sklenená ampulky typu I).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmathen S.A. Dervenakion 6
153 51 Pallini, Attiki
Grécko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/659/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. januára 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. září 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Iasibon 6 mg infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s obsahom 6 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg kyseliny ibandrónovej
(ako sodný monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát. Bezfarebný, číry roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Iasibon je indikovaný u dospelých na
· prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami
· liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom s metastázami alebo bez metastáz

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Iasibonom majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov. Dávkovanie

 Prev enci a sk el et ál nyc h udal ost í  u paci ent ov s rak ovinou prs ní ka a kost nými  metast ázami

Odporúčaná dávka pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými
metastázami je 6 mg lieku, ktorý sa podáva formou intravenóznej injekcie každé 3 až 4 týždne. Podávanie lieku pomocou infúzie má trvať aspoň 15 minút.
Kratší (t.j. 15 min) čas podávania infúzie sa má použiť len u pacientov s normálnou funkciou obličiek
alebo s miernou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje charakterizujúce použitie kratšieho času podávania infúzie u pacientov, u ktorých je hodnota klírensu kreatinínu nižšia ako 50 ml/min. Predpisujúci lekári majú vziať do úvahy časť Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2) kvôli odporúčaniam o dávkovaní a podávaní.

 Lie čba  hyper kal ci émie v yvol anej  nádorovým proces om

Pred liečbou Iasibonom má byť každý pacient primerane rehydratovaný roztokom chloridu sodného s
koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Pri liečbe sa má zvážiť stupeň hyperkalciémie ako aj druh nádorového ochorenia. Vo všeobecnosti platí, že pacienti s osteolytickými kostnými metastázami si vyžadujú nižšie  dávky  ako  pacienti  s  humorálnym  typom  hyperkalciémie.  U  väčšiny  pacientov  s  ťažkou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín* ≥ 3 mmol/l alebo
≥ 12 mg/dl) sa vystačí s jednorazovou dávkou 4 mg. U pacientov so stredne ťažkou hyperkalciémiou
(s hodnotami vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín < 3 mmol/l alebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Najvyššia dávka, ktorá sa použila v klinických štúdiách, bola 6 mg, avšak táto dávka nevedie k ďalšiemu zvyšovaniu účinnosti.

*Poznámka: koncentrácia vápnika v sére korigovaná vzhľadom na albumín sa vypočíta nasledujúcim spôsobom:

Hodnota vápnika v sére korigovaného
vzhľadom na albumín (mmol/l) = vápnik v sére (mmol/l) –[0,02 x albumín(g/l)] + 0,8

alebo

Hodnota vápnika v sére korigovaného
vzhľadom na albumín (mg/dl) = vápnik v sére (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumín (g/dl)]

Pri premene hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín z mmol/l na mg/dl sa táto hodnota násobí 4.

Vo väčšine prípadov je možné znížiť zvýšenú hladinu vápnika v sére v priebehu 7 dní. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) po dávkach 2 mg a 4 mg bol 18 až 19 dní. Pri dávke 6 mg bol priemerný čas do vzniku recidívy 26 dní.

Obmedzený počet pacientov (50 pacientov) dostal druhú infúziu kvôli hyperkalciémii. V prípade recidivujúcej hyperkalciémie alebo nedostatočnej účinnosti je možné zvážiť opakovanú liečbu.

Iasibon infúzny koncentrát sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie počas 2 hodín.

Osobitné skupiny
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou formou poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávky. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou formou
poškodenia funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou formou poškodenia funkcie
obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa majú dodržiavať nasledujúce odporúčania (pozri časť 5.2):

Klírens kreatinínu
(ml/min.) Dávkovanie Objem infúzie

1 a čas 2

≥50 CLcr<80 6 mg (6 ml infúzneho koncentrátu) 100 ml počas 15 minút

≥30 CLcr <50 4 mg (4 ml infúzneho koncentrátu) 500 ml počas 1 hodiny

<30 2 mg (2 ml infúzneho koncentrátu) 500 ml počas 1 hodiny

1  0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy
2  Podávanie každé 3 až 4 týždne

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s CLCr < 50 ml/min.

Starší ľudia (> 65 rokov)
Úprava dávkovania nie je potrebná (pozri časť 5.2)..

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Nie
sú dostupné žiadne údaje . (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsobpodávania
Na intravenózne podanie.

Obsah injekčnej liekovky sa má použiť nasledovne:

· Prevencia skeletálnych udalostí – pridáva sa k 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 100 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 15 minút. Pozri tiež vyššie uvedenú časť týkajúcu sa dávky pre pacientov s poruchou funkcie obličiek.

· Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorom – pridáva sa k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 500 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 2 hodiny.

Len na jednorazové použitie. Použiť sa má len číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky. Iasibon
infúzny koncentrát sa má podávať formou intravenóznej infúzie.
Treba dávať pozor, aby sa Iasibon infúzny koncentrát nepodal intraarteriálne alebo paravenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Hypokalciémia

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchoukostíaminerálnehometabolizmu
Pred začiatkom liečby Iasibonom v prípade kostných metastáz sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok.

U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je príjem vápnika a/alebo vitamínu D zo stravy nedostatočný, pacienti majú tieto látky prijímať dodatočne.

Anafylaktickáreakcia/šok
Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.
Pri podávaní intravenóznej injekcie Iasibonu má byť k dispozícii zodpovedajúca lekárska pomoc a
výsledky monitorovania. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti / alergické reakcie, podávanie injekcie treba okamžite prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste, vo všeobecnosti spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane
osteomyelitídy) bola hlásená u pacientov . U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v pôvodnom

chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste bola tiež hlásená u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie,  chemoterapia,  rádioterapia,  kortikosteroidy,  slabá  orálna  hygiena)  zubné  vyšetrenie s primeranými preventívnymi stomatologickými zásahmi.

Počas liečby sa podľa možností majú títo pacienti vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov,  ktorým  sa  počas  liečby  bisfosfonátmi  vyvinula  osteonekróza  čeľuste,  môže stomatochirurgický zásah exacerbovať ťažkosti. Pre pacientov vyžadujúcich stomatologické procedúry nie  sú  dostupné  údaje,  či  prerušenie  liečby  bisfosfonátmi  redukuje  riziko  osteonekrózy  čeľuste. Klinický posudok ošetrujúceho lekára sa má riadiť podľa individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika pre pacienta.

Osteonekrózavonkajšiehozvukovodu
Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty, ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Atypickézlomeninystehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke
šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K  týmto zlomeninám dochádza  po minimálnej  alebo žiadnej  traume  a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti  vyskytne  bolesť  v stehne  alebo  slabine,  pri  zobrazovacom  vyšetrení  často  spojená  s charakteristikami  únavovej  zlomeniny.  Zlomeniny  sú  často  bilaterálne,  preto  sa  má  u  pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine  a  každého  pacienta  s takýmito  príznakmi  je  potrebné  vyšetriť  na  prítomnosť  neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Pacienti s poporuchou funkcieobličiek
Na základe klinických štúdií sa nedokázal vplyv dlhodobej liečby Iasibonom na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientami sa u pacientov
liečených Iasibonom odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov
a horčíka (pozri časť 4.2)..

Pacienti s poruchou funkciepečene
Pre pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou neexistujú žiadne osobitné odporučenia pre dávku vzhľadom na chýbajúce klinické údaje (pozri časť 4.2)..

Pacienti s poruchou srdca
U pacientov s rizikom srdcového zlyhania sa má predísť nadmernej hydratácii.

Pacientisoznámouprecitlivenosťounainébisfosfonáty
U pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty je potrebná opatrnosť.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Iasibon obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej ampulke, je teda v podstate bez sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má taktiež venovať možnej simultánnej hypomagnezémii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Preto sa Iasibon nemá používať počas gravidity.

Laktácia
Nie  je  známe,  či  sa  kyselina  ibandrónová  vylučuje  do  ľudského  mlieka.  Štúdie  na  dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom
podaní. Iasibon sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov
intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že Iasibon nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najzávažnejšie hlásené nežiaduce účinky sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť
4.4).
Liečbu hyperkalciémie indukovanej nádorom je najčastejšie sprevádzaná zvýšením telesnej teploty.
Menej často sa zaznamenalo zníženie sérového vápnika pod dolnú hranicu normy (hypokalciémia). Vo väčšine prípadov nie je potrebná žiadna špecifická liečba a symptómy ustúpia po niekoľkých hodinách/dňoch.
Pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami liečbu najčastejšie sprevádzal pocit slabosti s následným zvýšením telesnej teploty a bolesťou hlavy.

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií na liek zo štúdií fázy III (liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom: 311 pacientov liečených 2 mg alebo 4 mg kyseliny ibandrónovej; Prevencia
skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami: 152 pacientov
liečených 6 mg kyseliny ibandrónovej) a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie hlásené po intravenóznom podaní kyselinou ibandrónovou

T riedy orgánových systémov Infekcie a nákazy

B enígne
a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov Poruchy krvi a lymfatickéh o systému Poruchy imunitného systému

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

infekcia cystitída, vaginitída, ústna kandidóza benígne novotvary kože






anémia, krvná dyskrázia

Hypersenziti- vita†, brochospazmu s† angioedém†, anafylaktická
reakcia/šok†**

Neznáme



















exacerbácia
astmy

P oruchy endokrinného systému

P oruchy metabolizmu a výživy Psychické poruchy

P oruchy nervového systému

porucha funkcie prištítnyc h teliesok hypokalci é-
mia**




bolesť hlavy, závrat, dyzgeúzia (porucha chuti)






hypofosfaté-mia



porucha spánku, úzkosť, emočná labilita cerebrovas- kulárna porucha, lézia nervových koreňov, amnézia, migréna, neuralgia, hypertónia, hyperestézia, parestézia, cirkumorálna parosmia

T riedy orgánových systémov

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

N eznáme

P oruchy oka katarakta zápal oka†**

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy
srdca
a srdcovej
činnosti

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy gastrointesti- nálneho traktu






P oruchy
pečene
a žlčových
ciest
P orucha kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového
t kaniva



P oruchy
obličiek
a močových
ciest Poruchy reprodukčnéh o systému a prsníkov




ramienko
vý blok




faryngitíd
a




hnačka, vracanie, dyspepsia
, gastrointe sti-nálna bolesť, ochorenie zubov





porucha kože, ekchymóz a




osteo- artritída, myalgia, artralgia, porucha kĺbov, bolesť kostí

strata sluchu

ischémia myokardu, kardiovasku- lárna porucha, palpitácie pľúcny edém, stridor




gastroenteri- tída, gastritída, ulcerácie v ústach, cheilitída










vyrážka, alopécia

















retencia moču, cysty obličky



bolesť v panve




























cholelitiáza













atypické subtrochan- terické
a diafyzár- ne
zlomeniny
stehennej
kosti†

































Stevensov- Johnsonov syndróm†, Multiformný erytém†, Bulózna dermatitída† osteonekróza čeľuste†**, osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov)

T riedy orgánových systémov

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

N eznáme

C elkové poruchy a reakcie
v mieste podania





L aboratórne a funkčné vyšetrenia




Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

pyrexia, ochorenie podobné chrípke**, periférny edém, asténia, pocit smädu zvýšená hladina GMT, zvýšená hladina kreatinínu

hypotermia










zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, úbytok hmotnosti

poranenie, bolesť v mieste podania injekcie

**Ďalšie informácie pozrite nižšie
† Zistené zo skúseností po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducichreakcií

 Hypok alciémia
Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické hodnoty.

 Ochor eni e podobné  chrí pke
Vyskytol sa syndróm podobný chrípke prejavujúci sa horúčkou, zimnicou, bolesťou kostí a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nebola potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpili v priebehu niekoľkých hodín/dní.

 Ost eonek róza  čeľuste
U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov bola u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásenia boli aj u pacientov liečených na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá orálna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

 Zápal oka
Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

 Anafyl akt ick á reakci a/ šok
Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dosiaľ  neexistujú  žiadne  skúsenosti  s  akútnou  intoxikáciou  Iasibonom  infúznym  koncentrátom. Keďže v predklinických štúdiách s vysokými dávkami lieku sa zistilo, že cieľovými orgánmi toxicity lieku sú pečeň a obličky, funkcie týchto orgánov sa majú sledovať. Klinicky významná hypokalciémia sa má korigovať intravenóznym podaním glukonátu vápenatého.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí,bisfosfonát, ATC kód: M05B A 06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny  účinok  na  kostné  tkanivo  je  založený  na  vysokej  afinite  bisfosfonátov  ku  kostnému minerálu.  Bisfosfonáty  pôsobia  prostredníctvom  inhibície  aktivity  osteoklastov,  hoci  presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia
45

endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách

Ca a na základe uvoľnenia

rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu  osteoklastov,  čím  sa  redukuje  resorpcia  kosti,  a  tým  sa  znižuje  aj  výskyt  skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom
Klinické štúdie zamerané na hyperkalciémiu pri malígnom ochorení dokázali, že inhibičný účinok kyseliny ibandrónovej na osteolýzu vyvolanú nádorom a najmä na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom
je charakterizovaný poklesom hladiny vápnika v sére a nižším vylučovaním vápnika do moču.

V dávkovom rozmedzí, ktoré je odporučené na liečbu, sa v klinických štúdiách získali nasledujúce údaje o odpovedi na liečbu spolu s intervalmi spoľahlivosti u pacientov s východiskovými hodnotami vápnika v sére korigovanými na albumín ≥ 3,0 mmol/l po primeranej rehydratácii.

Dávka kyseliny ibandrónovej

% pacientov
s odpoveďou

90 % interval
spoľahlivosti

2 mg 54 44-63

4 mg 76 62-86

6 mg 78 64-88




U  týchto  pacientov  sa  pri  uvedenom  dávkovaní  pohyboval  priemerný  čas  do  dosiahnutia
normokalciémie medzi 4 a 7 dňami. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného vzhľadom na albumín nad 3 mmol/l) bol 18 – 26 dní.

Kl i ni cké  št údi e  zamer ané  na  pre venciu  sk el et álnyc h udal ost í  u  paci ent ov  s  rakov inou  prsní ka  a
 kos t nými met ast ázami
Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný vplyv na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na
skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 6 mg podávanou intravenózne, bola stanovená v III. fáze kontrolovanej štúdie s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami dostávali placebo (158 pacientok) alebo 6 mg kyseliny ibandrónovej (154 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti
Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (skeletal morbidity period rate, SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne udalosti (skeletal related events, SREs) ako jednotlivé zložky:
· rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr
· chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr
· vertebrálne fraktúry
· nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach počas 12-týždňového obdobia. Početné udalosti sa preto za účelom analýzy započítali len raz. Údaje z tejto štúdie dokázali významný úžitok intravenóznej kyseliny ibandrónovej 6 mg oproti placebu
pri  redukcii  SREs  meraných  mierou  SMPR  upravenou  vzhľadom  na  čas  (p  =  0,004).  Kyselina
ibandrónová 6 mg významne znížila počet SREs a v porovnaní s placebom sa riziko vzniku SREs'
znížilo o 40 % (relatívne riziko 0,6; p = 0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2  Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami)

Placebo

V šetky skeletálne udalosti (SREs)
K yselina

n = 158

i bandrónová
6 mg
n = 154


p-hodnota

SMPR (na pacienta za rok) 1,48 1,19 p = 0,004

Počet udalostí (na pacienta) 3,64 2,65 p = 0,025

Relatívne riziko SRE - 0,60 p = 0,003

Sekundárne konečné výsledky účinnosti
Pri intravenózne podávanej kyseliny ibandrónovej 6 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie
bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík. Zníženie kvality života bolo významne menšie u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom. Súhrn týchto sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3  Sekundárne  výsledky  účinnosti  (u  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  kostnými metastázami)

Placebo
n = 158

K yselina
i bandrónová  6 mg n = 154


p-hodnota

Bolesť kostí* 0,21 - 0,28 p < 0,001
Používanie analgetík* 0,90 0,51 p = 0,083
Kvalita života* - 45,4 - 10,3 p = 0,004
* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

U pacientov liečených kyselinou ibandrónovou sa pozoroval značný pokles urinárnych markerov resorpcie  kosti  (pyridinolín  a  deoxypyridinolín),  ktorý  bol  štatisticky  významný  v  porovnaní  s placebom.

V  štúdii  u  130  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  metastázami  sa  porovnala  bezpečnosť  kyseliny ibandrónovej podávanej formou infúzie trvajúcej viac ako 1 hodinu alebo 15 minút. Nepozoroval sa žiaden  rozdiel  v  indikátoroch  funkcie  obličiek.  Celkový  profil  nežiaducich  udalostí  kyseliny ibandrónovej po 15-minútovej infúzii sa zhodoval so známym bezpečnostným profilom po dlhších časoch  podávania  infúzie  a  neidentifikovali  sa  žiadne  nové  bezpečnostné  problémy  súvisiace  s použitím 15-minútového času podávania infúzie.
15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s klírensom kreatinínu < 50
ml/min.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)
Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu  u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená.
Nie sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sú po 2 hodinách infúzie 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandrónovej úmerné dávke.

Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa
dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia  s inými
liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia
Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia
Rozsah  pozorovaného  evidentného  polčasu  je  široký  a  závisí  od  dávky  a  citlivosti  testu,  avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme

však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní. Keď bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne raz za 4 týždne počas 48 týždňov pacientom s kostnými metastázami, nepozorovala sa žiadna systémová akumulácia.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

 Farmakoki net ika u špeci álnyc h skupín paci ent ov

Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa
Pokiaľ  ide  o  užívanie  kyseliny  ibandrónovej,  neexistuje  žiaden  dôkaz  klinicky  významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Expozícia kyseline ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek súvisí s klírensom  kreatinínu  (CLcr).  U  jedincov  s  ťažkým  poškodením  funkcie  obličiek  (priemerný

odhadovaný CLcr = 21,2 ml/min), sa k dávke prispôsobená priemerná AUC


0-24h

zvýšila o 110 % v

porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. V klinickej štúdii zameranej na farmakológiu, WP18551, sa
po intravenóznom podaní jednorazovej dávky 6 mg (formou 15-minútovej infúzie) priemerná hodnota

AUC


0-24

zvýšila o 14 % u jedincov s miernym (priemerný odhadovaný CLcr = 68,1 ml/min) a o 86 %

u jedincov so stredne ťažkým (priemerný odhadovaný CLcr = 41,2 ml/min) poruchou funkcie obličiek
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (priemerný odhadovaný CLcr = 120 ml/min). Priemerná

hodnota C


max

sa nezvýšila u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a zvýšila sa o 12 % u

pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou poruchou funkcie
obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávkovania. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchoufunkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchoufunkcie pečene (pozri časť 4.2)
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie
pečene.  Pečeň  nehrá  žiadnu  významnú  úlohu  pri  klírense  kyseliny  ibandrónovej,  pretože  nie  je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poruchou  funkcie  pečene  nie  je  potrebné  upraviť  dávkovanie.  Keďže  väzba  proteínu  kyseliny ibandrónovej  pri  terapeutických  koncentráciách  je  približne  87  %,  je  nepravdepodobné,  že  by hypoproteinémia  u  pacientov  s  ťažkou  poruchoufunkcie  pečene  viedla  ku  klinicky  významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)
Neexistujú žiadne údaje o užívaní Iasibonu pacientami mladšími ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba po dávkach považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/Karcinogenita
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita
U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne, sa nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách u potkanov
perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V
reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížil fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na
1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u
potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Kyselina octová (99 %) Nátriumacetát
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Kvôli prevencii vzniku potenciálnych inkompatibilít sa Iasibon infúzny koncentrát má riediť len s izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy.

Iasibon sa nemá miešať s roztokmi, ktoré obsahujú vápnik.

6.3 Čas použiteľnosti

5 roky
Po rekonštitúcii: 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie pred nariedením. Po nariedení: Uchovávajte pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke).

Z mikrobiologického hľadiska sa má tento liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, jeho užívateľ je zodpovedný za podmienky a dĺžku uchovávania pred použitím, ktorá by za normálnych

okolností nemala presiahnuť 24 hodín pri 2 C – 8 C, ak nariedenie neprebehlo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Iasibon 6 mg je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú 1, 5 a 10 injekčných liekoviek (9 ml sklenená injekčná liekovka typu I s bromobutylovou gumovou zátkou).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmathen S.A. Dervenakion 6
153 51 Pallini, Attiki
Grécko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/659/005
EU/1/10/659/006
EU/1/10/659/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. januára 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. září 2015





10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Iasibon 50 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg kyseliny ibandrónovej (ako sodný monohydrát).

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Obsahuje 0,86 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
Biele okrúhle bikonvexné tablety.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Iasibon je indikovaný u dospelých na prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Iasibonom majú zahájiť lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna 50 mg filmom obalená tableta denne.

Osobitné skupiny
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku.

U pacientov so stredne ťažkou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) sa
odporúča úprava dávkovania na jednu 50 mg filmom obalenú tabletu každý druhý deň (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) sa odporúča dávka jedna
50 mg filmom obalená tableta raz týždenne. Pozri vyššie uvedené pokyny pre dávkovanie.

Starší ľudia (>65 rokov)
Nie je potrebné upraviť dávkovanie(pozri časť 5.2). .

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie
sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 5.1 a 5.2).

Spôsobpodávania
Na perorálne použitie.

Iasibon tablety sa majú užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po poslednom jedle) a pred prvým jedlom alebo nápojom. Pred užitím Iasibonu tabliet sa má vyhnúť liekom a doplnkom výživy (vrátane vápnika). Po užití tablety sa nemá jesť najmenej 30 minút. Počas liečby Iasibonom sa môže kedykoľvek piť voda (pozri časť 4.5). Voda s vysokou koncentráciou vápnika sa nemá používať. V prípade obavy z vysokej hladiny vápnika vo vode z vodovodu (tvrdá voda) sa odporúča použiť fľaškovú vodu s nízkym obsahom minerálov.
.

- Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť plným pohárom vody (180 až 240 ml), pričom pacient stojí alebo sedí vo vzpriamenej polohe.

- Po užití Iasibonu pacient nemá 60 minút ležať.

- Pacient nemá tabletu žuvať, cmúľať alebo drviť kvôli možnej orofaryngálnej ulcerácii.

- Iasibon sa má zapíjať len vodou.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Hypokalciémia
- Abnormality funkcie pažeráka, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako striktúra alebo achalázia
- Neschopnosť stáť alebo vzpriamene sedieť najmenej 60 minút

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s poruchoukostíaminerálnehometabolizmu
Pred začiatkom liečby Iasibonom sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je
príjem  vápnika  a/alebo  vitamínu  D  zo  stravy  nedostatočný,  pacienti  majú  tieto  látky  prijímať
dodatočne.

Podráždeniegastrointestinálnehotraktu
Perorálne podávané bisfosfonáty môžu vyvolávať miestne podráždenie slizníc horného gastrointestinálneho  traktu.  Vzhľadom  na  tieto  možné  dráždivé  účinky  a  na  možnosť  zhoršenia primárneho  ochorenia  treba  postupovať  opatrne,  keď  sa  Iasibon  podáva  pacientom  s  aktívnym ochorením  horného  gastrointestinálneho  traktu  (napr.  známy  Barrettov  pažerák,  dysfágia,  iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy).

U  pacientov dostávajúcich  liečbu  perorálnymi  bisfosfonátmi  boli  hlásené  nežiaduce  udalosti  ako ezofagitída,  vredy  a  erózie  pažeráka,  ktoré  boli  v  niektorých  prípadoch  závažné  a  vyžiadali  si hospitalizáciu;  zriedkavo  boli  spojené  s  krvácaním  alebo  po  nich  došlo  k  striktúre  či  perforácii pažeráka.  Riziko  závažných  ezofágových  nežiaducich  udalostí  sa  zdá  vyššie  u  pacientov,  ktorí nedodržiavajú pokyny o dávkovaní a/alebo ktorí naďalej užívajú perorálne bisfosfonáty po tom, ako sa u nich rozvinuli príznaky poukazujúce na podráždenie  pažeráka. Pacienti majú venovať zvýšenú pozornosť pokynom o dávkovaní a majú byť schopní ich dodržiavať (pozri časť 4.2).

Lekári si majú všímať akékoľvek prejavy alebo príznaky signalizujúce možnú reakciu pažeráka a pacientov treba upozorniť, aby prestali užívať Iasibon a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinie dysfágia, odynofágia, bolesť za hrudnou kosťou alebo sa objaví pálenie záhy, prípadne sa pálenie záhy zhorší.

Zatiaľ čo sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepozorovalo zvýšené riziko, jestvujú hlásenia po uvedení lieku na trh o prípadoch žalúdočných a dvanástnikových vredov pri perorálnom používaní bisfosfonátov, z ktorých niektoré boli závažné a spojené s komplikáciami.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs
Pretože  kyselina  acetylsalicylová,  nesteroidové  protizápalové  lieky  (NSAIDs)  a  bisfosfonáty  sú
spájané s podráždením gastrointestinálneho traktu, je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť.

Osteonekrózačeľuste
U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v pôvodnom liečebnom režime dostávali intravenózne podávané bisfosfonáty, bola hlásená osteonekróza čeľuste väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo
lokálnou  infekciou  (vrátane  osteomyelitídy).  Mnohí  títo  pacienti  dostávali  tiež  chemoterapiu  a
kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste bola tiež hlásená u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie,  chemoterapia,  rádioterapia,  kortikosteroidy,  slabá  orálna  hygiena)  zubné  vyšetrenie  s primeranými preventívnymi stomatologickými zásahmi.

Počas liečby sa podľa možností majú títo pacienti vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U  pacientov,  ktorým  sa  počas  liečby  bisfosfonátmi  vyvinula  osteonekróza  čeľuste,  môže stomatochirurgický zásah exacerbovať ťažkosti. Pre pacientov vyžadujúcich stomatologické procedúry nie  sú  dostupné  údaje,  či  prerušenie  liečby  bisfosfonátmi  redukuje  riziko  osteonekrózy  čeľuste. Klinický posudok ošetrujúceho lekára sa má riadiť podľa individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika pre pacienta.

Osteonekrózavonkajšiehozvukovodu
Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí
používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma.
Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty,
ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Atypickézlomeninystehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke
šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K  týmto zlomeninám dochádza  po minimálnej  alebo žiadnej  traume  a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti  vyskytne  bolesť  v stehne  alebo  slabine,  pri  zobrazovacom  vyšetrení  často  spojená  s charakteristikami  únavovej  zlomeniny.  Zlomeniny  sú  často  bilaterálne,  preto  sa  má  u  pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine  a  každého  pacienta  s takýmito  príznakmi  je  potrebné  vyšetriť  na  prítomnosť  neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Klinických štúdií nedokázali vplyv dlhodobej liečby Iasibonom na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu na základe klinických skúseností s jednotlivými pacientami sa u pacientov liečených Iasibonom odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov a horčíka.

Zriedkavédedičnéporuchy
Tablety Iasibonu obsahujú laktózu, a preto sa nemajú podávať pacientom so zriedkavou dedičnou poruchou intolerancie galaktózy, pri deficiencii Lapp-laktázy alebo malabsorpcii glukózy-galaktózy.
Pacientisoznámouprecitlivenosťounainébisfosfonáty
Opatrnosť je potrebná u pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie liek - jedlo
Výrobky obsahujúce vápnik a ďalšie multivalentné katióny (ako hliník, horčík, železo) vrátane mlieka a inej potravy pravdepodobne narúšajú absorpciu tabliet Iasibonu. Preto po perorálnom užití lieku musí byť prestávka medzi príjmom lieku a takých výrobkov vrátane potravy najmenej 30 minút.

Keď boli tablety Iasibonu podané 2 hodiny po bežnom jedle, jeho biologická dostupnosť bola znížená približne o 75 %. Preto sa odporúča, aby sa tablety užívali ráno nalačno (najmenej  6 hodín po poslednom jedle) a po prijatí dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Interakcie s inými l iek mi
Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje
pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje
len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. H2antagonistyaleboinélieky,ktorézvyšujúpHžalúdka
U zdravých mužov - dobrovoľníkov a u žien po menopauze intravenózny ranitidín spôsobil zvýšenie
biologickej  dostupnosti  kyseliny  ibandrónovej  o  asi  20  %  (čo  je  v  rámci  normálnej  variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej), pravdepodobne následkom zníženej acidity žalúdka.
Avšak keď sa Iasibon podáva s H -antagonistami alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, nie
2
je potrebné upraviť dávkovanie.

KyselinaacetylsalicylováaNSAIDs
Pretože  kyselina  acetylsalicylová,  nesteroidové  protizápalové  lieky  (NSAIDs)  a  bisfosfonáty  sú spájané  s  podráždením gastrointestinálneho  traktu, je  pri  súbežnom podávaní  potrebná  opatrnosť (pozri časť 4.4).

Aminoglykozidy
Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má venovať možnej simultánnej hypomagnezémii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa Iasibon nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie  je  známe,  či  sa  kyselina  ibandrónová  vylučuje  do  ľudského  mlieka.  Štúdie  na  dojčiacich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Iasibon sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov perorálne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu. V štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá,  že  Iasibon  nemá  žiadny  alebo  má  zanedbateľný  vplyv  na  schopnosť  viesť  vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste, podráždenie gastrointestinálneho traktu a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť 4.4).

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií z 2 pivotných štúdií III fázy . Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami: 286 pacientov liečených 50 mg perorálne podávaného kyseliny ibandrónovej) a zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie hlásené pre perorálne podanie kyseliny ibandrónovej

T riedy orgánových systémov Porucha krvi a lymfatické- ho systému Poruchy imunitného systému

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

anémia



hypersenzitivit a brochospazmu s†,
angioedém, anafylaktická reakcia/šok†*

Neznáme






exacerbácia
astmy

P oruchy metabolizmu a výživy Poruchy nervového systému

hypokal-
ciémia**





parestézia, dyzgeúzia (porucha chuti)

P oruchy oka zápal oka†**

P oruchy gastrointesti- nálneho traktu

ezofagitíd a, bolesť brucha, dyspepsia

hemorágia, duodenálny vred, gastritída,

T riedy orgánových systémov




P oruchy kože a podkožného tkaniva

Č asté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé

, nauzea dysfágia, sucho v ústach
pruritus Stevensov- Johnsonov syndróm†, Multiformný erytém†, Bulózna dermatitída†

Neznáme

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového
t kaniva



P oruchy
obličiek
a močových ciest Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania



L aboratórne a funkčné vyšetrenia

atypické subtrochan- terické
a diafyzár-ne zlomeniny stehennej kosti

azotémia
(urémia)



asténia bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, slabosť, bolesť zvýšená hladina paratyro- idného hormone v krvi

osteonekróza čeľuste†**, osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov)

**Ďalšie informácie pozrite nižšie
† Zistené zo skúseností po uvedení lieku na trh

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
 Hypok alciémia
Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické
hodnoty.

 Ost eonek róza čeľuste
U pacientov liečených bisfosfonátmi bola hlásená osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov bola u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásenia boli aj u pacientov liečených na osteoporózu.
Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane
osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá orálna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

 Zápal oka
Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

 Anafyl akt ick á reakci a/ šok
Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania Iasibonom. Avšak perorálne predávkovanie môže mať za následok ťažkosti v hornej časti gastrointestinálneho traktu, napríklad žalúdočné ťažkosti, pálenie záhy, ezofagitídu, gastritídu alebo vredy. Má sa podať mlieko alebo antacidá, ktoré viažu Iasibon. Kvôli riziku podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonát, ATC kód: M05B A 06

Kyselina ibandrónová patrí do skupiny bisfosfonátov, t.j. látok, ktoré špecificky pôsobia na kosť. Ich selektívny  účinok  na  kostné  tkanivo  je  založený  na  vysokej  afinite  bisfosfonátov  ku  kostnému minerálu.  Bisfosfonáty  pôsobia  prostredníctvom  inhibície  aktivity  osteoklastov,  hoci  presný mechanizmus ich účinku nie je stále objasnený.

Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva v dôsledku straty funkcie gonád, vplyvu retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. Inhibícia
45

endogénnej resorpcie kosti sa taktiež potvrdila v kinetických štúdiách

Ca a na základe uvoľnenia

rádioaktívne označeného tetracyklínu, ktorý bol predtým naviazaný v skelete.

Pri dávkach, ktoré boli považované za výrazne vyššie ako sú farmakologicky účinné dávky, kyselina ibandrónová nemala žiadny vplyv na mineralizáciu kostí.

Resorpcia kosti, ktorá je zapríčinená malígnym ochorením, je charakterizovaná nadmernou resorpciou kosti, ktorá nie je v rovnováhe s primeranou tvorbou kosti. Kyselina ibandrónová selektívne inhibuje aktivitu  osteoklastov,  čím  sa  redukuje  resorpcia  kosti,  a  tým  sa  znižuje  aj  výskyt  skeletálnych komplikácií pri malígnom ochorení.

Klinické štúdie zamerané na pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami ukázali inhibičný účinok na osteolýzu kosti v závislosti od dávkovania, vyjadrený markermi kostnej resorpcie a vplyv na skeletálne udalosti v závislosti od dávkovania.

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami, liečených kyselinou ibandrónovou 50 mg (tablety), bola stanovená v III. fáze kontrolovaných štúdií s placebom v trvaní 96 týždňov. Pacientky s rakovinou prsníka a rádiologicky potvrdenými kostnými metastázami

dostávali placebo (277 pacientok) alebo 50 mg kyseliny ibandrónovej (287 pacientok). Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté nižšie.

Primárne konečné výsledky účinnosti
Primárnym konečným výsledkom štúdie bola miera obdobia skeletálnej morbidity (skeletal morbidity period rate, SMPR). Bol to kombinovaný konečný výsledok, ktorý zahŕňal nasledujúce skeletálne
udalosti (skeletal related events, SREs) ako jednotlivé zložky:
· rádioterapia kostí pri liečbe fraktúr/hroziacich fraktúr
· chirurgické zásahy do kostí pri liečbe fraktúr
· vertebrálne fraktúry
· nevertebrálne fraktúry

Analýza SMPR bola upravená vzhľadom na čas a uvažovalo sa potenciálne o jednej alebo viacerých udalostiach  počas  12-týždňového  obdobia.  Početné  udalosti  sa  preto za  účelom  analýzy  v ktoromkoľvek  12-týždňovom  období  započítali  len  raz.  Spoločné  údaje  z  týchto  štúdií  dokázali významný úžitok kyseliny ibandrónovej 50 mg podávanej perorálne oproti placebu pri redukcii SREs meraných mierou SMPR (p = 0,041). Tiež sa znížilo riziko rozvoja SREs u pacientov liečených kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom, a to o 38 % (relatívne riziko 0,62; p = 0,003). Výsledky týkajúce sa účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2  Výsledky účinnosti (u pacientov s rakovinou prsníka s kostnými metastázami) Všetky skeletálne udalosti (SREs)

Placebo
n = 277

K yselina
i bandrónová
50 mg n = 287



p-hodnota

SMPR (na pacienta za rok) 1,15 0,99 p = 0,041

Relatívne riziko SRE - 0,62 p = 0,003


Sekundárne konečné výsledky účinnosti
Pri podávaní kyseliny ibandrónovej 50 mg sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie bolesti kostí v porovnaní s placebom. Bolesti boli v porovnaní s východiskovým bodom menšie počas celej štúdie, čo bolo sprevádzané významne zredukovaným používaním analgetík v porovnaní s placebom. Zníženie kvality  života  a  WHO  stav  výkonnosti  boli  významne  menšie  u  pacientov  liečených  kyselinou ibandrónovou v porovnaní s placebom. Koncentrácie markera CTx (C-terminálny telopeptid uvoľnený z kolagénu typu I) kostnej resorpcie v moči boli významne znížené u skupiny pacientov užívajúcej kyselinu ibandrónovú v porovnaní s placebom. Toto zníženie hladín CTx v moči významne korelovalo s primárnym konečným výsledkom účinnosti SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3  Sekundárne  výsledky  účinnosti  (u  pacientov  s  rakovinou  prsníka  s  kostnými metastázami)

Placebo
n = 277

K yselina
i bandrónová  50 mg n = 287


p-hodnota

Bolesť kostí* 0,20 - 0,10 p = 0,001
Používanie analgetík* 0,85 0,60 p = 0,019
Kvalita života* - 26,8 - 8,3 p = 0,032
Skóre výkonnosti WHO* 0,54 0,33 p = 0,008
Hladina CTx v moči** 10,95 - 77,32 p = 0,001

* Priemerná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.
** Stredná zmena oproti východiskovému bodu po posledné vyhodnotenie.

Deti a dospievajúci (pozri časť 4.2 a časť 5.2)
Bezpečnosť a účinnosť Iasibonu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Nie
sú dostupné žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla. Maximálne pozorované koncentrácie v plazme sa dosiahli do 0,5 až 2 hodín (priemerne po 1
hodine) pri podávaní nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola okolo 0,6 %. Rozsah absorpcie
je oslabený súčasným prijímaním potravy alebo nápojov (okrem vody). Keď sa kyselina ibandrónová podáva s raňajkami, jej biologická dostupnosť je znížená asi o 90 % v porovnaní s biologickou dostupnosťou zistenou u pacientov, ktorí Iasibon užívali nalačno. Keď sa liek užije 30 minút pred jedlom, zníženie biologickej dostupnosti je približne o 30 %. Keď sa kyselina ibandrónová užije 60 minút pred jedlom, jej biologická dostupnosť nie je významne znížená.

Biologická dostupnosť bola znížená približne o 75 %, keď sa tablety Iasibonu podali 2 hodiny po jedle. Preto sa odporúča tablety užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po jedle) a po užití dávky sa nemá jesť najmenej 30 minút (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je evidentný terminálny objem distribúcie najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa
dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba proteínu v ľudskej plazme je pri terapeutických koncentráciách približne 87 %, a preto je nepravdepodobná interakcia  s inými
liekmi zapríčinená vytlačením.

Biotransformácia
Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo ľudí metabolizovaná.

Eliminácia
Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie
(odhaduje sa, že je to 40 – 50 %) a zvyšok sa eliminuje bez zmeny obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je eliminovaná bez zmeny stolicou.

Rozsah  pozorovaného  evidentného  polčasu  je  široký  a  závisí  od  dávky  a  citlivosti  testu,  avšak evidentný terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 až 60 hodín. Hladiny v plazme však klesajú rýchlo, dosahujúc 10 % vrcholných hodnôt do 3 a 8 hodín po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (asi 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) je 50 – 60 % z celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi evidentným celkovým a renálnym klírensom je zrejme v dôsledku absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

 Farmakoki net ika u špeci álnyc h skupín paci ent ov

Pohlavie
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa
Pokiaľ  ide  o  užívanie  kyseliny  ibandrónovej,  neexistuje  žiaden  dôkaz  klinicky  významných interetnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch
s africkým pôvodom.

Pacienti s poruchoufunkcie obličiek
U  pacientov  s  rôznym  stupňom  poškodenia  funkcie  obličiek  je  expozícia  kyseline  ibandrónovej úmerná  klírensu  kreatinínu  (CLcr).  U  pacientov  s  ťažkou  poruchoufunkcie  obličiek  (CLcr  ≤  30
ml/min), ktorí prijímali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej denne počas 21 dní, sa zistili 2 -
3-krát vyššie koncentrácie v plazme ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥ 80
ml/min). Celkový klírens kyseliny ibandrónovej bol znížený na 44 ml/min u pacientov s  ťažkou poruchoufunkcie obličiek v porovnaní so 129 ml/min u jedincov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernou formou poruchy funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je potrebné upraviť dávkovanie. U pacientov so stredne závažnou poruchoufunkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchoufunkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) sa odporúča dávku upraviť (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie
pečene.  Pečeň  nehrá  žiadnu  významnú  úlohu  pri  klírense  kyseliny  ibandrónovej,  pretože  nie  je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s
poruchoufunkcie  pečene  nie  je  potrebné  upraviť  dávkovanie.  Keďže  väzba  proteínu  kyseliny
ibandrónovej  pri  terapeutických  koncentráciách  je  približne  87  %,  je  nepravdepodobné,  že  by hypoproteinémia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene viedla ku klinicky významnému zvýšeniu koncentrácie vo voľnej plazme.

Starší ľudia (pozri časť 4.2)
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má brať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Deti a dospievajúci (pozri časť 4.2 a časť 5.1)
Neexistujú žiadne údaje o užívaní Iasibonu pacientami mladšími ako 18 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba po dávkach považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Tak ako v prípade iných bisfosfonátov, oblička bola hlavným cieľovým orgánom systémovej toxicity.

Mutagenita/Karcinogenita
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali žiadny náznak účinku na genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita
U potkanov a králikov, ktorým bola kyselina ibandrónová podávaná intravenózne alebo perorálne, sa
nezistil žiadny náznak priamej toxicity na plod alebo teratogénne účinky. V reprodukčných štúdiách
u potkanov perorálne podávanie pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších viedlo k nárastu preimplantačných potratov. V reprodukčných štúdiách u potkanov intravenózne podávaná kyselina ibandrónová znížila počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížil fertilitu u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u žien pri dávke na 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej na základe štúdií reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa očakávali u tejto triedy liekov (bisfosfonáty). Tieto zahŕňajú

znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (ťažký pôrod), nárast viscerálnych odchýliek (syndróm renálnej panvičky a močovodu) a anomálií zubov u F1 potomstva potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Povidón
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Predželatinovaný kukuričný škrob
Glycerol-dibehenát
Koloidný oxid kremičitý

Obal tablety: Monohydrát laktózy Makrogol 4000
Hypromelóza
Oxid titaničitý E171

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Iasibon 50 mg filmom obalené tablety sa dodávajú v polyamid/Al/PVC – hliníkových blistroch  v baleniach po 3, 6, 9, 28 alebo 84 tabliet, v kartónovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmathen S.A. Dervenakion 6
153 51 Pallini, Attiki
Grécko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/10/659/001
EU/1/10/659/002
EU/1/10/659/008
EU/1/10/659/009
EU/1/10/659/0010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. januára 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. září 2015




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.