loch.
U dojčiat s hmotnosťou menej ako 9 kg: jedno 10 mg vrecúško sa podáva 3-krát denne
U dojčiat s hmotnosťou od 9 kg do 13 kg: dve 10 mg vrecúška sa podávajú 3-krát denne.
Dĺžka liečby v klinických skúšaniach u detí bola 5 dní. Liečba má pokračovať, kým sa nedosiahnu dve normálne stolice. Liečba nemá byť dlhšia ako 7 dní. Dlhodobá liečba racekadotrilom sa neodporúča.
Nerobili sa klinické skúšania u dojčiat mladších ako 3 mesiace.
Špeciálne populácie:
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie u dojčiat alebo detí s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene (pozri časť 4.4).
U pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek sa odporúča opatrnosť.
Granuly sa môžu pridať do potravy, rozpustiť v pohári vody alebo v dojčenskej fľaši, majú sa dobre premiešať a ihneď podať.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Tento liek obsahuje sacharózu.
Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami s fruktózovou intoleranciou, syndrómom glukózovej malabsorpcie a sacharázovo-izomaltázovou nedostatočnosťou nemajú užívať tento liek.
.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Podaním Hidrasecu pre dojčatá 10 mg sa nemenia zvyčajné rehydratačné režimy. Je veľmi dôležité, aby dieťa pilo dostatok tekutín.
V prípade ťažkej alebo dlhotrvajúcej hnačky s úporným vracaním alebo nechutenstvom je potrebné zvážiť intravenóznu rehydratáciu.
Krvavá alebo hnisavá stolica a horúčka môžu naznačovať prítomnosť invazívnej baktérie, ako dôvod hnačky, alebo prítomnosť ďalšieho závažného ochorenia. Racekadotril nebol skúšaný pri hnačke spojenej s užívaním antibiotík. Z tohto dôvodu sa za týchto podmienok nemá racekadotril podávať.
Podávanie tohto lieku pri chronickej hnačke nebolo dostatočne sledované.
U pacientov s diabetom treba vziať do úvahy, že každé vrecúško obsahuje 0,966 g sacharózy.
Ak množstvo sacharózy (zdroj glukózy a fruktózy) prítomné v dennej dávke Hidrasecu pre dojčatá 10 mg presahuje 5 g denne, má sa to zohľadniť v dennom príjme cukru.
Liek sa nesmie podávať dojčatám mladším ako 3 mesiace, pretože v tejto skupine nie sú k dispozícii žiadne klinické štúdie.
Liek sa nesmie podávať deťom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, bez ohľadu na stupeň závažnosti, kvôli nedostatku informácií v tejto skupine pacientov.
Vzhľadom na možné zníženie biologickej dostupnosti sa liek nesmie podávať v prípade dlhotrvajúceho alebo nekontrolovaného vracania.
4.5 Liekové a iné interakcie
Doteraz u ľudí neboli opísané žiadne interakcie s inými liečivami.
Súbežná liečba racekadotrilom s loperamidom alebo nifuroxazidom u ľudí nemá vplyv na kinetiku racekadotrilu.
4.6 Fertilia, gravidita a laktácia
Fertilita
Štúdie s racekadotrilom vykonané na sledovanie fertility u potkanov nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu.
Gravidita
Údaje o použití racekadotrilu u gravidných žien sú nedostatočné. Skúšania na zvieratách nepoukazujú na priame ani nepriame škodlivé účinky na graviditu, fertilitu, embryo/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Keďže nie sú dostupné žiadne špecifické klinické štúdie, Hidrasec sa nemá podávať gravidným ženám.
Laktácia
Kvôli nedostatku informácií o vylučovaní Hidrasecu do ľudského materského mlieka sa tento liek nesmie podávať dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nerelevantné.
Racekadotril má zanedbateľný alebo nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Údaje z klinických štúdií s akútnou hnačkou sú dostupné od 860 pediatrických pacientov liečených s racekadotrilom a 441 pediatrických pacientov liečených s placebom.
Nasledujúce nežiaduce liekové reakcie uvedené nižšie sa vyskytli častejšie u racekadotrilu ako u placeba alebo boli hlásené počas post-marketingového sledovania.
Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledujúcej klasifikácie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Infekcie a nákazy
Menej časté: tonzilitída.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: vyrážka, erytrém.
Neznáme: multiformný erytrém, edém jazyka, edém tváre, edém pery, edém očného viečka, angioedém, urtikária, nodózny erytrém, papulózny exantém, prurigo, pruritus.
4.9 Predávkovanie
Nebol zaznamenaný žiadny prípad predávkovania.
U dospelých boli jednorazovo podané dávky nad 2 g, čo je ekvivalentné 20-násobku terapeutickej dávky a neboli opísané žiadne škodlivé účinky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antidiarrhoiká
ATC skupina: A07XA04
Racekadotril je prekurzor, ktorý sa musí hydrolyzovať na svoj aktívny metabolit tiorfán, ktorý je inhibítorom enkefalinázy, enzýmu peptidázy bunkovej membránovej lokalizovanej v rôznych tkanivách, predovšetkým v epiteli tenkého čreva. Tento enzým prispieva k tráveniu exogénnych peptidov ako aj k rozkladu endogénnych peptidov, ako napríklad enkefalínov. Racekadotril chráni enkefalíny pred enzymatickou degradáciou týmpredlžuje ich pôsobenie na enkefalinergických synapsách v tenkom čreve a znižuje hypersekréciu.
Racekadotril pôsobí antisekrečne výlučne v čreve. Znižuje črevnú hypersekréciu vody a elektrolytov, navodenú cholera toxínmi alebo zápalom, a nemá účinok na základnú sekrečnú aktivitu. Racekadotril má rýchly protihnačkový účinok, bez modifikácie dĺžky trvania prechodu zažívacím traktom.
V dvoch klinických štúdiách u detí racekadotril znížil o 40 % resp.46 % hmotnosť stolice počas prvých 48 hodín. Pozorovalo sa aj významné zníženie trvania hnačky a potreby rehydratácie.
V údajoch zozbieraných od jednotlivých pacientov metaanalýzy (9 randomizovaných klinických skúšaní zameraných na racekadotril vs placebo ako prídavná liečba k perorálnemu rehydratačnému roztoku) boli zozbierané údaje od jednotlivých pacientov, ktoré sa týkali 1384 chlapcov a dievčat postihnutých akútnou hnačkou rozdielnej závažnosti a liečba sa uskutočnila ambulantne alebo v nemocnici. Stredný vek bol 12 mesiacov (interkvartálne rozmedzie: 6 až 39 mesiacov). 714 pacientov malo ˂ 1 rok a 670 pacientov malo ≥ 1 rok. Váhové rozpetie počas štúdií bolo od 7,4 kg po 12,2 kg. Celková stredná hodnota trvania hnačky po zhrnutí bola 2,81 dní pri použití placeba a 1,75 dní pre racekadotril. Spätný podiel pacientov bol vyšší v skupine pacientov užívajúcich racekadotril v porovnaní s placebom [pomer rizík (HR): 2,04; 95%CI: 1,85 až 2,32; p˂0,001; Coxov regresný model proporcionálnych rizík]. Výsledky boli velmi podobné pre dojčatá (˂1 rok)(HR: 2,01;95%CI: 1,71 až 2,36;p˂0,001) a batoľatá (˃1 rok)(HR: 2,16; 95%CI: 1,83 až 2,57; p˂0.001). Pri štúdiách hospitalizovaných pacientov(n=637 pacientov) pomer stredného počtu hnačkovitých stolíc racekadotril/placebo bol 0,59 (95%CI: 0,51 až 0,74); p˂0.001). Pri ambulantných štúdiách (n=695 pacientov), pomer stredného počtu hnačkovitých stolíc racekadotril/placebo bol 0,63 (95%CI: 0,47 až 0,85; p˂0.001).
Racekadotril nevyvoláva abnominálnu distenziu. Počas klinického vývoja racekadotril vyvolával sekundárnu zápchu, vyskytujúcu sa v pomere porovnateľnom s placebom. Pri perorálnom podávaní je jeho aktivita výlučne periférna, bez účinku na centrálny nervový systém.
V randomizovanej skríženej štúdii u 56 zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že racekadotril ako 100 mg kapsula v terapeutickej dávke (1 kapsula) alebo v dávke prevyšujúcej terapeutickú dávku (4 kapsuly) nenavodzoval predĺženie QT/QTc (na rozdiel od moxifloxacínu, ktorý bol použitý ako pozitívna kontrola)
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Racekadotril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva.
Distribúcia
Po perorálnom podaní racekadotrilu značeného C14 zdravým dobrovoľníkom bola koncentrácia racekadotrilu v plazme mnoho-násobne vyššia ako v krvinkách a koncentrácia v plazme bola 3-násobne vyššia ako v celkovej krvi. To znamená, že liečivo sa na krvinky nijako významne neviazalo.
Distribúcia rádioaktívneho uhlíka v iných tkanivách tela bola slabá, ako to naznačoval priemerný zdanlivý distribučný objem v plazme 66,4 kg.
90 % aktívneho metabolitu racekadotrilu, (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, sa viaže na plazmatické proteíny (predovšetkým na albumín).
Trvanie a rozsah účinku racekadotrilu závisia od dávky. Čas na dosiahnutie maximálnej inhibície plazmatickej enkefalinázy je približne 2 hodiny a zodpovedá 90 % inhibícii pri dávke 1,5 mg/kg.
Trvanie inhibície plazmatickej enkefalinázy je približne 8 hodín.
Metabolizmus
Polčas meraný ako inhibícia plazmatickej enkefalinázy je približne 3 hodiny.
Racekadotril sa rýchlo hydrolyzuje na tiorfán (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, aktívny metabolit, ktorý je postupne transformovaný na inaktívne metabolity identifikované ako sulfoxid S-metyltiorfánu, S-metyltiorfán, 2-metánsulfinylmetyl propiónová kyselina a 2-metylsulfanylmetyl propiónová kyselina, všetky z nich sa tvorili pri vyššej ako 10% systémovej expozícii pôvodnému liečivu'
Boli zistené aj ďalšie minoritné metabolity a stanovili sa v moči a v stolici.
Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neinhibujú izoformy hlavných hlavných CYP enzýmov 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19 v takej miere, aby to malo klinický význam.
Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neindukujú izoformy CYP enzýmov (skupina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, skupina 1A,2EI) a UGT konjugačné enzýmy v takej miere, aby to malo klinický význam.
V pediatrickej populácii sú výsledky sledovania farmakokinetiky podobné ako v populácii dospelých, s dosiahnutím Cmax po 2 h a 30 min od podania. Pri podávaní opakovaných dávok každých 8 h počas 7 dní nedochádza k žiadnej kumulácii.
Vylučovanie
Racekadotril sa vylučuje vo forme aktívnych a inaktívnych metabolitov. Vylučovanie sa uskutočňuje najmä obličkami (81,4%) a v oveľa menšom rozsahu stolicou (približne 8%.) vylučovanie pľúcami nie je významné (menej ako 1% dávky).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Skúšania chronickej toxicity u opíc a psov v trvaní 4 týždňov, čo je z hľadiska trvania liečby u ľudí relevantné, nepreukázali žiadny účinok v dávkach do 1250 mg/kg/deň u opíc a 200 mg/kg,/deň u psov , čo zdopovedá hranici bezpečnosti 625 a 62 (vs u ľudí). Racekadotril u myší nebol imunotoxický pri podávaní až 1 mesiac. Dlhodobejšia expozícia (1 rok) u opíc sa prejavila generalizovanými infekciami a zníženou protilátkovou odpoveďou na vakcináciu pri dávke 500 mg/kg/deň, pri dávke 120 mg/kg/deň sa infekcie/zhoršenie imunity nevyskytli. Podobne u psov pri dávke 200 mg/kg/deň počas 26 týždňov došlo k ovplyvneniu niektorých ukazovateľov infekcie/imunity. Klinický význam nie je známy, pozri časť 4.8.
V štandardných in vitro a in vivo testoch sa nezistili žiadne mutagénne ani klastogénne účinky racekadotrilu.
Skúšanie na karcinogenitu racekadotrilu nebolo vykonané, nakoľko liečivo je určené na krátkodobú liečbu.
V sledovaní reprodukčnej a vývojej toxicity (fertility a embryonálneho vývoja, prenatálneho a postnatálneho vývoja vrátane materskej funkcie, v štúdiách zameraných na embryofetálny vývoj) sa nezistili žiadne zvláštne účinky racekadotrilu.
Štúdie toxicity u juvenilných potkanov neodhalili žiadny významný vplyv racekadotrilu až do dávky 160mg/kg/deň, ktorá je 35-krát vyššia ako zvyčajný pediatrický režim (t.j. 4,5 mg/kg/deň). Napriek nezrelosti renálnych funkcií u detí mladších ako 1 rok, sa u tejto skupiny pacientov nepredpokladá vyššia expozícia racekadotrilu.
Ďalšie Predklinické účinky (napríklad ťažká, s najväčšou pravdepodobnosťou aplastická anémia, zvýšená diuréza, ketonúria, hnačka) sa pozorovali len pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí. Ich klinický význam nie je známy.
V iných farmakologických štúdiách zameraných na bezpečnosť sa nepreukázali žiadne škodlivé účinky racekadotrilu na centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém ani na respiračné funkcie.
U zvierat racekadotril zosilňuje účinky butylhyoscínu na prechod črevom a antikonvulzívne účinky fenytoínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Sacharóza, bezvodý koloidný oxid kremičitý, polyakrylátová disperzia 30 % a marhuľová príchuť.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Teplom zatavené vrecúška papier/Al/polyetylén.
Balenie obsahuje 10, 16, 20, 30, 50 a 100 vrecúšok (100 vrecúšok iba na nemocničné použitie).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne špeciálne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bioprojet Europe Ltd.
29, Earlsford Terrace
EI-Dublin-2
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
49/0581/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
28. september 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Október 2012
11. DOZIMETRIA
Neaplikovateľné.
12. POKYNY NA PRÍPRAVU RÁDIOFARMÁK
Neaplikovateľné.