kračovať až do dosahnutia dvoch normálnych stolíc. Liečba nemá trvať dlhšie ako 7 dní.
Dlhodobá liečba racekadotrilom sa neodporúča.
Špeciálne populácie:
Deti: pre dojčatá, deti a dospievajúcich sú určené špecifické liekové formy.
Starší pacienti: u starších pacientov nie je nutná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
U pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek sa odporúča opatrnosť.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Opatrenia pri užívaní:
Pri užívaní racekadotrilu sa nemenia zvyčajné rehydratačné režimy.
Krvavá alebo hnisavá stolica a horúčka môžu naznačovať prítomnosť invazívnej baktérie ako dôvod hnačky, alebo prítomnosť iného závažného ochorenia. Preto sa v takýchto prípadoch racekadotril nemá podávať.
Liečba chronickej hnačky týmto liekom nebola dostatočne sledovaná. Racekadotril taktiež nebol skúšaný pri hnačke spojenej s užívaním antibiotík.
Údaje u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene sú obmedzené. Preto majú byť títo pacienti liečení s opatrnosťou (pozri časť 5.2). U pacientov s dlhotrvajúcim vracaním je možné zníženie dostupnosti.
Upozornenie:
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, vrodeným (lapónskym) deficitom laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Doteraz neboli opísané u ľudí žiadne interakcie s inými liekmi.
Súbežná liečba racekadotrilom a loperamidom alebo nifuroxazidom nemá vplyv na kinetiku racekadotrilu u ľudí.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Fertilita
Štúdie s racekadotrilom vykonané na sledovanie fertility u potkanov nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití racekadotrilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky s ohľadom na graviditu, fertilitu, embryo/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Keďže nie sú dostupné žiadne špecifické klinické štúdie, racekadotril sa nemá podávať gravidným ženám.
Laktácia
Kvôli nedostatku informácií týkajúcich sa vylučovania racekadotrilu do ľudského materského mlieka sa tento liek nemá podávať dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Racekadotril má zanedbateľný alebo nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Údaje z klinických štúdií s akútnou hnačkou sú dostupné od 2193 dospelých pacientov liečených s racekadotrilom a 282 pacientov liečených s placebom.
Nasledujúce nežiaduce liekové reakcie uvedené nižšie sa vyskytli častejšie u racekadotrilu ako u placeba alebo boli hlásené počas post-marketingového sledovania.
Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledujúcej klasifikácie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Poruchykože a podkožnéhotkaniva
Menej časté: vyrážka, erytrém.
Neznáme: multiformný erytrém, edém jazyka, edém tváre, edém pery, edém očného viečka, angioedém, urtikária, nodózny erytrém, papulózny exantém, prurigo, pruritus, toxická kožná vyrážka.
4.9 Predávkovanie
Nebol zaznamenaný žiadny prípad predávkovania.
U dospelých boli podané jednorazové dávky vyššie ako 2 g, čo je ekvivalentné 20-násobku terapeutickej dávky a neboli opísané žiadne škodlivé účinky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antidiaroiká
ATC skupina: A07XA04
Racekadotril je prekurzor, ktorý sa musí hydrolyzovať na svoj aktívny metabolit tiorfán, ktorý je inhibítorom enkefalinázy, peptidázy bunkovej membrány lokalizovanej v rôznych tkanivách, predovšetkým v epiteli tenkého čreva. Tento enzým prispieva k hydrolýze exogénnych peptidov ako aj k štiepeniu endogénnych peptidov, ako sú enkefalíny. Racekadotril chráni enkefalíny pred enzymatickou degradáciou tým predlžuje ich pôsobenie na enkefalinergických synapsách v tenkom čreve a znižuje hypersekréciu.
Racekadotril pôsobí antisekréčne výlučne v čreve. Znižuje črevnú hypersekréciu vody a elektrolytov, navodenú cholera toxínmi alebo zápalom, a nemá účinok na základnú sekrečnú aktivitu. Racekadotril má rýchly protihnačkový účinok, bez modifikácie dĺžky trvania prechodu zažívacím traktom.
Racekadotril nevyvoláva abnominálnu distenziu. Počas klinickej fázy vývoja racekadotril vyvolával sekundárnu zápchu vyskytujúcu sa v pomere porovnateľnom s placebom. Pri perorálnom podávaní je jeho aktivita výlučne periférna bez účinku na centrálny nervový systém.
V randomizovanej skríženej štúdii u 56 zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že racekadotril ako 100 mg kapsula v terapeutickej dávke (1 kapsula) alebo v dávke prevyšujúcej terapeutickú dávku (4 kapsuly) nenavodzoval predĺženie QT/QTc (na rozdiel od moxifloxacínu, ktorý bol použitý ako pozitívna kontrola).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Racekadotril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva. Biologická dostupnosť racekadotrilu nie je ovplyvnená jedlom, ale maximálny účinok je oneskorený približne o jeden a pol hodiny.
Distribúcia
Po perorálnom podaní racekadotrilu značeného C14 zdravým dobrovoľníkom bola koncentrácia racekadotrilu v plazme 200-násobne vyššia ako v krvinkách a koncentrácia v plazme bola 3-násobne vyššia ako v celkovej krvi. To znamená, že liečivo sa na krvinky nijako významne neviazalo.
Distribúcia rádioaktívneho uhlíka v iných tkanivách tela bola slabá, ako to naznačoval priemerný zdanlivý distribučný objem v plazme 66,4 kg.
90 % aktívneho metabolitu racekadotrilu, tiorfánu = (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín.
Trvanie a rozsah účinku racekadotrilu závisia od dávky. Čas na dosiahnutie maximálnej inhibície plazmatickej enkefalinázy je približne 2 hodiny a zodpovedá 75 % inhibícii pri dávke 100 mg.
Inhibícia plazmatickej enkefalinázy trvá pri dávke 100 mg približne 8 hodín.
Metabolizmus
Biologický polčas racekadotrilu meraný ako inhibícia plazmatickej enkefalinázy je približne 3 hodiny.
Racekadotril sa rýchlo hydrolyzuje na tiorfán (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, aktívny metabolit, ktorý je postupne transformovaný na inaktívne metabolity, identifikované ako sulfoxid S-metyltiorfánu, S-metyltiorfán, 2-metánsulfinylmetyl propiónová kyselina a 2-metylsulfanylmetyl propiónová kyselina, všetky z nich sa tvorili pri vyššej ako 10% systémovej expozícii pôvodnému liečivu
Boli zistené aj ďalšie minoritné metabolity a stanovili sa v moči a v stolici.
Opakované podávanie racekadotrilu nespôsobuje v tele žiadnu kumuláciu.
Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neinhibujú izoformy hlavných CYP enzýmov 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19 v takej miere, aby to malo klinický význam.
Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neindukujú izoformy CYP enzýmov (skupina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, skupina 1A,2EI) a UGT konjugačné enzýmy v takej miere, aby to malo klinický význam.
Racekadotril nemá vplyv na väzbu na proteíny u liečiv silne viazaných na proteíny, ako napr. tolbutamín, warfarín, kyselina niflumová, digoxín alebo fenytoín.
U pacientov so zlyhávaním pečene (cirhóza triedy B podľa Child-Pughovej klasifikácie) vykazuje kinetický profil aktívneho metabolitu racekadotrilu podobný Tmax a T½ a menšiu Cmax (-65 %) a AUC (-29 %) v porovnaní so zdravými jedincami. '
U pacientov s ťažkým zlyhávaním obličiek (klírens kreatinínu 11 - 39 ml/min) vykazuje kinetický profil aktívneho metabolitu racekadotrilu menšiu Cmax (-49 %) a väčšiu AUC (+16 %) a T½ v porovnaní so zdravými jedincami (klírens kreatinínu > 70 ml/min).
V pediatrickej populácii sú výsledky sledovania farmakokinetiky podobné ako v populácii dospelých, s dosiahnutím Cmax po 2 h a 30 min od podania. Pri podávaní opakovaných dávok každých 8 h počas 7 dní nedochádza k žiadnej kumulácii.
Vylučovanie
Racekadotril sa vylučuje vo forme aktívnych a inaktívnych metabolitov. Vylučovanie sa uskutočňuje najmä obličkami (81,4%) a v oveľa menšom rozsahu stolicou (približne 8%.) Vylučovanie pľúcami nie je významné (menej ako 1% dávky).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Skúšania chronickej toxicity u opíc a psov v trvaní 4 týždňov, čo je z hľadiska trvania liečby u ľudí relevantné, nepreukázali žiadny účinok v dávkach do 1250 mg/kg/deň u opíc a 200 mg/kg/deň u psov, čo zdopovedá hranici bezpečnosti 625 a 62 (vs u ľudí). Racekadotril u myší nebol imunotoxický pri podávaní až 1 mesiac. Dlhodobejšia expozícia (1 rok) u opíc sa prejavila generalizovanými infekciami a zníženou protilátkovou odpoveďou na vakcináciu pri dávke 500 mg/kg/deň, pri dávke 120 mg/kg/deň sa infekcie/zhoršenie imunity nevyskytli. Podobne u psov pri dávke 200 mg/kg/deň počas 26 týždňov došlo k ovplyvneniu niektorých ukazovateľov infekcie/imunity. Klinický význam nie je známy, pozri časť 4.8.
V štandardných in vitro a in vivo testoch sa nezistili žiadne mutagénne ani klastogénne účinky racekadotrilu.
Skúšanie na karcinogenitu racekadotrilu nebolo vykonané, nakoľko liečivo je určené na krátkodobú liečbu.
V sledovaní reprodukčnej a vývojovej toxicity (fertility a embryonálneho vývoja, prenatálneho a postnatálneho vývoja vrátane materskej funkcie, v štúdiách zameraných na embryofetálny vývoj) sa nezistili žiadne zvláštne účinky racekadotrilu.
Ďalšie predklinické účinky (napríkladťažká, , s najväčšou pravdepodobnosťou aplastická anémia, zvýšená diuréza, ketonúria, hnačka) sa pozorovali len pri expozíciách, považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí. Ich klinický význam nie je známy.
V iných farmakologických štúdiách zameraných na bezpečnosť sa nepreukázali žiadne škodlivé účinky racekadotrilu na centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém ani na respiračné funkcie.
U zvierat racekadotril zosilňoval účinky butylhyoscínu na prechod črevom a antikonvulzívne účinky fenytoínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Monohydrát laktózy
Hydrolyzát kukuričného škrobu
Magnéziumstearát
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Kapsula
Žltý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC-PVDC/Al blister
Balenie obsahuje 6, 10, 20 a 100 kapsúl (5 balení x 20 kapsúl) (nemocničné použitie) a 500 kapsúl (nemocničné použitie).
Všetky veľkosti balenia nemusia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne špeciálne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bioprojet Europe Ltd.
29, Earlsford Terrace
EI-Dublin-2
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
49/0582/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
28. september 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Október 2012
11. DOZIMETRIA
Neaplikovateľné.
12. POKYNY NA PRÍPRAVU RÁDIOFARMÁK
Neaplikovateľné.