HERPESIN 250 plv inf 10x250 mg (liek.skl.)

približne 250 mg/m², dávka 10 mg/kg zodpovedá približne 500 mg/m².

Dávkovanie i.v. acikloviru u novorodencov a dojčiat do 3 mesiacov sa vypočíta na základe telesnej hmotnosti.
Odporúčaný režim pre dojčatá liečené na známu novorodeneckú infekciu vírusom herpes alebo pri podozrení na ňu je 20 mg/kg telesnej hmotnosti i.v. acikloviru každých 8 hodín po dobu 21 dní pri diseminovanom ochorení a ochorení CNS alebo 14 dní pri ochoreniach obmedzených na pokožku a sliznice.
U dojčiat a detí s poruchou funkcie obličiek je potrebná primeraná úprava dávky v závislosti od stupňa poruchy (pozri „Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek“).

Deťom starším ako 3 mesiace s infekciou Herpes simplex (okrem herpesovej encefalitídy) alebo s infekciou Varicella zoster, ktoré nemajú poruchu funkcie obličiek, sa podáva i.v. aciklovir v dávkach 250 mg/m² plochy povrchu tela každých 8 hodín.

Imunokompromitovaným deťom s infekciami Varicella zoster alebo deťom s herpesovou encefalitídou, ktoré nemajú poruchu funkcie obličiek, sa podáva i.v. aciklovir v dávkach 500 mg/m² plochy povrchu tela každých 8 hodín.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča podávať HERPESIN 250 s opatrnosťou. Má sa zabezpečiť dostatočná hydratácia.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek je úprava dávkovania založená na klírense kreatinínu, u dospelých a dospievajúcich v jednotkách ml/min a u dojčiat a detí mladších ako 13 rokov v jednotkách ml/min/1,73 m². Odporúčajú sa nasledujúce úpravy dávkovania:

Úprava dávkovania u dospelých a dospievajúcich:

Klírens kreatinínu	Dávkovanie
25 až 50 ml/min	Odporúčaná dávka uvedená vyššie (pozri dávkovanie u dospelých) (5 alebo 10 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má podať každých 12 hodín.
10 až 25 ml/min	Odporúčaná dávka uvedená vyššie (pozri dávkovanie u dospelých) (5 alebo 10 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má podať každých 24 hodín.
0 (anúria) až 10 ml/min	U pacientov dostávajúcich nepretržitú ambulantnú peritoneálnu dialýzu (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) je odporúčaná dávka uvedená vyššie (pozri dávkovanie u dospelých) (5 alebo 10 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má rozdeliť na polovicu a podať každých 24 hodín. U pacientov liečených hemodialýzou je odporúčaná dávka uvedená vyššie (pozri dávkovanie u dospelých) (5 alebo 10 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má rozdeliť na polovicu a podať každých 24 hodín po dialýze.

Úprava dávkovania u dojčiat a detí:

Klírens kreatinínu	Dávkovanie
25 až 50 ml/min/1,73 m2	Odporúčaná dávka je uvedená vyššie (250 alebo 500 mg/m2 plochy povrchu tela alebo 20 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má podať každých 12 hodín.
10 až 25 ml/min/1,73 m2	Odporúčaná dávka je uvedená vyššie (250 alebo 500 mg/m2 plochy povrchu tela alebo 20 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má podať každých 24 hodín.
0 (anúria) až 10 ml/min/1,73 m2	U pacientov dostávajúcich nepretržitú ambulantnú peritoneálnu dialýzu (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) je odporúčaná dávka uvedená vyššie (250 alebo 500 mg/m2 plochy povrchu tela alebo 20 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má rozdeliť na polovicu a podať každých 24 hodín. U pacientov liečených hemodialýzou je odporúčaná dávka uvedená vyššie (250 alebo 500 mg/m2 plochy povrchu tela alebo 20 mg/kg telesnej hmotnosti) sa má rozdeliť na polovicu a podať každých 24 hodín po dialýze.

Liečba liekom HERPESIN 250 sa musí začať čo najskôr od začiatku ochorenia, asi do 3 až 4 dní, pretože neskoršie nasadenie lieku neskráti priebeh hojenia.

Dávkovanie v staršom veku
U starších pacientov sa musí zvážiť možnosť poruchy funkcie obličiek a podľa toho upraviť dávkovanie (pozri vyššie „Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek“). Má sa zabezpečiť dostatočná hydratácia.

Spôsob podávania
Infúzny roztok obsahujúci celkovú potrebnú dávku acikloviru sa aplikuje zásadne pomalou intravenóznou infúziou po dobu minimálne jednej hodiny.

Obsah liekovky lieku HERPESIN 250 je nutné pred použitím najskôr rozpustiť v 10 ml vody na injekciu alebo fyziologického roztoku chloridu sodného, čím vznikne roztok obsahujúci v 1 ml 25 mg acikloviru. Roztok je stabilný.
Obsah liekovky sa potom ďalej zriedi minimálne 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného alebo Hartmannovho roztoku, t.j. na koncentráciu maximálne 0,5 %.
Roztoky sa nesmú zmrazovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na aciklovir a valaciklovir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov, ktorým sa aciklovir podáva i.v. alebo perorálne vo vysokých dávkach, má byť zabezpečená dostatočná hydratácia.

Intravenózne dávky sa majú podať formou infúzie trvajúcej jednu hodinu, aby sa zabránilo vyzrážaniu acikloviru v obličkách; je potrebné sa vyhnúť rýchlej alebo bolusovej injekcii.

Užívanie spolu s inými nefrotoxickými liekmi zvyšuje riziko poruchy funkcie obličiek. Pri i.v. podávani acikloviru s inými nefrotoxickými liekmi sa vyžaduje opatrnosť.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkcie obličiek
Aciklovir sa vylučuje obličkami, a preto sa musí znížiť dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). U starších pacientov existuje pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, a preto sa u tejto skupiny pacientov musí zvážiť potreba zníženia dávky. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkcie obličiek majú zvýšené riziko vývoja neurologických nežiaducich účinkov, a preto je potrebné ich dôkladne monitorovať na prítomnosť týchto nežiaducich účinkov. V hlásených prípadoch boli tieto reakcie po prerušení liečby zvyčajne reverzibilné (pozri časť 4.8).

Pacientom, ktorí dostávajú vysoké dávky i.v. acikloviru vo forme infúzie (napr. na liečbu herpetickej encefalitídy), sa má venovať zvláštna pozornosť v súvislosti s funkciou obličiek, hlavne ak sú dehydratovaní alebo majú akúkoľvek poruchu funkcie obličiek.

Nariedený infúzny roztok i.v. acikloviru má pH približne 11,0 a nesmie sa podávať ústami.

Dlhotrvajúca alebo opakujúca sa liečba aciklovirom u pacientov s výrazným oslabením imunity môže viesť k zníženej citlivosti kmeňov vírusov na liečbu aciklovirom (pozri časť 5.1). Títo pacienti nemusia odpovedať na pokračujúcu liečbu aciklovirom.

Liek obsahuje sodík (26 mg, približne 1,13 mmol). Má sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir je vylučovaný predovšetkým v nezmenenej forme močom prostredníctvom aktívnej renálnej tubulárnej sekrécie. Ktorýkoľvek súbežne podaný liek, ktorý je vylučovaný tým istým mechanizmom, môže zvyšovať plazmatické koncentrácie acikloviru.
Probenecid a cimetidín zvyšujú AUC acikloviru týmto mechanizmom a tiež znižujú obličkový klírens acikloviru, avšak nie je potrebná žiadna úprava dávkovania z dôvodu širokého terapeutického indexu acikloviru.
U pacientov, ktorí dostávajú intravenózne aciklovir je potrebná opatrnosť počas súbežného podávania liečiv, ktoré sa vylučujú podobne ako aciklovir, nakoľko môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín jedného alebo oboch liečiv, alebo ich metabolitov. Bol preukázaný podobný nárast AUC acikloviru a inaktívneho metabolitu mofetilmykofenolátu (imunosupresívum používané u pacientov po transplantáciách) pri ich súbežnom podávaní.

Pri súbežnom podávaní vysokých dávok i.v. acikloviru a lítia má byť dôkladne monitorovaná hladina lítia v sére kvôli riziku toxicity lítia.

Opatrnosť je tiež potrebná (spolu s monitorovaním zmien vo funkcii obličiek), ak sa i.v. aciklovir podáva s liečivami, ktoré majú vplyv na fyziológiu obličiek (napr. cyklosporín, takrolimus).

Experimentálna štúdia u piatich mužov ukázala, že súbežná liečba aciklovirom zvyšuje AUC celkovo podaného teofylínu približne o 50%. Počas súbežnej liečby aciklovirom sa odporúča meranie plazmatických koncentrácií.

4.6 Fertlita, gravidita a laktácia

Fertilita
Pozri časť 5.2.

Gravidita
Užívanie acikloviru počas gravidity sa má zvážiť iba v prípade, ak možné prínosy liečby prevážia potenciálne neznáme riziká.
Post-marketingový register sledovania gravidných žien dokumentuje výsledky užívania ktorejkoľvek liekovej formy acikloviru. Tento register ukázal, že u detí, ktorých matky užívali aciklovir, nedochádza k nárastu výskytu vrodených chýb v porovnaní s normálnou populáciou. Vyskytujúce sa vrodené chyby neboli ani jednotné a neboli ani rovnakého typu, aby bolo možné nájsť spoločnú príčinu. Pri systémovom podávaní acikloviru v medzinárodne schválených štandardných skúškach na králikoch, potkanoch alebo myšiach sa nepreukázal embryotoxický alebo teratogénny účinok. V neštandardných skúškach na potkanoch bol sledovaný výskyt abnormalít plodu, ale len po subkutánnom podaní takých vysokých dávok, ktoré vyvolali u samíc toxicitu. Klinický význam týchto zistení je nejasný. Štúdie na zvieratách nepreukázali priamy alebo nepriamy škodlivý účinok na reprodukčnú toxicitu.

Laktácia
Po perorálnom podaní 200 mg acikloviru päťkrát denne bol stanovený aciklovir v materskom mlieku v koncentrácii od 0,6- do 4,1-násobku príslušných plazmatických hladín. Tieto hladiny by mohli potenciálne vystaviť dojčatá dávke acikloviru až do 0,3 mg/kg/deň. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri podávaní acikloviru dojčiacim ženám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

HERPESIN 250 je zvyčajne podávaný v nemocniciach, a preto informácie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje nie sú zvyčajne relevantné.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by sledovali vplyv acikloviru na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Z farmakológie účinnej látky nie je možné predpovedať negatívny účinok na takéto aktivity.

4.8 Nežiaduce účinky

Nižšie uvedené kategórie frekvencie spojené s nežiaducimi udalosťami sú odhadmi. Pre väčšinu udalostí neboli k dispozícii vhodné údaje pre odhad ich výskytu. Nežiaduce udalosti sa okrem toho môžu líšiť v ich výskyte v závislosti od indikácie.

Zoznam nežiaducich reakcií

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich udalostí sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: pokles hematologických ukazovateľov (anémia, trombocytopénia, leukopénia)

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: anafylaxia

Psychické poruchy*
Veľmi zriedkavé: agitácia, zmätenosť, halucinácie, psychotické symptómy

Poruchy nervového systému*
Veľmi zriedkavé: bolesť hlavy, závrat, tremor, ataxia, porucha artikulácie, kŕče, ospanlivosť, encefalopatia, kóma

*Tieto nežiaduce udalosti sú zvyčajne reverzibilné a boli zvyčajne hlásené pacientmi s poruchou funkcie obličiek alebo inými predispozičnými faktormi (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev
Časté: zápal žíl

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: dýchavičnosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, vracanie
Veľmi zriedkavé: hnačka, bolesť brucha

Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: reverzibilné zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov v krvi
Veľmi zriedkavé: reverzibilné zvýšenie hodnôt bilirubínu v krvi, hepatitída, žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: svrbenie, urtikária, vyrážka (vrátane fotosenzitivity)
Veľmi zriedkavé: angioedém

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: zvýšené hodnoty močoviny a kreatinínu v krvi'
Predpokladá sa, že náhly vzostup hladín močoviny a kreatinínu v krvi súvisí s maximálnymi koncentráciami v krvnej plazme a stavom hydratácie pacienta. Aby sa predišlo tomuto účinku lieku, je ho potrebné podávať pomalou infúziou po dobu najmenej jednej hodiny a nie formou bolusovej injekcie.
Veľmi zriedkavé: porucha funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, obličková kolika
Je potrebné zabezpečiť adekvátnu hydratáciu pacienta. Poruchy obličkových funkcií počas i.v. liečby aciklovirom sa rýchlo upravia rehydratáciou pacienta a/alebo znížením dávok lieku, prípadne jeho vysadením. Vo výnimočných prípadoch sa môže vyskytnúť progresia akútneho zlyhania obličiek.

Bolesť v oblasti obličiek môže súvisieť s ich zlyhaním.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavé: únava, horúčka, reakcia v mieste podania
Ak sa i.v. aciklovir podá nedopatrením infúziou do extracelulárneho priestoru tkanív, môže dôjsť k závažným reakciám v mieste podania, ktoré môžu viesť až k poškodeniu kože.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy
Predávkovanie i.v. aciklovirom môže viesť k zvýšeniu hodnôt sérového kreatinínu, močoviny v krvi a následnému zlyhaniu obličiek. V súvislosti s predávkovaním boli hlásené nasledovné poruchy nervového systému: zmätenosť, halucinácie, agitácia, záchvat a kóma.

Liečba
U pacientov je nutné sledovať známky toxicity. Symptomatické predávkovanie možno zvládnuť hemodialýzou, nakoľko hemodialýza významne zvyšuje odstraňovanie acikloviru z krvi.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: priamo pôsobiace antivirotiká, nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy,
ATC kód: J05AB01

Účinnou látkou lieku HERPESIN 250 je aciklovir; 9-/2-hydroxyethoxymethyl/guanin.
Aciklovir je látka s výrazným virostatickým účinkom najmä proti vírusom Herpes simplex (I a II) a Varicella zoster.
Po prieniku do vírusom infikovanej bunky je aciklovir postupne fosforylovaný až na aciklovirtrifosfát, ktorý je vlastnou účinnou látkou. Prvý krok tohto procesu je katalyzovaný vírusom špecifickou thymidinkinázou. Aciklovirtrifosfát pôsobí ako inhibítor a falošný substrát pre vírus špecifickú DNA polymerázu, a tým bráni syntéze vírusovej DNA, pričom nie sú významne ovplyvnené normálne bunkové pochody.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aciklovir je iba čiastočne absorbovaný v čreve. Jeho afinita k bielkovinám plazmy nie je klinicky významná (8-22%), interakcie zahŕňajúce zmeny väzobných miest nie sú známe. Aciklovir je minimálne metabolizovaný oxidáciou hydroxylu na alifatickom mieste reťazca. Po podaní je vylučovaný obličkami glomerulárnou filtráciou aj tubulárnou sekréciou. Jediným významným metabolitom acikloviru je 9-karboxymethoxymethylguanin, ktorý tvorí 5-15% renálneho klírensu. Hladina acikloviru v cerebrospinálnom moku predstavuje približne 50% plazmatických hladín. Jeho renálny klírens je 75-85% celkového plazmatického klírensu. Biologický polčas acikloviru je 2-3 hodiny pri normálnej renálnej funkcii. V prípade obličkovej nedostatočnosti sa polčas môže predĺžiť až sedemkrát a distribučná konštanta klesá na 20%,v prípade anúrie celkový klírens klesá až na 10%.
U novorodencov a mladších dojčiat (vo veku 0-3 mesiace) liečených dávkami 10 mg/kg formou jednohodinovej infúzie každých 8 hodín bola pozorovaná Cmax 61,2 µmol (13,8 µg/ml) a Cmin 10,1 µmol (2,3 g/ml). V osobitnej skupine novorodencov liečených dávkou 15 mg/kg podávanou každých 8 hodín sa preukázali zvýšenia hodnôt približne úmerné dávke, pričom hodnota Cmax bola 83,5 mikromolu (18,8 mikrogramu/ml) a hodnota Cmin bola 14,1 mikromolu (3,2 mikrogramu/ml).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bezpečnosť lieku bola overená jeho dlhodobým podávaním.
Systémové podávanie acikloviru v medzinárodne akceptovaných štandardných testoch nevyvolalo emryotoxické ani teratogénne účinky u králikov, potkanov alebo myší. V neštandardných testoch na potkanoch boli pozorované abnormality plodu, ale len po podávaní takých vysokých subkutánnych dávok, ktoré vyvolali toxické prejavy u gravidných samíc. Klinický význam týchto tvrdení je nejasný.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxid sodný q.s.

6.2 Inkompatibility

Fyzikálne alebo chemické inkompatibility lieku nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

V neporušenom obale je čas použiteľnosti 3 roky.
Roztok sa pripravuje tesne pred použitím.
Fyzikálna a chemická stabilita lieku po nariedení do infúzií bola preukázaná počas 24 hodín pri
teplote 25 °C a ochrane pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Základnou obalovou jednotkou lieku HERPESIN 250 je sklenená liekovka I. hydrolytickej triedy.
Nominálny objem liekovky je 20 ml.
Liekovka je uzatvorená lyofilizačnou gumenou zátkou a zaistená hliníkovým prúžkom alebo hliníkovým prúžkom s polypropylénovým krytom (tzv. flip-off uzáverom).

10 liekoviek v papierovej škatuľke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Teslova 26, 821 02
Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0219/89-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. septembra 1989
Dátum posledného predĺženia registrácie: 09. októbra 2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2015