avu podávať minimálna účinná dávka.

Tablety sa prehĺtajú celé a zapijú sa trochou tekutiny.

Úzkostné poruchy
Začiatočná denná dávka je 1 mg v jednej dávke alebo rozdelené do dvoch dávok. Zvyčajná denná udržiavacia dávka je 0,5 až 4 mg v jednej dávke alebo rozdelené do dvoch dávok.

Panické poruchy
Začiatočná denná dávka je 0,5 až 1 mg užitá pred spaním alebo 0,5 mg dva razy denne. Udržiavacia denná dávka alprozolamu v tabletách s riadeným uvoľňovaním, podávaná počas klinických štúdií, bola v priemere 5 až 6 mg. Podávala sa raz denne alebo rozdelená do dvoch dávok. Veľmi málo pacientov potrebovalo vyššiu dávku, ktorá bola až do 10 mg denne. Dávka sa môže, na základe potrieb pacienta, zvyšovať o najviac 1 mg v intervale 3 až 4 dní.

Geriatrickí pacienti alebo pacienti oslabení chorobou
U starších pacientov alebo u pacientov s alterovaným zdravotným stavom alebo u pacientov s poruchou funkcie pečene je zvyčajná začiatočná denná dávka 0,5 mg, ktorá sa užíva raz denne alebo rozdelená do dvoch dávok. Dávka sa môže zvýšiť na maximálne 4,5 mg denne.

Tak, ako je to pri liečbe benzodiazepínmi, liečba má byť čo najkratšia, maximálne 8-12 týždňov. V prípade predĺženia liečby alebo liečby vysokými dávkami je potrebná konzultácia s psychiatrom. U niektorých pacientov s úzkostnými poruchami je potrebná liečba trvajúca až 6 mesiacov a u pacientov s panickými poruchami až 8 mesiacov.

Ukončenie liečby
Liečba Helexom SR sa ukončuje pomalým postupným znižovaním dávky. Odporúča sa znižovanie dávky najviac o 0,5 mg v intervale 3 dní. V niektorých prípadoch je dokonca potrebné ešte pomalšie znižovanie dennej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Myastenia gravis.
Závažné obštrukčné pľúcne ochorenie s dychovou nedostatočnosťou.
Syndróm spánkového apnoe.
Ťažké poškodenie funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tolerancia
Pri opakovanom užívaní sa môže po niekoľkých týždňoch vyvinúť čiastočná strata hypnotického účinku benzodiazepínov.

Závislosť
Užívanie benzodiazepínov môže viest k vytvoreniu psychickej a fyzickej závislosti. Riziko vzniku závislosti narastá so zvyšujúcou sa dávkou a dĺžkou liečby; je vyššie u pacientov s drogovou závislosťou a alkoholizmom v anamnéze.
Ak sa už psychická závislosť vyvinula, náhle prerušenie liečby bude spojené s abstinenčnými príznakmi. Môžu sa prejavovať ako bolesti hlavy, svalové bolesti, výrazná úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť a podráždenosť. V závažných prípadoch sa môžu objaviť nasledovné príznaky: derealizácia, depersonalizácia, hyperakúzia, znížená periférna citlivosť a tŕpnutie, precitlivenosť na svetlo, hluk a fyzický kontakt, halucinácie alebo epileptické záchvaty.

„Rebound“ fenomén nespavosti a úzkosti
Po prerušení liečby sa môže objaviť prechodný "rebound" fenomén, ktorý je manifestovaný zosilnenými príznakmi, ktoré viedli k začatiu liečby. Medzi príznaky patria zmeny nálady, úzkosť alebo poruchy spánku a nepokoj. Keďže riziko abstinenčných príznakov/“rebound“ fenoménu je väčšie po náhlom prerušení liečby, odporúča sa postupné znižovanie dávky o 0,5 mg v intervale 3 dní. U niektorých pacientov je potrebné ešte pomalšie znižovanie dávky.

Trvanie liečby
Dĺžka liečby má byť, v závislosti od indikácie, čo najkratšia (pozri časť 4.2). Vrátane úpravy dávky nemá byť dlhšia ako 8-12 týždňov. O predĺžení liečby sa má rozhodnúť len po spätnom vyhodnotení situácie.

Na začiatku liečby je vhodné informovať pacienta, že dĺžka liečby je limitovaná a tiež o režime postupného znižovania dávky. Taktiež je dôležité, aby si bol pacient vedomý možnosti vzniku „rebound“ fenoménu, aby sa čo najviac zmenšila jeho obava z týchto príznakov, ktoré sa môžu po prerušení liečby týmto liekom vyskytnúť.

Je predpoklad, že pri benzodiazepínoch s krátkodobým účinkom, sa môžu abstinenčné príznaky objaviť v priebehu dávkovacieho intervalu, najmä pri vysokých dávkach. Pri užívaní benzodiazepínov s dlhodobým účinkom je potrebné vyvarovať sa ich výmeny za benzodiazepíny s krátkodobým účinkom, nakoľko sa môžu vyvinúť abstinenčné syndrómy.

Amnézia
Benzodiazepíny môžu vyvolať anterográdnu amnéziu. Tento stav môže nastať niekoľko hodín po užití lieku a preto pacient aby minimalizoval toto riziko, má si byť istý, že bude môcť spať bez prerušenia 7‑8 hodín (pozri časť 4.8).

Psychické a paradoxné reakcie
Po užití benzodiazepínov sú známe reakcie ako nepokoj, rozrušenie, podráždenosť, agresivita, bludy, hnev, nočné mory, halucinácie, psychózy, nevhodné správanie a iné nežiaduce následky správania. Ak sa tieto príznaky objavia, liečba sa má prerušiť. Tieto príznaky sa častejšie objavujú u detí a starších pacientov.

Osobité skupiny pacientov
Benzodiazepíny sa nemajú podávať deťom bez starostlivého vyhodnotenia potreby ich podať; trvanie liečby má byť čo najkratšie. Starším pacientom sa podávajú nižšie dávky (pozri časť 4.2). Z dôvodu rizika útlmu dýchania sa nižšie dávky podávajú aj pacientom s chronickou dychovou nedostatočnosťou.
Benzodiazepíny nie sú určené na liečbu pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, nakoľko môžu vyvolať encefalopatiu. Opatrnosť je potrebná u pacientov s poškodením funkcie obličiek a pečene.
Benzodiazepíny sa neodporúčajú ako primárna liečba psychotických ochorení.
Benzodiazepíny sa nemajú užívať ako monoterapia na liečbu úzkostných stavov kombinovaných s depresiou (v týchto prípadoch môže vyvolať samovražedné sklony). Pri podávaní alprozolamu ťažko depresívnym pacientom alebo pacientom so samovražednými sklonmi treba náležitú obozretnosť a zváženie veľkosti dávky.
Mimoriadnu pozornosť treba venovať pacientom, ktorí boli v minulosti problémy so zneužívaním alkoholu alebo drog.

Helex SR obsahuje laktózu a preto pacienti s dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Alkohol
Súčasné užívanie alkoholu sa neodporúča. Pri súčasnom užívaní alkoholu sa môže zosilniť tlmivý účinok lieku. Toto ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súčasné užívanie liekov s tlmiacim účinkom na CNS
Pri súčasnom užívaní antipsychotík (neuroleptiká), hypnotík, anxiolytík/sedatív, antidepresív, narkotických analgetík, antiepeleptík, anestetík a sedatívnych antihistaminík môže dôjsť k zvýšeniu tlmiaceho účinku na CNS.
Ak sa alprazolam podáva spolu s liekmi, ktorých metabolizmus interferuje s metabolizmom alprazolamu, ich farmakokinetiky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Látky inhibujúce niektoré pečeňové enzýmy (najmä cytochróm P450 3A4) môžu zvýšiť koncentrácie alprazolamu a tým jeho účinok. Údaje z klinických a in vitro štúdií s alprazolamom a z klinických štúdií s liekmi s podobným metabolizmom ako alprazolam poukazujú na rôzne stupne a možnosti interakcií alprazolamu s niektorými liekmi. Na základe dostupných údajov o stupni a type interakcie:
- Neodporúča sa súčasné užívanie alprazolamu a ketokonazolu, itrakonazolu a iných azolových antimykotík.
- Pri súčasnom podávaní alprazolamu a nefazodanu, fluvoxamínu a cimetidínu sa odporúča opatrnosť a zváženie zníženia dávky alprazolamu.
- Opatrnosť sa odporúča aj pri súčasnom podávaní alprazolamu a flouxetínu, dextropropoxyfénu, perorálnych kontraceptív, sertralínu, diltiazemu alebo makrolidových antibiotík (ako sú erytromycín a troleandomycín).
- Interakcie alprazolamu a inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir) sú komplexné a časovo závislé. Nízke dávky ritonaviru majú za následok značné ovplyvnenie klírensu alprazolamu, predlžujú jeho polčas vylučovania a zvyšujú klinický účinok. Avšak po vyšších dávkach, indukcia CYP3A túto inhibíciu vyrovnáva. Táto interakcia si vyžaduje úpravu dávkovania alebo prerušenie liečby alprazolamom.

4.6 Gravidita a laktácia

Ak sa Helex SR predpisuje ženám, ktoré môžu otehotnieť, treba ich upozorniť na to, aby navštívili svojho lekára v prípade, ak sa rozhodnú otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú tehotné. Nie sú presné údaje o teratogenite a účinkoch na postnatálny vývoj v súvislosti s liečbou benzodiazepínmi. Údaje zo skorších štúdií s látkou zo skupiny benzodiazepínov ukazujú, že intrauterinná expozícia môže byť spojená s malformáciami. Neskoršie štúdie s liekmi zo skupiny benzodiazepínov nedokázali jasný vplyv týchto liekov na žiaden druh defektov.
Ak je nevyhnutné, aby sa liek zo závažných medicínskych dôvodov podával v neskorej fáze tehotenstva alebo počas pôrodu, dá sa očakávať, že v dôsledku farmakologických účinkov lieku sa u novorodenca objavia účinky, ako hypotermia, hypotónia a závažné poruchy dýchania.
U detí ktoré sa narodia matkám, ktoré dlhodobo v priebehu poslednej fáze tehotenstva užívali benzodiazepíny, sa môže vyvinúť fyzická závislosť a v období po pôrode sa u nich môžu prejaviť abstinenčné syndrómy.
Keďže benzodiazepíny prechádzajú do materského mlieka, nemajú sa podávať dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Helex SR môže ovplyvniť reakčnú schopnosť. Pacienta preto treba upozorniť, že jeho schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť počas užívania Helexu SR ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie výskytu delíme na: veľmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 - ≤ 1/10), menej časté (≥ 1/1000 - ≤ 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 - ≤ 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení.

Orgánové systémy	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy	Časté	Podráždenosť, depresia, sexuálna dysfunkcia/zmenené libido
	Menej časté	nespavosť, nervozita/úzkosť
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté	Sedácia/ospalosť
	Časté	Bolesti hlavy, závraty/vertigo, ataxia/problémy s koordináciou, nejasná reč.
	Menej časté	Tras, zmeny nálady, zhoršená pamäť/amnézia, duševné ovplyvnenie, autonómne príznaky (sucho v ústach, zvýšená sekrécia slín, upchatie nosa, tachykardia)
	Zriedkavé	Problémy s koncentráciou, zmätenosť, halucinácie, paradoxné reakcie, stimulácie, nežiaduci vplyv na správanie: podráždenosť, agitácia, hnev, agresívne nebo zaujaté správanie
Poruchy oka	Časté	Neostré videnie
	Zriedkavé	Zvýšený vnútroočný tlak
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Gastrointestinálne príznaky
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Abnormálne pečeňové funkcie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Dystónia, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest'	Menej časté	Inkontinencia, retencia moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Poruchy menštruácie, hyperprolaktémie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	Zmena telesnej hmotnosti, žltačka

Amnézia
Anterográdna amnézia sa môže vyskytnúť dokonca aj pri terapeutických dávkach, u vyšších dávok riziko narastá. Amnéziu môže sprevádzať nevhodné správanie (pozri časť 4.4).

Depresia
U citlivých jedincov sa v priebehu užívania benzodiazepínov môžu objaviť depresie, ktoré boli predtým skryté.

Psychické a „paradoxné“ reakcie
Môžu sa vyskytnúť reakcie ako úzkosť, agitácia, podráždenosť, agresivita, halucinácie, návaly hnevu, nočné mory, bludy, psychózy, nevhodné správanie a iné zmeny správania. Výskyt takýchto paradoxných reakcií je pravdepodobnejší u starších pacientov.

Závislosť
Užívanie alprozolamu (dokonca aj v terapeutických dávkach) môže vyvolať fyzickú závislosť. Preto môže prerušenie liečby vyvolať abstinenčné príznaky a „rebound“ fenomén (pozri časť 4.4). Taktiež sa môžu objaviť prípady psychickej závislosti. Môžu byť zaznamenané prípady zneužívania.

4.9 Predávkovanie

Ako aj pri iných benzodiazepínoch, predávkovanie by nemalo byť život ohrozujúce, pokiaľ sa nekombinuje s inými depresantmi CNS (vrátane alkoholu). Pri predávkovaní v kombinácii s iným liekom treba brať do úvahy znásobovanie účinku liekov.
Po predávkovaní spolu s iným liekom sa môže vyvolať vracanie (do 1 hodiny po užití) ak je pacient pri vedomí alebo gastrická laváž s podporou dýchania, ak pacient nie je pri vedomí. Ak sa nepodarí vyvolať vracanie, treba pacientovi podať aktívne uhlie, aby sa znížila absorpcia.
V prípade potreby treba pacientovi na jednotke intenzívnej starostlivosti monitorovať dýchacie a kardiovaskulárne funkcie.
Príznaky predávkovania súvisiace so zvýšenou farmakologickou aktivitou alprazolamu sa prejavujú nezrozumiteľnou rečou, znížením motorickej koordinácie a rôznym stupňom zníženia aktivity CNS od ospalosti až po kómu. V miernejších prípadoch je to ospalosť, zmätenosť a letargia. Symptómy v závažnejších prípadoch môžu zahŕňať ataxiu, hypotóniu, hypotenziu, utlmenie dýchania, vzácnejšie kómu a veľmi ojedinele smrť.
Ako užitočné antidotum môže byť použitý flumazenil.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytikum, ATC kód: N05BA12

Alprazolam má, tak ako všetky benzodiazepíny, vysokú afinitu k benzodiazepín väzobným miestam v mozgu. Napomáha inhibičnému neurotransmiterovému účinku kyseliny gama-aminomaslovej (GABA), ktorá je hlavným inhibítorom neurotransmisie v mozgu a sprostredkováva ako pre-, tak aj post- synaptickú inhibíciu vo všetkých oblastiach CNS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Uvoľňovanie alprazolamu z tablety s riadeným uvoľňovaním je podobná ako u tablety s okamžitým uvoľňovaním. Rozdiel je v nižšej rýchlosti absorpcie. Dôsledkom nižšej rýchlosti absorpcie je pomerne stála koncentrácia, ktorá sa udržuje 5 až 11 hodín po užití tablety. Farmakokinetika alprazolamu a jeho dvoch hlavných aktívnych metabolitov (4-hydroxyalprazolam a α-hydroxyalprazolam) je lineárna a koncentrácie sú proporcionálne v rozsahu odporúčanej maximálnej dennej dávky 10 mg užitej jednorazovo. Štúdie s viacnásobnými dávkami naznačujú, že metabolizmus a eliminácia alprazolamu z tabliet s okamžitým uvoľňovaním a tabliet s riadeným uvoľňovaním sa zhodujú.
Priemerný polčas vylučovania alprazolamu je 12‑15 hodín. Opakované dávky môžu viesť k akumulácii, čo treba mať na zreteli najmä u starších pacientov a u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Alprazolam a jeho metabolity sa prednostne vylučujú močom.
In vitro sa alprozolam viaže (80 %) na humánne sérové proteíny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity na laboratórnych zvieratách preukázali nízku toxicitu alprazolamu. Akútna toxicita (LD₅₀) alprazolamu u myší po perorálnom podaní bola medzi 700 a 1 800 mg/kg a medzi 300 a viac ako 2 000 mg/kg u potkanov.
Štúdie toxicity pri dlhodobom podávaní potkanom preukázali, že veľmi vysoké dávky alprazolamu (375 násobok zvyčajnej dávky používanej u ľudí) pravdepodobne zapríčinili kataraktu u samíc a vaskularizáciu rohovky u samcov.
Čo sa týka teratogenity, alprozolam je kategorizovaný do triedy D. Pri jeho podávaní v prvom trimestri gravidity, narastá riziko vzniku anomálií.
Nie sú dôkazy, že alprozolam má mutagénne alebo karcinogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Magnéziumstearát
Indigotín E132 (iba Helex SR 0,5 mg a Helex SR 1 mg)
Chinolínová žltá E104 (iba Helex SR 0,5 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC fólia, Al fólia)
Veľkosť balenia: 30 tabliet s riadeným uvoľňovaním.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Helex SR 0,5 mg: 70/0642/10-S
Helex SR 1 mg: 70/0643/10-S
Helex SR 2 mg: 70/0644/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2010