HALAVEN 0,44 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x2 ml/0,88 mg (liek.inj.skl.)

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Niektorí pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 50 ml/min) môžu mať zvýšenú expozíciu enbulinu a môžu vyžadovať zníženie dávky. U všetkých pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť a dôkladné sledovanie bezpečnosti (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Na základe veku pacienta sa neodporúčajú žiadne špecifické úpravy dávky (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia
Použitie HALAVENU sa netýka detí a dospievajúcich v indikácii karcinómu prsníka. Spôsob podávania

Dávka sa môže zriediť až v 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Nemá sa
riediť v 5 % infúznom roztoku glukózy. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Pred podaním sa má zabezpečiť dobrý periférny venózny prístup alebo priechodný centrálny prístup. Neexistuje dôkaz o tom, že eribulíniummesilát spôsobuje pľuzgiere alebo podráždenie. V prípade extravazácie má byť liečba symptomatická. Informácie týkajúce sa zaobchádzania s cytotoxickými liekmi, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Dojčenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematológia

Myelosupresia závisí od dávky a prejavuje sa predovšetkým ako neutropénia (časť 4.8). U všetkých
pacientov sa má pred každou dávkou eribulínu sledovať kompletný krvný obraz. Liečba eribulínom sa
má začať len u pacientov s hodnotami ANC ≥ 1,5 x 109/l a počtom krvných doštičiek > 100 x 109/l.

U < 5 % pacientov s karcinómom prsníka liečených eribulínom sa vyskytla febrilná neutropénia. Pacienti, u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia, závažná neutropénia alebo trombocytopénia, sa majú liečiť podľa odporúčaní v časti 4.2.

U pacientov s hodnotou ALT alebo AST > 3 x hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN) bol vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie. Hoci sú údaje obmedzené, u pacientov s hodnotou bilirubínu > 1,5 x ULN je výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie tiež vyšší.

Závažnú neutropéniu je možné liečiť použitím faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) alebo jeho ekvivalentu podľa uváženia lekára v súlade s príslušnými pokynmi (pozri časť 5.1).

Periférna neuropatia

Pacientov je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom periférnej motorickej a senzorickej
neuropatie. Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje odloženie alebo zníženie dávky
(pozri časť 4.2).

Pacienti s preexistujúcou neuropatiou vyššieho ako 2. stupňa neboli zaradení do klinických štúdií. U pacientov s preexistujúcou neuropatiou 1. alebo 2. stupňa nebola pravdepodobnosť výskytu nových alebo zhoršenia prítomných príznakov väčšia, ako u pacientov, ktorí do štúdie vstúpili bez neuropatie.

Predĺženie intervalu  QT

V nekontrolovanej otvorenej štúdii, ktorá hodnotila EKG u 26 pacientov, sa na 8. deň pozorovalo
predĺženie intervalu QT, ktoré nezáviselo od koncentrácie eribulínu a ktoré sa nepozorovalo na 1. deň.
Odporúča sa sledovať EKG, pokiaľ sa liečba začína u pacientov s mestnavým zlyhávaním srdca, bradyarytmiami alebo pri súčasnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že predĺžujú interval QT, , vrátane antiarytmík Ia. a III. triedy, a s abnormalitami v koncentráciách elektrolytov. Pred začatím liečby HALAVENOM sa má hypokaliémia alebo hypomagneziémia korigovať a tieto elektrolyty sa majú počas liečby sledovať. Eribulín sa nemá podávať pacientkam s vrodeným syndrómom predĺženia QT intervalu.

Použitie  v kombinácii s anti-HER2liečbou

Účinnosť a bezpečnosť liečby s použitím eribulínu v kombinácii s anti-HER2 neboli doteraz
stanovené.

Pomocné látky

Liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkohol) – menej ako 100 mg v dávke.

4.5 Liekové a iné interakcie

Eribulín sa eliminuje predovšetkým (do 70 %) biliárnou exkréciou. Transportný proteín zapojený do
tohto procesu nie je známy. Kompletná inhibícia transportu by teoreticky mohla zapríčiniť viac ako
3-násobné zvýšenie plazmatických koncentrácií. Súbežne s eribulínom sa neodporúča používať látky, ktoré sú inhibítormi pečeňových transportných proteínov, ako organické proteíny transportujúce
anióny (organic anion-transporting proteins, OATP) a proteíny rezistentné voči viacerým liečivám
(multidrug resistant proteins, MRP), atď. Medzi inhibítory týchto transportérov patrí: cyklosporín, ritonavir, sachinavir, lopinavir a niektoré iné inhibítory proteáz, efavirenz, emtricitabín, chinín,
chinidín, dizopyramid, atď., a nielen tieto.

Nie je možné vylúčiť, že súbežná liečba indukujúcimi látkami, ako karbamazepín, fenytoín, ľubovník
bodkovaný (Hypericum perforatum), môže spôsobiť zníženie plazmatických koncentrácií eribulínu
a súbežné podávanie s induktormi sa má previesť opatrne, pričom treba vziať do úvahy potenciálne riziko zníženej účinnosti liečiva. Počas liečby induktorom CYP3A4 rifampicínom sa nepozorovali žiadne výrazné účinky na expozíciu eribulínu (AUC a Cmax). Rifampicín však môže kvôli svojej vlastnosti inhibujúcej transportéra mariť jeho možný indukujúci účinok na elimináciu eribulínu. Preto v súčasnosti nemožno extrapolovať vplyv rifampicínu na iné induktory.

Neočakávajú sa žiadne medziliekové interakcie s inhibítormi CYP3A4. Ketokonazol, inhibítor
CYP3A4 a P glykoproteínu (Pgp), neovplyvňuje expozíciu eribulínu (AUC a cmax).

Účinky eribulínu nafarmakokinetikuinýchliečiv

Údaje in vitro ukazujú, že eribulín je mierny inhibítor dôležitého lieky metabolizujúceho enzýmu
CYP3A4. Údaje in vivo nie sú k dispozícii. Odporúča sa opatrnosť a sledovanie nežiaducich účinkov pri súčasnom užívaní látok, ktoré majú úzke terapeutické okno a ktoré sú eliminované predovšetkým
metabolizmom prostredníctvom enzýmu CYP3A4 (napr. alfentanil, cyklosporín, ergotamín, fentanyl,
pimozid, chinidín, sirolimus, tacrolimus).

Eribulín v relevantných klinických koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP: CYP1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití eribulínu u gravidných žien. Eribulín je u potkanov embryotoxický,
fetotoxický a teratogénny. HALAVEN sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne
nevyhnutné, ak sa použije, tak len po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu v čase, keď ony alebo ich partneri užívajú HALAVEN a že musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po liečbe.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eribulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka alebo mlieka u zvierat. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť, a preto sa HALAVEN nesmie používať počas dojčenia
(pozri časť 4.3).

Fertilita

Testikulárna toxicita sa pozorovala u potkanov a psov (pozri časť 5.3). Pacienti – muži – sa majú pred
liečbou poradiť o konzervácii spermií z dôvodu možnej ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby
HALAVENOM.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

HALAVEN môže vyvolať nežiaduce reakcie, ako únava a závraty, ktoré môžu viesť k malému alebo miernemu ovplyvneniu schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ sa cítia unavení alebo pociťujú závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky spojené s HALAVENOM sú útlm kostnej drene prejavujúci sa
ako neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia s pridruženými infekciami. Nové prepuknutie alebo zhoršenie už existujúcej periférnej neuropatie boli tiež hlásené. Gastrointestinálne toxicity prejavujúce sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha a stomatitída sú medzi hlásenými nežiaducimi účinkami. Iné nežiaduce účinky zahŕňali únavu, alopéciu, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, sepsu a syndróm bolesti svalov a kostí.

Tabuľkový prehľad nežiaducichúčinkov

Pokiaľ nie je uvedené inak, tabuľka uvádza miery výskytu nežiaducich udalostí pozorovaných
u 1503 pacientov s karcinómom prsníka, ktorým sa podávala odporúčaná dávka v piatich štúdiách fázy
2 a v dvoch štúdiách fázy 3.

Kategórie frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté
(³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti. Ak sa vyskytli reakcie 3. alebo 4. stupňa, uvedená je skutočná celková frekvencia reakcií a frekvencia reakcií 3. alebo 4. stupňa (v tabuľke ako G3/4).

T rieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie – všetky stupne
	Veľmi časté ( Frekvencia %)	Časté ( Frekvencia %)	M enej časté ( Frekvencia %)	Z r iedkavé
I nfekcie a nákazy		Infekcia močových ciest (8,0 %) (G3/4:0,5 %) Pneumónia (1,2 %) (G3/4: 0,8 %) Orálna kandidóza Orálny herpes Infekcia horných dýchacích ciest Nazofaryngitída Rinitída	Sepsa (0,5 %) (G3/4:0,2 %)a Neutropenická sepsa (0,1 %) (G3/4: 0,1 %) Herpes zoster
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia (57,0 %) (G3/4: 49,7 %) Leukopénia (29,3 %) (G3/4: 17,3 %) Anémia (20,6 %) (G3/4: 2,0 %)	Lymfopénia (4,9 %) (G3/4:1,4 %) Febrilná neutropénia (4,7 %) (G3/4: 4,5 %)a Trombocytopénia (4,3 %) (G3/4: 0,7 %)		Diseminovaná intravaskulárn a koaguláciab
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla (21,9 %) (G3/4: 0,7 %)	Hypokaliémia (6,1 %) (G3/4: 1,7 %) Hypomagneziémia (2,9 %) (G3/4: 0,2 %) Dehydratácia (2,8 %) (G3/4: 0,5 %) Hyperglykémia Hypofosfatémia
Psychické poruchy		Insomnia Depresia
Poruchy nervového s y s t é m u	Periférna neuropatiac (35,6 %) (G3/4: 7,6 %) Bolesť hlavy (17,2 %) (G3/4: 0,8 %)	Dysgeúzia Závrat (7,9 %) (G3/4: 0,5 %) Hypestézia Letargia Neurotoxicita
Poruchy oka		Zvýšená lakrimácia (6,0 %) (G3/4: 0,1 %) Konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo	Tinitus
Poruchy srdca a s rdcovej činnosti		Tachykardia
Poruchy ciev		Nával horúčavy	Trombóza hlbokých žíl Pľúcna embólia
Poruchy dýchacej s ústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe (13,9 %)a (G3/4: 3,1 %) Kašeľ (13,6 %) (G3/4: 0,6 %)	Orofaryngálna bolesť Epistaxa Rinorea		Intersticiálna choroba pľúc

T rieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie – všetky stupne Veľmi časté ( Frekvencia %) Časté ( Frekvencia %) M enej časté ( Frekvencia %) Z r iedkavé Poruchy ga s t rointestinálneho traktu Nauzea (33,8 %) (G3/4: 1,1 %) Zápcha (19,6 %) (G3/4: 0,6 %) Hnačka (17,9 %) (G3/4: 0,8 %) Vracanie (17,6 %) (G3/4: 0,9 %) Bolesť brucha Stomatitída (9,3 %) (G3/4: 0,8 %) Sucho v ústach Dyspepsia (5,9 %) (G3/4: 0,2 %) Gastroezofagálna refluxná choroba Vredy v ústach Distenzia brucha Pankreatitídab Poruchy pečene a žlčových ciest Zvýšená hladina alanínaminotransferázy (7,6 %) (G3/4: 2,1 %)d Zvýšená hladina aspartátaminotransfe- rázy (7,4 %) (G3/4: 1,5 %) Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (1,8 %) (G3/4: 0,9 %) Hyperbilirubinémia (1,5 %) (G3/4: 0,3 %) Hepatotoxicita (1,0 %) (G3/4: 0,6 %) Poruchy kože a podkožného tkaniva Alopécia Vyrážka Pruritus (3,9 %) (G3/4: 0,1 %) Porucha nechtov Nočné potenie Suchá koža Erytém Hyperhidróza Palmárno plantárna erytrodysestézia Angioedém Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Artralgia a myalgia (19,4 %) (G3/4: 1,1 %) Bolesť chrbta (13,0 %) (G3/4: 1,5 %) Bolesť v končatinách (10,0 %) (G3/4: 0,7 %) Bolesť kostí (9,6 %) (G3/4: 1,7 %) Svalové spazmy (5,1 %) (G3/4: 0,1 %) Bolesť svalov a kostí a bolesť svalov a kostí na hrudníku Svalová slabosť Poruchy obličiek a m o čových ciest Dyzúria Hematúria Proteinúria Renálne zlyhanie Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Vyčerpanosť/Asténia (47,9 %) (G3/4: 7,8 %) Pyrexia (20,4 %) (G3/4: 0,6 %) Zápal sliznice (8,3 %) (G3/4: 1,1 %)d Periférny edém Bolesť Zimnica Bolesť na hrudníku Ochorenie podobné chrípke L a boratórne a f unkčné vyšetrenia Zníženie hmotnosti (11,3 %) (G3/4: 0,3 %)

a Zahŕňa jeden alebo dva 5. stupne.
bZo spontánneho hlásenia

c Zahŕňa uprednostňované výrazy periférnej neuropatie, periférnej motorickej neuropatie, polyneuropatie, parestézie, periférnej senzorickej neuropatie, periférnej senzorimotorickej neuropatie a demyelinizačnej polyneuropatie.
d Žiadny 4. stupeň.

Vybrané nežiaduce reakcie

Neutropénia
Pozorovaná neutropénia bola reverzibilná a nebola kumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia maxima neutropénie bol 13 dní a priemerný čas do úpravy závažnej neutropénie (< 0,5 x 109/l) bol 8 dní.
Počty neutrofilov < 0,5 x 109/l, ktoré pretrvávali dlhšie ako 7 dní, sa vyskytovali u 13 % pacientov s karcinómom prsníka liečených eribulínom v štúdii EMBRACE.
Závažnú neutropéniu je možné liečiť použitím G-CSF alebo jeho ekvivalentu podľa uváženia lekára v súlade príslušnými pokymi. 18 % pacientov s karcinómom prsníka liečených eribulínom v štúdii fázy
3 sa podával G-CSF.
Neutropénia mala za následok prerušenie liečby u < 1 % pacientov liečených eribulínom.

Diseminovaná intravaskulárna koagulácia
Zaznamenali sa prípady diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, zvyčajne v súvislosti s neutropéniou a/alebo sepsou.

Periférna neuropatia
U 1503 pacientov s karcinómom prsníka bola najčastejšia nežiaduca reakcia, ktorá mala za následok prerušenie liečby eribulínom, periférna neuropatia (3,3 %). Medián času do periférnej neuropatie 2. stupňa bol 85,5 dní (po 4 cykloch).
Rozvoj periférnej neuropatie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytoval u 7,7 % pacientov s karcinómom prsníka
liečených eribulínom. V klinických štúdiách sa u pacientov s preexistujúcou neuropatiou rozvinuli nové alebo zhoršujúce sa symptómy s rovnakou pravdepodobnosťou ako u pacientov, ktorí boli do štúdie zaradení bez ochorenia.
U pacientov s preexistujúcou periférnou neuropatiou 1. alebo 2. stupňa bola frekvencia periférnej neuropatie 3. stupňa zapríčinenej liečbou 14 %.

Hepatotoxicita
U niektorých pacientov s normálnymi/abnormálnymi hladinami pečeňových enzýmov pred liečbou
eribulínom, boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pri začatí liečby eribulínom. Zdá sa, že takéto zvýšenie sa objavilo v skorom štádiu pri liečbe eribulínom v cykle 1-2 u väčšiny pacientov
a zatiaľ čo sa považovalo za pravdepodobné, že ide o fenomén adaptácie pečene pri liečbe eribulínom a nie znak významnej toxicity pečene, hepatotoxicita bola tiež hlásená.

Osobitné skupiny pacientov

 St arší  pacienti
Z 1503 pacientov s karcinómom prsníka liečených odporúčanou dávkou eribulínu bolo 209 pacientov
(13,9 %) vo veku > 65-75 rokov a 24 pacientov (1,6 %) vo veku > 75 rokov. Profil bezpečnosti
eribulínu u starších pacientov (vo veku > 65 rokov) bol podobný ako u pacientov vo veku ≤ 65 rokov okrem celkovej slabosti/únavy, ktoré preukázali rastúci trend s vekom. U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky.

Pacienti s poruc hou f unkcie pe čene
U pacientov s ALT alebo AST > 3 x ULN bol vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie. Hoci sú údaje obmedzené, u pacientov s hladinou bilirubínu > 1,5 x ULN je výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie tiež vyšší (pozri tiež časti 4.2 a 5.2).

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V jednom prípade predávkovania sa pacientovi nedopatrením podalo 7,6 mg eribulínu (približne
4-násobok plánovanej dávky) a následne sa u nej vyvinula reakcia z precitlivenosti (3. stupňa) na 3. deň a neutropénia (3. stupňa) na 7. deň. Obidve nežiaduce reakcie ustúpili pri použití podpornej starostlivosti.

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní eribulínom. V prípade predávkovania je potrebné pacienta dôkladne sledovať. Liečba predávkovania má zahŕňať podporné medicínske intervencie na liečbu prítomných klinických prejavov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX41

HALAVEN (eribulíniummesilát) je netaxánový inhibítor dynamiky mikrotubulov, ktorý patrí do halichondrínovej skupiny cytostatík. Je štrukturálne zjednodušeným syntetickým analógom halichondrínu B, prírodného produktu izolovaného z morskej huby Halichondria okadai.

Eribulín inhibuje rastovú fázu mikrotubulov bez ovplyvnenia fázy skracovania a izoluje tubulín do neproduktívnych agregátov. Eribulín vykazuje svoje účinky prostredníctvom antimitotického mechanizmu zasahujúceho tubulín, ktorý vedie k blokáde G2/M-cyklu bunky, narušeniu mitotických deliacich vretienok a nakoniec k apoptickému odumretiu bunky po dlhotrvajúcej mitotickej blokáde.

Klinická účinnosť

Účinnosť HALAVENU pri karcinóme prsníka je primárne podporená dvomi randomizovanými
porovnávacími štúdiami fázy 3.

V pivotnej štúdii (štúdia 305) fázy 3, EMBRACE, malo 762 pacientov lokálne rekurentný alebo metastázujúci karcinóm prsníka a predtým absolvovali minimálne dva a maximálne päť chemoterapeutických režimov, vrátane antracyklínu a taxánu (pokiaľ neboli kontraindikované). U pacientov musela nastať progresia v priebehu 6 mesiacov od svojho posledného
chemoterapeutického režimu. HER 2 stav pacientov bol: 16,1 % pozitívnych, 74,2 % negatívnych a 9,7 % neznámych, zatiaľ čo 18,9 % pacientov bolo trojnásobne negatívnych. Pacienti boli
randomizovaní v pomere 2:1 a podával sa im buď HALAVEN alebo liečba podľa výberu lekára
(treatment of physician’s choice, TPC) , ktorá pozostávala z 97 % chemoterapie (26 % vinorelbín,
18 % gemcitabín, 18 % kapecitabín, 16 % taxán, 9 % antracyklín, 10 % iná chemoterapia) alebo 3 %
hormonálnej liečby..
Štúdia dosiahla svoj primárny cielový ukazovateľ s výsledkom celkového prežívania (overall survival, OS), ktorý bol štatisticky významne lepší v skupine s eribulínom v porovnaní s TPC v prípade 55 %
udalostí.
Tento výsledok bol potvrdený aktualizovanou analýzou celkového prežívania v prípade 77 % udalostí.

Štúdia 305 - Aktualizované údaje celkového prežívania (ITT populácia)

Parameter účinnosti HALAVEN
(n =508)

T PC
(n =254)

1,0

0,9

0,8

0,7


HALAVEN


Celkové prežívanie

Počet udalostí 386 203

Medián (mesiace) 13,2 10,5

HR (95% CI)a 0,805 (0,677, 0,958)

0,6

0,5

Liečba podľa výberu lekára (TPC)


Nominálna hodnota P (log rank)


0,014b

aCoxové proporcionálne riziká

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

bStratifikované podľa geografickej oblasti, stavu
HER2/neu a predchádzjúcej liečby
kapecitabínom.

ČAS (mesiace)

P OČET RIZIKOVÝCH PACIENTOV

HALAVEN	508	406	274	142	54	11	0
TPC	254	178	106	61	26	5	0

Podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bol medián prežívania bez progresie (progression free
survival, PFS) 3,7 mesiacov pre eribulín v porovnaní s 2,2 mesiacmi v skupine s TPC (HR 0,865,
95 % CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou bola miera objektívnej odpovede podľa kritérií RECIST 12,2 % (95 % CI: 9,4 %, 15,5 %) podľa hodnotenia nezávislého
posudzovateľa pre skupinu s eribulínom v porovnaní s 4,7 % (95 % CI: 2,3 %, 8,4 %) pre skupinu
s TPC.

Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov – skupine refraktérnej voči taxánu a nerefraktérnej skupine. Pri aktualizácii OS bol HR pre eribulín oproti TPC 0,90 (95 % CI: 0,71;'
1,14) v prospech eribulínu u pacientov refraktérnych voči taxánu a 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96)
u pacientov nerefraktérnych voči taxánu.

Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov – skupine bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom a skupine s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom. Aktualizovaná analýza OS preukázala prínos v prežívaní pre skupinu s eribulínom v porovnaní s TPC aj u pacientov
s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom s HR 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961), aj u pacientov bez
predchádzajúcej liečby kapecitabínom so zodpovedajúcim HR 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).

Druhá štúdia fázy 3 v skoršej línii liečby metastatického karcinómu prsníka, štúdia 301, bola otvorená, randomizovaná štúdia u pacientov (n=1102) s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka na preskúmanie účinnosti monoterapie HALAVENOM v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom, pričom OS a PFS boli ko-primárnymi cielovými ukazovateľmi. Pacienti predtým absolvovali až maximálne tri predchádzajúce chemoterapeutické režimy - vrátane antracyklínu a taxánu, a maximálne dva na pokročilé ochorenie - s percentom zastúpenia: pacienti, ktorí
neabsolvovali predošlý chemoterapeutický režim - 20,0 %; pacienti, ktorí absolvovali 1 predošlý chemoterapeutický režim - 52,0 % a pacienti, ktorí absolvovali 2 predošlé chemoterapeutické režimy -
27,2 % - liečby metastatického karcinómu prsníka. HER2 stav pacientov bol: 15,3 % pozitívnych,
68,5 % negatívnych a 16,2 % neznámych, zatiaľ čo 25,8 % bolo trojnásobne negatívnych.

Štúdia 301 – Celkové prežívanie (ITT populácia)

1,0

Parameter účinnosti OS v ITT populácii

0,9


HALAVEN

HALAVEN
(n=554)

Kapecitabín
(n=548)

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0




Kapecitabín


Počet udalostí 446 459

Medián (mesiace) 15,9 14,5

HR (95% CI)a 0,879 (0,770, 1,003)

hodnota P (log rank) 0.056b
aCoxove proporcionálne riziká
bStratifikované podľa geografickej oblasti, stavuHER2/neu

ČAS (mesiace)

P OČET RIZIKOVÝCH PACIENTOV

HALAVEN  554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119  99  77  52  38  32  26  22  15  13  9  7  2  2  0

Kapecitabín  548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108  81  62  42  33  27  23  17  13  12  10  2  2  1  0


Prežívanie bez progresie podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bolo podobné medzi eribulínom a kapecitabínom s mediánom 4,1 mesiacov vs 4,2 mesiacov (HR 1,08; [95 % CI: 0,932,
1,250]). Miera objektívnej odpovede podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bola tiež podobná
medzi erubilínom a kapecitabínom; 11,0 % (95 % CI: 8,5, 13,9) v skupine s erubilínom a 11,5 % (95 % CI: 8,9, 14,5) v skupine s kapecitabínom.

Celkové prežívanie u HER2 negatívnych pacientov a HER2 pozitívnych pacientov v skupine
s erubilínom a v kontrolnej skupine štúdie 305 a štúdie 301 je uvedené nižšie:

Parameter účinnosti	Štúdia 305 Aktualizované údaje celkového prežívania ITT populácie
	HER2 negatívni		HER2 pozitívni
	HALAVEN (n = 373)	TPC (n = 192)	HALAVEN (n = 83)	TPC (n = 40)
Počet udalostí	285	151	66	37
Medián (mesiace)	13,4	10,5	11,8	8,9
HR (95 % CI)	0,849 (0,695; 1,036)		0,594 (0,389; 0,907)
hodnota p (log rank)	0,106		0,015

Parameter účinnosti	Štúdia 301 Údaje celkového prežívania ITT populácie
	HER2 negatívni		HER2 pozitívni
	HALAVEN (n = 375)	Kapecitabín (n = 380)	HALAVEN (n = 86)	Kapecitabín (n = 83)
Počet udalostí	296	316	73	73
Medián (mesiace)	15,9	13,5	14,3	17,1
HR (95 % CI)	0,838 (0,715; 0,983)		0,965 (0,688; 1,355)
hodnota p (log rank)	0,030		0,837

Poznámka: Súbežná anti-HER2 liečba nebola zahrnutá v štúdii 305 a štúdii 301.



Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eribulínom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu karcinómu prsníka.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

D i stribúcia

Farmakokinetika eribulínu sa vyznačuje rýchlou distribučnou fázou, po ktorej nasleduje predĺžená
eliminačná fáza s priemerným terminálnym polčasom približne 40 hodín. Má veľký distribučný objem
(priemerná hodnota v rozmedzí 43 až 114 l/m2).

Eribulín sa slabo viaže na plazmatické proteíny. Väzba eribulínu na plazmatické proteíny
(100 - 1 000 ng/ml) sa v ľudskej plazme pohybuje v rozmedzí od 49 % do 65 %.

Biotransformácia

Po podaní 14C-eribulínu pacientom bol hlavnou cirkulujúcou formou v plazme nezmenený eribulín. Koncentrácie metabolitu predstavovali < 0,6 % materskej zlúčeniny, čo potvrdzuje, že u ľudí neexistujú žiadne hlavné metabolity eribulínu.

Eliminácia

Eribulín má nízky klírens (priemerná hodnota v rozmedzí 1,16 až 2,42 l/h/m2). Nepozorovala sa žiadna
významná kumulácia eribulínu pri podávaní jedenkrát týždenne. Farmakokinetické vlastnosti nie sú
v rozmedzí dávok eribulínu 0,22 až 3,53 mg/m2 závislé od dávky ani od času.

Eribulín sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou. Transportný proteín zapojený do vylučovania nie je v súčasnosti známy. Predklinické štúdie in vitro naznačujú, že sa eribulín transportuje prostredníctvom Pgp. Ukázalo sa však, že v klinicky relevantných koncentráciách nie je eribulín inhibítorom Pgp in vitro. Navyše, in vivo, súbežné podávanie ketokonazolu, inhibítoru Pgp, nemá žiadny vplyv na expozíciu eribulínu (AUC a Cmax). In vitro štúdie tiež naznačujú, že eribulín nie je substrátom pre organický transportér katiónov 1 (organic cation transporter 1, OCT1).

Po podaní 14C-eribulínu pacientom sa približne 82 % dávky eliminuje stolicou a 9 % močom, čo naznačuje, že renálny klírens nie je významnou cestou eliminácie eribulínu.
Nezmenený eribulín predstavuje väčšinu celkovej rádioaktivity v stolici a v moči. Poruchafunkciepečene

Štúdia hodnotila farmakokinetiku (FK) eribulínu u pacientov s miernou (trieda A
Childovho-Pughovho skóre; n = 7) a stredne závažnou (trieda B Childovho-Pughovho skóre; n = 4)
poruchou funkcie pečene z dôvodu pečeňových metastáz. V porovnaní s pacientmi s normálnou
funkciou pečene (n = 6) sa expozícia eribulínu zvýšila 1,8-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a 3-násobne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Podávanie HALAVENU v dávke 0,97 mg/m2 pacientom s miernou poruchou funkcie pečene a v dávke
0,62 mg/m2 pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene malo za následok o niečo vyšiiu
expozíciu eribulínu ako pri dávke 1,23 mg/m2 pacientom s normálnou funkciou pečene. HALAVEN sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C Childovho-Pughovho skóre).
U pacientov s poruchou funkcie pečene z dôvodu cirhózy sa neuskutočnila žiadna štúdia. Odporúčané
dávkovanie, pozri časť 4.2.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala zvýšená
expozícia enbulinu s vysokou inter-individuálnou variabilitou. Farmakokinetika enbulinu sa hodnotila v klinickej štúdii fázy 1 u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu: ≥ 80 ml/min; n=7), so stredne závažnou (30-50 ml/min; n=6) alebo závažnou (15-<30 ml/min; n=6) poruchou funkcie obličiek. Klírens kreatinínu sa odhadoval podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala 1,5 krát
(90% CI: 0,9-2,5) vyššia AUC(0-inf) normalizovaná k dávke. Odporúčané dávkovanie, pozri časť 4.2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Eribulín nebol mutagénny v bakteriálnom teste reverzných mutácií in vitro (Amesov test). Eribulín bol pozitívny v teste mutagenézy na myšacích lymfómoch a bol klastogénny v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s eribulínom.

Štúdia fertility s eribulínom sa neuskutočnila, avšak na základe predklinických zistení v štúdiách
s opakovanou dávkou, kde sa zistila testikulárna toxicita u potkanov (hypocelularita seminiformného epitelu s hypospermiou/aspermiou) aj u psov, sa dá usudzovať, že fertilita u mužov sa môže liečbou
eribulínom narušiť. Štúdia embryofetálneho vývoja u potkanov potvrdila vývojovú toxicitu
a teratogénny potenciál eribulínu Gravidné potkany boli liečené eribulíniummesilátom zodpovedajúcim 0,009; 0,027; 0,088 a 0,133 mg/kg eribulínu v 8., 10. a 12. dni gestácie. Pri dávkach
≥ 0,088 mg/kg sa pozorovalo zvýšenie počtu resorpcií závislých od dávky a zníženie hmotnosti plodu,
a pri dávke 0,133 mg/kg sa zaznamenal zvýšený výskyt malformácií (chýbajúca dolná čeľusť, jazyk,
žalúdok a slezina).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Bezvodý etanol
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

4 roky.

Čas použiteľnosti otvorenej injekčnej liekovky

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď, pokiaľ spôsob otvárania nezabraňuje riziku
mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá
používateľ.

Ak sa nepoužije ihneď, HALAVEN vo forme nezriedeného roztoku v injekčnej striekačke sa nemá zvyčajne uchovávať dlhšie ako 4 hodiny pri 25 °C a okolitom osvetlení alebo 24 hodín pri 2 °C – 8 °C.

Zriedené roztoky HALAVENU (0,018 mg/ml až 0,18 mg/ml eribulínu v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)) sa nemajú uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml sklenená injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumovou zátkou potiahnutou teflónom a vyklápacím hliníkovým tesnením obsahujúca 2 ml roztoku.
5 ml sklenená injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumovou zátkou potiahnutou teflónom a vyklápacím hliníkovým tesnením obsahujúca 3 ml roztoku.

Veľkosti balenia sú škatule s 1 alebo 6 injekčnými liekovkami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

HALAVEN je cytotoxický liek proti rakovine a rovnako ako pri iných toxických zlúčeninách, aj tu
platí, že pri zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používať rukavice, okuliare
a ochranný odev. Ak dôjde ku kontaktu kože s roztokom, má sa okamžite a dôkladne umyť mydlom
a vodou. Ak dôjde ku kontaktu so sliznicami, sliznice sa majú dôkladne vypláchnuť vodou.
HALAVEN má pripravovať a podávať len personál primerane vyškolený na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Gravidné ženy nemajú manipulovať s HALAVENOM.

Použitím aseptickej techniky sa môže HALAVEN riediť až v 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Po podaní sa odporúča prepláchnutie intravenóznej linky injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zaručilo podanie kompletnej dávky. Nesmie sa miešať s inými liekmi a nemá sa riediť 5 % infúznym roztokom glukózy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Europe Ltd
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/678/001-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. marec 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.