237;vnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).
Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).
Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).
Grepid obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).
Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku
krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).
Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).
Iné súčasne podávané lieky: uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.
Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín
a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.
Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Grepidom sa
z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.
Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.
V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.
V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%;
placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.
V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.
V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).
V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (?1/100, <1/10); menej časté (?1/1000, <1/100); zriedkavé (?1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových
systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavé
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéPoruchy krvi a
lymfatického systémuTrombocytopénia,
leukopénia, eozinofíliaNeutropénia, aj
závažnáTrombotická
trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémiaPoruchy
imunitného systémuSérová choroba,
anafylaktoidné reakciePsychické poruchyHalucinácie,
zmätenosťPoruchy nervového
systémuIntrakraniálne
krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závratPoruchy chutePoruchy okaKrvácanie oka
(konjuktiválne, okulárne, sietnicové)Poruchy ucha a
labyrintuVertigoPoruchy cievHematómZávažná
hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenziaPoruchy dýchacej sústavy, hrudníka a
mediastínaEpistaxaKrvácanie z respiračného traktu
(hemoptýza,
pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitídaPoruchy
gastrointestinálneho traktuGastrointestinálne
krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsiaGastrický
a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulanciaRetroperitoneálne
krvácanieGastrointestinálne a
retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavéPoruchy pečene a
žlčových ciestAkútne zlyhanie
pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testovPoruchy kože a
podkožného tkanivaModrinaVyrážka, pruritus,
krvácanie kože
(purpura)Bulózna
dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planusPoruchy kostrovej a
svalovej sústavy a spojivového tkanivaMuskulo-skeletálne
krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgiaPoruchy obličiek a
močových ciestHematúriaGlomerulonefritída,
zvýšenie kreatinínu v krviCelkové poruchy a
reakcie v mieste podaniaKrvácanie
v mieste vpichuHorúčkaLaboratórne a
funkčné vyšetreniaPredĺžený čas
krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. K inhibícii agregácie trombocytov je potrebná biotransformácia klopidogrelu. Klopidogrel tiež inhibuje agregáciu trombocytov indukovanú inými agonistami blokovaním ADP- indukovanej amplifikácie aktivácie trombocytov. Klopidogrel spôsobuje ireverzibilnú zmenu ADP receptorov krvných doštičiek. Po interakcii s klopidogrelom sú krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov.
Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie
V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).'
Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ?75 rokov.
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Klopidogrel sa po opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Plazmatická koncentrácia materskej molekuly je veľmi nízka a po 2 hodinách nižšia ako detekčný limit
(0,00025 mg/l). Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom, ktorý je neaktívny, je derivát kyseliny karboxylovej a predstavuje okolo 85% zložky cirkulujúcej v plazme. Vrcholová plazmatická koncentrácia tohoto metabolitu sa objaví približne 1 hodinu po užití (približne 3 mg/l po opakovanej perorálnej dávke 75 mg).
Klopidogrel je prodrug forma. Aktívny je metabolit klopidogrelu, tiolový derivát, ktorý vzniká oxidáciou klopidogrelu na 2-oxo-klopidogrel s následnou hydrolýzou. Oxidácia je primárne riadená Cytochrómom P450 izoenzýmami 2B6 a 3A4 a v menšej miere tiež 1A1, 1A2 a 2C19. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov. Tento metabolit nebol detegovaný v plazme.
Kinetika hlavného cirkulujúceho metabolitu bola lineárna (koncentrácia v plazme rástla priamo úmerne s dávkou) v rozsahu dávky klopidogrelu od 50 do 150 mg.
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, bola nižšia koncentrácia hlavného cirkulujúceho metabolitu v plazme u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) v porovnaní s pacientmi s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 30 do 60 ml/min) a so zdravými jedincami sledovanými v iných štúdiách. Hoci inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.
Farmakokinetika a farmakodynamika klopidogrelu sa sledovala pri jedno- a viacnásobnej dávke
u zdravých jedincov a tiež u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda A alebo B). Denná dávka
75 mg počas 10 dní bola bezpečná a dobre tolerovaná. Cmax klopidogrelu pri jednorazovej dávke a aj v rovnovážnom stave bola u pacientov s cirhózou mnohonásobne vyššia ako u zdravých jedincov. Plazmatické hladiny hlavného cirkulujúceho metabolitu spolu s účinkom klopidogrelu na ADP- indukovanú agregáciu trombocytov a čas krvácania, boli však v oboch skupinách porovnateľné.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).
Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).
Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.
Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
celulóza, mikrokryštalická hydroxypropylcelulóza (E463) manitol (E421)
krospovidón (typ A)
kyselina citrónová, monohydrát makrogol 6000
kyselina stearová mastenec (talok)
Povrchový obal:
hypromelóza (E464)
oxid železitý červený (E172)
monohydrát laktózy triacetín (E1518)
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre z PVC/PE/PVDC-hliníkovej fólie alebo PA/ALL/PVC-hliníkovej fólie. Balenia s obsahom 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/535/00114filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/00228filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/00330filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/00450filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/00584filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/00690filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/007100filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/00814filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/00928filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/01030filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/01150filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/01284filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/01390filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/014100filmom obalených tablietBlistre (alu/alu)EU/1/09/535/01510filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu)EU/1/09/535/01628filmom obalených tablietBlistre (PVC/PE/PVDC/alu),Kalendárne dni
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28 júl 2009.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/