GRASTOFIL 48 MU/0,5 ML INJEKČNÝ/INFÚZNY ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol ijf 1x0,5 ml/48 MU (striek.inj.napl.skl.)

O sobitné opatrenia pre pacientov s nádorom

Leukocytóza

U menej ako 5% pacientov liečených filgrastímom v dávkach nad 0,3 MIU/kg/deň (3 µg/kg/deň) sa pozoroval počet bielych krviniek 100 x 109/L alebo vyšší. Nehlásili sa žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má však počas liečby filgrastímom v pravidelných intervaloch kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prekročí 50 x 109/L po ich očakávanom poklese na minimum, filgrastím sa musí okamžite vysadiť. Ak sa však počas obdobia podávania filgrastímu z dôvodu mobilizácie PBPC zvýši počet leukocytov na > 70 x 109/L, filgrastím sa má vysadiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie

Pri liečbe pacientov s vysokou dávkou chemoterapie je nutná osobitná opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávky chemoterapeutík môžu viesť k zvýšeným toxicitám vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík).

Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime). Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jediného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú ťažkú trombocytopéniu, sa musí postupovať obzvlášť opatrne.

Preukázalo sa, že použitie filgrastímom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Ďalšie osobitné opatrenia

Účinky filgrastímu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastím účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (u tých, ktorí sa liečia extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii nádoru do kostnej drene).

U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred transplantáciou, sa príležitostne hlásili poruchy ciev vrátane veno-okluzívneho ochorenia a porúch objemu telesných tekutín.

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene sú hlásenia reakcie
štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Zvýšená krvotvorná aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom sa spájala s prechodne abnormálnymi snímkami kostí. Toto sa má zohľadniť pri interpretácii výsledkov snímok kostí.

Osobitné opatrenia u pacientov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia PBPC

V rámci rovnakej populácie nie sú žiadne prospektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotným filgrastímom alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou). Stupeň rozdielov medzi jednotlivými pacientmi a medzi laboratórnymi vyšetreniami CD34+ buniek značí, že je priame porovnanie odlišných štúdií ťažké. Preto je ťažké odporučiť

optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vo vzťahu k celkovým cieľom liečby každého pacienta.

Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami

U pacientov, ktorí podstúpili veľmi extenzívnu predchádzajúcu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí
prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (2,0 x 106
CD34+ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia počtu trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifické toxicity voči zásobe krvotvorných progenitorov a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky, ako je melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, môžu znížiť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo karmustín (BCNU) spolu s filgrastímom sa však pri mobilizácii progenitorov ukázalo ako účinné. V prípade, že sa predpokladá transplantácia progenitorových buniek v periférnej krvi, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré si nevyžadujú podporu pomocou progenitorov.

Vyhodnotenie výťažností progenitorových buniek

Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastímom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie, a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou obnovenia počtu trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, no kontinuálny vzťah.

Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto minimálnu výťažnosť korelujú s rýchlejším zotavením a výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením.

Osobitné opatrenia u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu progenitorových buniek vperiférnej krvi

Mobilizácia PBPC nepredstavuje priamy klinický prínos pre zdravých darcov a prichádza do úvahy
len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Osobitná pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam. Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu nie sú stanovené u zdravých darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.

Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/L) po podaní filgrastímu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % hodnotených pacientov. V tejto skupine sa v dvoch prípadoch hlásil počet trombocytov < 50 x 109/L v dôsledku leukaferézy. Ak je potrebných viac ako jedna leukaferéza, osobitná pozornosť sa má pred leukaferézou venovať darcom s počtom trombocytov <
100 x 109/L. Aferéza sa nemá vo všeobecnosti vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/L.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sa liečia antikoagulanciami alebo u ktorých je známe, že majú poruchy hemostázy. Ak počet leukocytov stúpne na > 70 x 109/L, podávanie filgrastímu sa má ukončiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie. Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-

CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

U zdravých darcov sa po podaní G-CSF pozorovali prechodné cytogenetické anomálie. Význam týchto zmien z hľadiska rozvoja hematologickej malignity nie je známy. Napriek tomu nemožno vylúčiť zvýšené riziko malígnych myeloidných klonov. Odporúča sa, aby aferézne centrum vykonávalo systematické zaznamenávanie a sledovanie darcov kmeňových buniek minimálne 10 rokov, aby sa zabezpečilo monitorovanie dlhodobej bezpečnosti.

Časté, ale zvyčajne asymptomatické prípady splenomegália a menej časté prípady ruptúry sleziny sa hlásili u zdravých darcov a pacientov po podávaní G-CSF. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné. Preto sa má veľkosť sleziny starostlivo sledovať (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a/alebo pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo bolesť v hornej časti ramena.

U zdravých darcov sa často hlásila dýchavičnosť a menej často iné pľúcne nežiaduce udalosti (hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcne infiltráty a hypoxia). V prípade podozrenia alebo potvrdenia pľúcnych nežiaducich udalostí, sa má zvážiť prerušenie liečby filgrastímom a poskytnutie vhodnej lekárskej starostlivosti.

Osobitné opatrenia u príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom

Súčasné údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom
sa môžu spájať so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Osobitné opatrenia u pacientov s SCN

Počty krvných buniek

Majú sa dôkladne monitorovať počty trombocytov, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom. U pacientov, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia, t. j. trvalý pokles počtu trombocytov pod 100,000/mm3, sa má zvážiť občasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastímu.Vyskytujú sa aj ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm

Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako sú aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

V klinickom skúšaní s pacientmi s SCN liečenými filgrastímom bol nízky výskyt (približne 3 %) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s vrodenou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná. V podskupine približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami na začiatku liečby sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili anomálie vrátane monozómie 7. Ak sa u pacientov s SCN vyvinú abnormality cytogenetiky, majú sa dôkladne zvážiť riziká voči prínosom pokračovania liečby filgrastímom. Ak sa objaví MDS alebo leukémia, liečba filgrastímom sa musí ukončiť. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým anomáliám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ď alšie osobitné opatrenia

Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Zväčšenie sleziny je priamym dôsledkom liečby filgrastímom. V štúdiách sa u tridsaťjeden percent (31%) pacientov potvrdila hmatateľná splenomegália. Hneď na začiatku liečby filgrastímom sa röntgenologicky zistilo zväčšenie objemu sleziny, ktoré malo neskôr počas liečby tendenciu stabilizovať sa. Zistilo sa, že zníženie dávok viedlo k spomaleniu alebo zastaveniu progresie zväčšovania sleziny a u 3% pacientov bola nutná splenektómia. Veľkosť sleziny sa má pravidelne vyhodnocovať. Na zistenie abnormálneho zväčšenia objemu sleziny postačuje palpačné vyšetrenie brucha.

U malého počtu pacientov sa vyskytla hematúria/proteinúria. Na sledovanie tohto stavu sa má pravidelne vyšetrovať moč.

Bezpečnosť a účinnosť u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou nie sú stanovené.

Osobitné opatrenia u pacientov s HIV infekciou

Počty krvných buniek

Má sa dôkladne monitorovať ANC, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastímu výrazným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastímu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas intermitentného dávkovania na úrovni 30 MU (300 mikrogramov)/deň filgrastímu sa môžu postupom času u
pacientov objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC. Na určenie dolnej alebo minimálnej hodnoty ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred každým plánovaným podaním filgrastímu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov

Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku podávania myelosupresívnych liekov. Následkom možného podania vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu s liečbou filgrastímom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu

Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium alebo malígnymi ochoreniami, ako je lymfóm. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastímu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastímu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením nie sú dobre preukázané.

Osobitné opatrenia u pacientov s kosá či kovi t ou anémiou

U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastímu kríza kosáčikovitej
anémie, v niektorých prípadoch smrteľná. Lekári musia byť opatrní, keď zvažujú podávanie filgrastímu pacientom s kosáčikovitou anémiou a majú sa rozhodnúť až po starostlivom zvážení potenciálnych rizík a prínosov.

 V šet ci  pacienti

Grastofil obsahuje ako pomocnú látku sorbitol (E420) s koncentráciou 50 mg/ml. Pacienti so

zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.

Do karty pacienta sa má zaznamenať presný názov podávaného lieku kvôli lepšiemu monitorovaniu faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (G-CSF).

4.5  Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovili. Filgrastím sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich
myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované v malej skupine pacientov liečených súbežne filgrastímom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť
neutropénie sa môže zhoršiť.

Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ neskúmali v klinických skúšaniach.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, môže pravdepodobne zvýšiť účinok filgrastímu. Aj keď sa táto interakcia formálne neskúmala, neexistuje dôkaz, že je takáto interakcia škodlivá.

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgrastímu u gravidných žien.
V literatúre sú hlásenia, kde sa potvrdil prestup filgrastímu placentou u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu so zvýšeným výskytom potratov u králikov, nepozorovali sa
však žiadne malformácie. Aj keď zo štúdií na potkanoch a králikoch sa nezískal žiadny dôkaz teratogénnosti filgrastímu, potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Filgrastím sa má používať počas
gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

K dispozícii sú údaje dostupné v literatúre, ktoré potvrdili, že filgrastím alebo iné faktory stimulujúce
kolónie granulocytov sa vylučujú do materského mlieka u ľudí. Vylučovanie filgrastímu do mlieka sa u zvierat neskúmalo. Filgrastím sa neodporúča používať u dojčiacich žien.

Fertilita

Vplyv filgrastím na ľudskú fertilitu nie je známy.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Grastofil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Opatrnosť sa
odporúča pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

V klinických štúdiách s onkologickými pacientmi liečenými filgrastímom bola najčastejším nežiaducim
účinkom bolesť svalov a kostí, ktorá bola mierna alebo stredne závažná 10 % a 3 % pacientov, v uvedenom poradí.

Hlásila sa aj reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD).

Pri mobilizácii PBPC u zdravých darcov bola najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom bolesť svalov a kostí. Leukocytóza sa pozorovala u darcov a trombocytopénia po filgrastíme a leukoferéza sa pozoroval
aj u darcov. Hlásila sa aj splenomegália a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné.

U pacientov s SCN boli najčastejšie nežiaduce účinky pripisované filgrastímu bolesť kostí, celkové muskuloskeletálne bolesti a splenomegália. Myelodysplastický syndróm (MDS) alebo leukémia sa vyvinuli u pacientov s vrodenou neutropéniou liečených filgrastímom (pozri časť 4.4).

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý v prípade oneskorenia liečby môže ohroziť život pacienta, bol zaznamenaný výnimočne (≥1/1000 až <1/100) u pacientov s rakovinou podstupujúcich chemoterapiu a zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi s následným podaním faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (pozri časť 4.4 a pododdiel C v časti 4.8).

V klinických štúdiách s podávaním filgrastímu HIV pacientov, boli jediné nežiaduce účinky jasne považované za súvisiace s podávaním filgrastímu muskuloskeletálne bolesti, bolesť kostí a myalgia.

 Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

Údaje v tabuľkách nižšie popisujú nežiaduce účinky hlásené z klinických skúšaní a spontánne hlásenia. V
rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Údaje sú uvedené osobitne pre pacientov s nádorom, pri mobilizácii PBPC u zdravých darcov, pacientov s SCN a pacientov s HIV, odrážajúc rôzne profily nežiaducich účinok v týchto skupinách pacientov.

Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na nasledovných údajoch frekvencií:

Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až <1/10
Menej časté: ≥ 1/1,000 až <1/100
Zriedkavé: ≥ 1/10,000 až <1/1,000
Veľmi zriedkavé: <1/10, 000

Neznáme: nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov.

Pacienti s nádorovým ochorením

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému			kríza kosáčikovitej anémiea
Poruchy imunitného systému		precitlivenosť na lieka	reakcia štepu proti hostiteľovib
Poruchy metabolizmu a výživy	zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi zvýšená hladina laktátdehydro- genázy v krvi znížená chuť do jedlaa		pseudodnab
Poruchy	bolesť hlavya

T rieda orgánového systému MedDRA	N ežiaduce reakcie
	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi z riedkavé
nervového systému
P oruchy ciev		hypotenzia	veno- okluzívne ochorenied poruchy objemu tekutín Syndróm kapilárneho presakovaniaa
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	orofaryngálna bolesťa kašeľa dyspnoe	hemoptýzae	syndróm akútnej respiračnej tiesnea respiračné zlyhaniea pľúcny edéma intersticiálne ochorenie pľúca pľúcna infiltráciaa krvácanie do pľúc
P oruchy gastrointestiná lneho traktu	hnačkaa vracaniea zápchaa nevoľnosťa
P oruchy pečene a ž l čových ciest	zvýšená hladina gama- glutamyltransfe- rázy zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
P oruchy kože a podkožného t kaniva	vyrážkaa alopéciaa		Sweetov syndróm dermálna vaskulitídaa

T rieda orgánového systému MedDRA N ežiaduce reakcie V eľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé V eľmi z riedkavé P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva muskuloskele- tálna bolesťc zhoršenie reumatoidnej artritídy P oruchy obličiek a m očových ciest dyzúria abnormalita moču C elkové poruchy a reakcie v mi e ste podania asténiaa únavaa zápal sliznicea bolesť na hrudia bolesťa

a pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov.
b U pacientov po alogénnej transplantácii kostnej drene sa hlásili reakcie štepu proti hostiteľovi
(GvHD) a úmrtia (pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov)
c Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť na hrudi, bolesť krku
d Prípady pozorované po uvedení filgrastímu na trh u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene alebo mobilizáciu PBPC.
e Prípady pozorované v klinickom skúšaní s filgrastímom.

Mobilizácia PBPC u zdravých darcov

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia leukocytóza	splenomegália	ruptúra sleziny
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		zvýšená hladina laktátdehydro- genázy v krvi	hyperurikémia (zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi)
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy
Cievne poruchy			Syndróm kapilárneho presakovaniaa
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe	krvácanie do pľúc hemoptýza

T rieda orgánového systému MedDRA N ežiaduce reakcie V eľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé V eľmi z riedkavé pľúcna infiltrácia hypoxia P oruchy pečene a ž l čových ciest zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi zvýšená hladina aspartátamino- transferázy P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva muskuloskeletál na bolesť* zhoršenie reumatoidnej artritídy

apozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov
*Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť na hrudi, bolesť krku

Pacienti s SCN

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	splenomegália anémia	trombocyto- pénia	ruptúra sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperurikémia znížená hladina glukózy v krvi zvýšená hladina laktátdehydro- genázy v krvi
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatomegália zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka	dermálna vaskulitída

T rieda orgánového systému MedDRA	N ežiaduce reakcie
	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé
		alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	muskuloskele- tálna bolesť* artralgia	osteoporóza
P oruchy obličiek a m očových ciest		hematúria	proteinúria
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		reakcia v mieste podania injekcie

*Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť v hrudi, bolesť krku

Pacienti s HIV

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		splenomegália
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	muskuloske -letálna bolesť*

*Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť v hrudi, bolesť krku

Opis vybraných neži aduci ch  reakcií

U pacientov, ktorí dostávajú G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, sú hlásenia reakcie
štepu proti hostiteľovi (GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Prípady syndrómu kapilárneho presakovania boli zaznamenané v postmarketingových usporiadaniach s použitím faktoru stimulujúceho kolóniu granulocytov. Vyskytli sa vo všeobecnosti u pacientov s pokročilými zhubnými ochoreniami, sepsou, užívajúcich viaceré chemoterapeutické liečivá alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Pacienti s nádorovým ochorením

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich účinkov spojených s cytotoxickou chemoterapiou. V týchto klinických štúdiách boli hlásené nežiaduce účinky s rovnakou frekvenciou u pacientov s rakovinou liečených filgrastím/chemoterapia a placebo/chemoterapia a zahŕňali nevoľnosť a vracanie, alopéciu, hnačku, únavu, nechutenstvo, mukositídu, bolesť hlavy, kašeľ, kožnú vyrážku, bolesť na hrudi, celkovú slabosť, bolesť hrdla, zápchu a bolesť.

U pacientov liečených filgrastím sa hlásila po uvedení lieku na trh kožná vaskulitída. Mechanizmus vaskulitídy u pacientov užívajúcich filgrastím nie je známy. Z údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako menej častá.

Prípady Sweetsovho syndrómu (akútna febrilná dermatóza) sa hlásili po uvedení lieku na trh. Z
údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako menej častá.

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh sa hlásili pľúcne nežiaduce účinky zahŕňajúce intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcny edém a infiltrácia pľúc sa hlásila v niektorých prípadoch s následným rozvojom respiračného zlyhania alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ktoré môže byť fatálne (pozri bod 4.4).

Reakcie typov z precitlivenosti zahŕňajúce anafylaxiu, vyrážku, žihľavku, angioedém, dyspnoe a hypotenziu sa vyskytli v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh na začiatku alebo pri následnej liečbe. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy znovu vyskytli po opätovnom podaní lieku, čo naznačuje príčinnú súvislosť. Filgrastím sa má natrvalo vysadiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.

U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa po uvedení lieku na trh hlásili ojedinelé prípady krízy kosáčikovitej anémie (pozri časť 4.4). Z údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako menej častá.

Pseudodna sa hlásila u pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastímom a frekvencia je z údajov klinického skúšania stanovená ako menej častá.

Mobilizácia PBPC u zdravých darcov

U pacientov a zdravých darcov sa po podaní filgrastímu hlásili časté, ale vo všeobecnosti
asymptomatické prípady splenomegálie a menej časté prípady ruptúry sleziny (pozri časť 4.4).

Hlásili sa pľúcne nežiaduce účinky, ako je hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcna infiltrácia, dyspnoe a hypoxia (pozri časť 4.4).

Menej často sa hlásilo zhoršenie symptómov artritídy.

U 41% darcov sa pozorovala po podaní filgrastímu leukocytóza (počet bielych krviniek > 50 x 109/L) a prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/L) a u 35% darcov sa pozorovala leukaferéza.

U pacientov s SCN

Medzi nežiaduce účinky patrí splenomegália, ktorá môže byť v menšom počte prípadov progresívna, a trombocytopénia.

Nežiaducimi účinkami pravdepodobne súvisiacimi s liečbou filgrastímom a zvyčajne sa vyskytujúcimi u < 2% pacientov s SCN boli reakcia v mieste podania injekcie, bolesť hlavy, hepatomegália, artralgia, alopécia, osteoporóza a vyrážka.

Počas dlhodobého používania sa u 2% pacientov s SCN hlásila kožná vaskulitída.

U pacientov s HIV

Splenomegália sa hlásila ako súvisiaca s liečbou filgrastímom u < 3% pacientov. U pacientov s HIV bolo zväčšenie sleziny zistené pri telesnom vyšetrení vo všetkých prípadoch mierne až stredne závažné a klinický priebeh bol benígny. Nikto z pacientov nemal diagnózu hypersplenizmu a žiadny pacient nepodstúpil splenektómiu. Keďže zväčšenie sleziny je častým nálezom u pacientov s infekciou HIV a vyskytuje sa v rôznych stupňoch závažnosti u väčšiny pacientov s AIDS, súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná.

Pediatrická populácia


Údaje z klinických štúdií s pediatrickými pacientmi naznačujú, že jedinou trvalo uvádzanou
nežiaducou udalosťou bola muskuloskeletálna bolesť. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na ďalšie
vyhodnotenie použitia Grastofilu u pediatrických jedincov.

Pediatrickí pacienti s SCN

Prípady zníženej denzity kostí a osteoporózy sa hlásili u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou, ktorí dostávali chronickú liečbu filgrastímom. Z údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako “častá”.

Iné špe ci ál ne  skupiny pacientov


Starší pacienti

Žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti sa nepozorovali medzi jedincami nad 65 rokov v porovnaní s mladšími dospelými (vo veku > 18 rokov) jedincami liečenými cytotoxickou chemoterapiou a z klinických skúseností sa nezistili rozdiely v odpovediach medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyhodnotenie použitia Grastofilu u starších osôb pre iné schválené indikácie Grastofilu.

Hlásenie podozrení na nežiaduc e reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

Účinky predávkovania Grastofilom nie sú stanovené. Vysadenie liečby filgrastímom má zvyčajne za následok 50% pokles počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s obnovením normálnych hladín do 1 až 7 dní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02

Grastofil je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické úči nky

Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej
drene. Grastofil obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastím) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu
neutrofilov v periférnej krvi do 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastím indukovať aj mierne zvýšenie počtu eozinofilov a bazofilov v krvnom obehu oproti východiskovej hodnote. Niektorí z týchto pacientov môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu už pred liečbou. Pri odporúčaných dávkach sú zvýšenia počtu neutrofilov závislé od dávky. Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastímom vykazujú normálnu alebo zlepšenú funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastímom klesá počet neutrofilov v krvnom obehu o 50% v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu v priebehu 1 až 7 dní.

Použitie filgrastímu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu vedie k významnému zníženiu výskytu, závažnosti a skráteniu trvania neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastímom významne skracuje trvanie febrilnej neutropénie, antibiotickej liečby a hospitalizácie

po indukovanej chemoterapii pri akútnej myelogénnej leukémii alebo myeloablatívnej liečbe s následnou transplantáciou kostnej drene. Miery výskytov horúčky a zaznamenaných infekcií neboli znížené v žiadnom z prípadov. U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu s následnou transplantáciou kostnej drene nebolo trvanie horúčky kratšie.

Použitie filgrastímu, či už samotného alebo po chemoterapii, vedie k mobilizácii krvotvorných progenitorových buniek do periférnej krvi. Tieto autológne PBPC možno odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii s vysokými dávkami, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako jej doplnok. Infúzne podanie PBPC urýchľuje obnovu krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov. U príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom došlo výrazne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času do obnovy počtu trombocytov bez podpornej liečby v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.

Jedna retrospektívna európska štúdia vyhodnocujúca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou naznačila zvýšené riziko GvHD, mortality spojenej s liečbou (treatment related mortality, TRM) a mortality v prípade podania G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou sa nezistil žiadny vplyv na riziko GvHD, TRM a mortality. Metaanalýzou štúdií s alogénnou transplantáciou vrátane výsledkov z deviatich perspektívnych randomizovaných skúšaní, ôsmych retrospektívnych štúdií a jednej štúdie s kontrolovanými prípadmi sa nezistil vplyv na riziko akútnej GvHD, chronickej GvHD ani mortality spojenej so skorou liečbou.

Relatívne riziko (95% IS) GvHD a TRM po liečbe pomocou G-CSF po transplantácii kostnej drene Publikácia Obdobie trvania štúdie N Akútna GvHD II. - IV. stupňa Chronická GvHD TRM Metaanalýza (2003) 1986 - 2001a 1198 1,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Európska retrospektívna štúdia (2004) 1992 - 2002b 1789 1,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1,30, 2,32) Medzinárodná retrospektívna štúdia (2006) 1995 - 2000b 2110 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67)

aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; v niektorých
štúdiách sa používal GM-CSF
b
Analýza zahŕňa pacientov, ktorí podstupujú transplantáciu kostnej drene počas tohto obdobia

Použitie filgrastímu na mobilizáciu PBPC u zdravých darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

U zdravých darcov dávka 10 mikrogramov/kg/deň podaná subkutánne v priebehu 4 - 5 po sebe nasledujúcich dní umožňuje odber ≥ 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach.

Použitie filgrastímu u dospelých s SCN (závažná vrodená, cyklická a idiopatická neutropénia) vyvoláva pretrvávajúce zvýšenie ANC v periférnej krvi a zníženie výskytu infekcií a s nimi súvisiacich príhod.

Použitie filgrastímu u pacientov s infekciou HIV vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo iných myelosupresívnych liekov. U pacientov s infekciou HIV liečených filgrastímom nebolo dokázané žiadne zvýšenie replikácie HIV.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia

Po subkutánnom podaní odporúčaných dávok sa koncentrácie v sére udržiavali nad 10 ng/ml počas 8
-16 hodín.

Distribúcia

Distribučný objem v krvi je približne 150 ml/kg.

Eliminácia

Pre klírens filgrastímu sa preukázalo, že sa mení v súlade s farmakokinetickými vlastnosťami prvého
rádu po subkutánnom aj intravenóznom podaní. Konečný polčas eliminácie filgrastímu zo séra je
približne 3,5 hodiny, s rýchlosťou klírensu približne 0,6 ml/min/kg. Nepretržitá infúzia Grastofilu počas až 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene neposkytla žiadny dôkaz akumulácie liečiva a výsledkom boli porovnateľné polčasy eliminácie.

Linearita

Existuje pozitívna lineárna korelácia medzi dávkou a koncentráciou filgrastímu v sére, či už sa
podáva intravenózne alebo subkutánne.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie predklinické údaje relevantné pre lekára predpisujúceho tento liek, okrem tých, ktoré už boli uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Kyselina octová Hydroxid sodný Sorbitol (E420) Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Grastofil sa nesmie riediť s fyziologickými roztokmi.

Zriedený filgrastím sa môže adsorbovať na sklenené alebo plastové materiály.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3  Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného infúzneho roztoku pripraveného na použitie bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku po príprave na jeho použitie je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až
8 °C, pokiaľ zriedenie neprebehlo v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Náhodné jednorazové vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Grastofilu. Ak bolo vystavenie dlhšie než 24 hodín alebo ak došlo k viac než jednému zmrazeniu, potom sa Grastofil NESMIE použiť.

Injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5  Druh obalu a obsah balenia

Balenie obsahujúce jednu alebo päť naplnených injekčných striekačiek s 0,5 ml injekčného roztoku Grastofilu. Naplnené injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu I a majú natrvalo pripojenú ihlu z nehrdzavejúcej ocele v špičke. Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (pozri časť 4.4). Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak je to potrebné, Grastofil sa môže zriediť v 5% roztoku glukózy. Zriedenie na konečnú
koncentráciu nižšiu než 0,2 MU (2 µg) na ml sa v žiadnom prípade neodporúča.

Pred každým použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať . Použiť sa môže iba číry roztok bez
častíc. Netrepte.

U pacientov liečených filgrastímom zriedeným na koncentrácie nižšie než 1,5 MU (15 µg) na ml sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA). Príklad: Do konečného objemu 20 ml injekčného roztoku sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej než 30 MU (300 µg) pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20%).

Po zriedení v 5% roztoku glukózy je Grastofil kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane
PVC, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
Tel.: +31 (0)71 565 77 77
Fax: +31 (0)71 565 23 33



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/877/001
EU/1/13/877/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18.října 2013



10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/YYYY

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Grastofil 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 96 miliónov jednotiek (MU) (čo zodpovedá 960 mikrogramom [μg])
filgrastímu.

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 MU (čo zodpovedá 480 mikrogramom filgrastímu)
v 0,5 ml injekčného alebo infúzneho roztoku.

Filgrastím je rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v Escherichia coli (BL21).

Pomocná látka so známym úči nkom:

Každý ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný alebo infúzny roztok Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

Grastofil je indikovaný na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u dospelých pacientov liečených nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli malígnemu nádorovému ochoreniu (s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov) a skrátenie trvania neutropénie u dospelých pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko dlhotrvajúcej závažnej neutropénie.

Grastofil je indikovaný na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (peripheral blood progenitor cells, PBPC) u dospelých.

U dospelých pacientov so závažnou vrodenou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 0,5 x 109/L a závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami v anamnéze je dlhodobé podávanie Grastofilu indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania prípadov súvisiacich s infekciou.

Grastofil je indikovaný na liečbu pretrvávajúcej neutropénie (ANC me nej než al ebo ro vn ý 1,0 x
109/L) u dospelých s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika bakteriálnych infekcií, keď iné
možnosti liečby neutropénie nie sú vhodné.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Grastofilom sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, ktoré má skúsenosti s liečbou faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) a hematológiou a má potrebné diagnostické vybavenie. Postupy mobilizácie a aferézy sa majú vykonávať v spolupráci s onkohematologickým centrom, ktoré má zodpovedajúce skúsenosti v tejto oblasti a kde je možné správne monitorovanie krvotvorných progenitorových buniek.

Dávkovanie

Schválená cytotoxická chemoterapia

Odporúčaná dávka filgrastímu je 0,5 MU/kg/deň (5 mikrogramov/kg/deň). Prvá dávka Grastofilu sa nemá podávať skôr ako 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii.

Denné podávanie filgrastímu má pokračovať, až kým neodznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a ich počet sa nevráti na normálne hodnoty. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a lymfoidnej leukémie sa očakáva, že dĺžka liečby potrebná na splnenie týchto kritérií bude až 14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej liečbe akútnej myeloidnej leukémie sa môže trvanie liečby podstatne predĺžiť (až do 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu podávania použitej cytotoxickej chemoterapie.

U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu sa zvyčajne 1 až 2 dni po začatí liečby filgrastímom prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov. Z dôvodu dosiahnutia trvalej terapeutickej odpovede sa však liečba filgrastímom nemá prerušiť pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum a pokiaľ sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Predčasné ukončenie liečby filgrastímom pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum sa neodporúča.

U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu s následnou transplantáciou kostnej drene

Odporúčaná začiatočná dávka filgrastímu je 1,0 MU/kg/deň (10 mikrogramov/kg/deň). Prvá dávka filgrastímu sa má podávať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a aspoň 24 hodín po infúzii kostnej drene.

Keď sa prekročí minimum počtu neutrofilov, denná dávka filgrastímu sa má titrovať v závislosti od zmeny počtu neutrofilov nasledovne:

Absolútny počet neutrofilov (ANC)	Úprava dávky filgrastímu
ANC > 1,0 x 109/L počas 3 po sebe nasledujúcich dní	zníženie na 0,5 MU/kg/deň (5 mikrogramov/kg/deň)
potom, ak ANC zostáva > 1,0 x 109/L počas ďalších 3 po sebe nasledujúcich dní	prerušenie liečby filgrastímom
Ak ANC klesne počas liečby na < 1,0 x 109/L, dávka filgrastímu sa má postupne zvyšovať podľa vyššie uvedených krokov

Mobilizácia progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC)

U pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu terapiu, po ktorých nasleduje autológna transplantácia PBPC

Odporúčaná dávka filgrastímu na mobilizáciu PBPC pri monoterapii je 1,0 MU/kg/deň (10 mikrogramov/kg/deň) počas 5-7 po sebe nasledujúcich dní. Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5. a 6. deň, čo je často postačujúce. V ostatných prípadoch môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Podávanie filgrastímu má pokračovať až do poslednej leukaferézy.

Odporúčaná dávka filgrastímu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii je 0,5
MU/kg/deň (5 mikrogramov/kg/deň), podávaná denne od prvého dňa po skončení chemoterapie, až pokiaľ neodznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a kým sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v období, keď ANC stúpa z < 0,5 x 109/L na > 5,0 x 109/L. U pacientov, ktorí nemali extenzívnu chemoterapiu, je často postačujúca jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúčajú ďalšie leukaferézy.

U normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

Pri mobilizácii PBPC u normálnych darcov sa má filgrastím podávať v dávke 10 mikrogramov/kg/deň počas 4 - 5 po sebe nasledujúcich dní. Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa odobralo 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu.

U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou (Severe Chronic Neutropenia, SCN) Vrodená neutropénia
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,2 MU/kg/deň (12 mikrogramov/kg/deň) ako jednorazová dávka alebo v rozdelených dávkach.

Idiopatická alebo cyklická neutropénia

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 MU/kg/deň (5 mikrogramov/kg/deň) ako jednorazová dávka alebo v rozdelených dávkach.

Úpravy dávkovania: Filgrastím sa má podávať denne, až kým počet neutrofilov nedosiahne hodnotu
1,5 x 109/L a kým sa neudrží na ešte vyššej hodnote. Keď sa dosiahne odpoveď, má sa stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie tejto hodnoty. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné podávanie. Po jednom až dvoch týždňoch liečby sa môže počiatočná
dávka zdvojnásobiť alebo znížiť na polovicu v závislosti od odpovede pacienta. Potom sa môže dávka individuálne upravovať vždy po uplynutí 1 - 2 týždňov tak, aby sa udržiaval priemerný počet neutrofilov medzi 1,5 x 109/L a 10 x 109/L. U pacientov so závažnými infekciami sa môže zvážiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. V klinických štúdiách, 97% pacientov, u ktorých sa dostavila odpoveď, bola úplná odpoveď pri dávkach ≤ 2,4 MU/kg/deň (24 mikrogramov/kg/deň). Dlhodobá bezpečnosť podávania filgrastímu v dávkach vyšších ako 2,4 MU/kg/deň (24 mikrogramov/kg/deň) u pacientov s SCN nie je stanovená.

U pacientov s infekciou HIV Na zvrat neutropénie
Odporúčaná začiatočná dávka filgrastímu je 0,1 MU/kg/deň (1 mikrogram/kg/deň), podáva sa denne s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 MU/kg/deň (4 mikrogramy/kg/deň) kým sa nedosiahne normálny počet neutrofilov a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2,0 x 109/L). V klinických štúdiách, viac ako 90% pacientov odpovedalo na tieto dávky, s dosiahnutím zvratu neutropénie s mediánom 2 dní. U malého počtu pacientov (<10 %), sa na dosiahnutie zvratu z neutropénie požadovali dávky až do 1,0 MU/kg/deň (10 mg/kg/deň).

Na udržiavanie normálneho počtu neutrofilov

Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržiavanie normálneho
počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť začiatočnú dávku tak, aby zodpovedala dennému dávkovaniu
30 MU/deň (300 mikrogramov/deň). Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná v závislosti od hodnôt ANC u pacienta na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách > 2,0 x 109/L. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MU/deň (300 mikrogramov/deň) počas 1 - 7 dní do týždňa na udržanie hodnoty ANC > 2,0 x 109/L, s mediánom frekvencie podávania 3 dni do týždňa. Na

udržiavanie hodnoty ANC > 2,0 x 109/L môže byť nevyhnutné dlhodobé podávanie.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Klinické skúšania s filgrastímom zahŕňali malý počet starších pacientov, no s touto skupinou sa však
nevykonali žiadne špeciálne štúdie, a preto nemožno stanoviť špecifické odporúčania dávkovania.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek/pečene

Štúdie filgrastímu s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene preukázali, že filgrastím vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u zdravých osôb. V týchto prípadoch nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrickí pacienti s SCN a nádorovým ochorením

Šesťdesiatpäť percent pacientov skúmaných v klinickom programe s SCN s podávaniu filgrastímu, bolo vo veku do 18 rokov.

V pediatrickej populácii nie je žiadna indikácia pre Grastofil. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.1, no možno vykonať žiadne odporúčania dávkovania.

Spôsob podávania

Nariadená cytotoxická chemoterapia
Filgrastím sa môže podávať denne subkutánne injekciou alebo denne intravenózne infúziou riedený roztokom glukózy 50 mg/ml (5%) v priebehu 30 minút. Ďalšie pokyny na riedenie pred podaním, pozri časť 6.6. Vo väčšine prípadov sa uprednostňuje subkutánne podanie. Zo štúdie s jednorazovým podávaním dávky sú nejaké dôkazy, že intravenózne podávanie môže skrátiť trvanie účinku.
Klinický význam tohto nálezu pre opakované podávanie dávky nie je jasný. Voľba cesty podania má závisieť od individuálnych klinických okolností. V randomizovaných klinických štúdiách sa použila subkutánna dávka 23 MU/m2/deň (230 mikrogramov/m2/deň) alebo skôr 4-8,4 mikrogramov/kg/deň.

Pacienti liečení myeloablatívnou liečbou s následnou transplantáciou kostnej drene

Filgrastím sa podáva ako intravenózna krátkodobá infúzia v priebehu 30 minút alebo ako subkutánna alebo intravenózna kontinuálna infúzia počas 24 hodín, v každom prípade po rozpustení v 20 ml roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Ďalšie pokyny na riedenie s roztokom glukózy 50 mg/ml (5%) pred infúziou, pozri časť 6.6.

U pacientov s mobilizáciou PBPC

Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu liečbu po autológnej transplantácii PBPC sa odporúčaná dávka filgrastímu môže podať ako jednorazová denná podkožná injekcia alebo 24 hodinová subkutánna kontinuálna infúzia. Pred podaním infúzií sa má filgrastím zriediť v 20 ml injekčného roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Ďalšie pokyny na riedenie roztokom glukózy 50 mg/ml (5%) pred podaním infúzie, pozri časť 6.6.

U pacientov s SCN

Vrodená alebo idiopatická alebo cyklická neutropénia: filgrastímu sa má podávať subkutánne ako jednorazová dávka alebo v rozdelených dávkach. Filgrastím sa má podávať denne.

U pacientov s infekciou HIV

Na zvrat neutropénie a udržiavanie normálneho počtu neutrofilov u pacientov s infekciou HIV, sa filgrastím podáva subkutánne.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Filgrastím sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené
dávkovacie režimy.

Filgrastím sa nemá podávať pacientom so závažnou vrodenou neutropéniou, u ktorých vznikne leukémia alebo majú dôkaz leukemického vývoja.

Osobitné opatrenia u pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou (acute myeloid leukaemia, AML)

Rast malígnych buniek

G-CSF môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro a podobné účinky možno pozorovať u niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou nie sú stanovené. Preto filgrastím nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Osobitná opatrnosť je potrebná pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou AML sa má filgrastím podávať opatrne. Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu u pacientov s de novo AML vo veku < 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nie sú stanovené.

Ďalšie osobitné opatrenia

Monitorovanie hustoty kostí môže byť indikované u pacientov s osteoporotickými ochoreniami kostí, ktorí podstupujú nepretržitú liečbu filgrastímom dlhšie ako 6 mesiacov.

Po podaní G-CSF sa hlásili pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna pneumónia. Pacienti, ktorí mali v nedávnej minulosti pľúcne infiltráty alebo pneumóniu, môžu mať vyššie riziko. Nástup pľúcnych príznakov, ako je kašeľ, horúčka a dyspnoe v spojení s rádiologickými príznakmi
pľúcnych infiltrátov a so zhoršením funkcie pľúc môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu
respiračnej tiesne dospelých (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). V týchto prípadoch sa má filgrastím vysadiť a má sa podať vhodná liečba.

Po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov bol zaznamenaný syndróm kapilárneho presakovania, ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbumínémiou a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa rozvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa musia dôkladne sledovať a dostať symptomatickú liečbu, ktorá môže zahrňovať aj potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

O sobitné opatrenia pre pacientov s nádorom

Leukocytóza

U menej ako 5% pacientov liečených filgrastímom v dávkach nad 0,3 MIU/kg/deň (3 µg/kg/deň) sa pozoroval počet bielych krviniek 100 x 109/L alebo vyšší. Nehlásili sa žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má však počas liečby filgrastímom v pravidelných intervaloch kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prekročí 50 x 109/L po ich očakávanom poklese na minimum, filgrastím sa musí okamžite vysadiť. Ak sa však počas obdobia podávania filgrastímu z dôvodu mobilizácie PBPC zvýši počet leukocytov na > 70 x 109/L, filgrastím sa má vysadiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie

Pri liečbe pacientov s vysokou dávkou chemoterapie je nutná osobitná opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávky chemoterapeutík môžu viesť k zvýšeným toxicitám vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík).

Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime). Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jediného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú ťažkú trombocytopéniu, sa musí postupovať obzvlášť opatrne.

Preukázalo sa, že použitie filgrastímom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Ďalšie osobitné opatrenia

Účinky filgrastímu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastím účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (u tých, ktorí sa liečia extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii nádoru do kostnej drene).

U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred transplantáciou, sa príležitostne hlásili poruchy ciev vrátane veno-okluzívneho ochorenia a porúch objemu telesných tekutín.

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene sú hlásenia reakcie
štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Zvýšená krvotvorná aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom sa spájala s prechodne abnormálnymi snímkami kostí. Toto sa má zohľadniť pri interpretácii výsledkov snímok kostí.

Osobitné opatrenia u pacientov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia PBPC

V rámci rovnakej populácie nie sú žiadne prospektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotným filgrastímom alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou). Stupeň rozdielov medzi jednotlivými pacientmi a medzi laboratórnymi vyšetreniami CD34+ buniek značí, že je priame porovnanie odlišných štúdií ťažké. Preto je ťažké odporučiť

optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vo vzťahu k celkovým cieľom liečby každého pacienta.

Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami

U pacientov, ktorí podstúpili veľmi extenzívnu predchádzajúcu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (2,0 x 106
CD34+ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia počtu trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifické toxicity voči zásobe krvotvorných progenitorov a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky, ako je melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, môžu znížiť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo karmustín (BCNU) spolu s filgrastímom sa však pri mobilizácii progenitorov ukázalo ako účinné. V prípade, že sa predpokladá transplantácia progenitorových buniek v periférnej krvi, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré si nevyžadujú podporu pomocou progenitorov.

Vyhodnotenie výťažností progenitorových buniek

Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastímom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie, a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou obnovenia počtu trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, no kontinuálny vzťah.

Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto minimálnu výťažnosť korelujú s rýchlejším zotavením a výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením.

Osobitné opatrenia u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu progenitorových buniek vperiférnej krvi

Mobilizácia PBPC nepredstavuje priamy klinický prínos pre zdravých darcov a prichádza do úvahy
len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Osobitná pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam. Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu nie sú stanovené u zdravých darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.

Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/L) po podaní filgrastímu a po leukaferéze sa pozorovala u 35% hodnotených pacientov. V tejto skupine sa v dvoch prípadoch hlásil počet trombocytov < 50 x 109/L v dôsledku leukaferézy. Ak je potrebných viac ako jedna
leukaferéza, osobitná pozornosť sa má pred leukaferézou venovať darcom s počtom trombocytov <
100 x 109/L. Aferéza sa nemá vo všeobecnosti vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/L.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sa liečia antikoagulanciami alebo u ktorých je známe, že majú poruchy hemostázy. Ak počet leukocytov stúpne na > 70 x 109/L, podávanie filgrastímu sa má ukončiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie. Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-

CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

U zdravých darcov sa po podaní G-CSF pozorovali prechodné cytogenetické anomálie. Význam týchto zmien z hľadiska rozvoja hematologickej malignity nie je známy. Napriek tomu nemožno vylúčiť zvýšené riziko malígnych myeloidných klonov. Odporúča sa, aby aferézne centrum vykonávalo systematické zaznamenávanie a sledovanie darcov kmeňových buniek minimálne 10 rokov, aby sa zabezpečilo monitorovanie dlhodobej bezpečnosti.

Časté, ale zvyčajne asymptomatické prípady splenomegália a menej časté prípady ruptúry sleziny sa hlásili u zdravých darcov a pacientov po podávaní G-CSF. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné. Preto sa má veľkosť sleziny starostlivo sledovať (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a/alebo pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo bolesť v hornej časti ramena.

U zdravých darcov sa často hlásila dýchavičnosť a menej často iné pľúcne nežiaduce udalosti (hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcne infiltráty a hypoxia). V prípade podozrenia alebo potvrdenia pľúcnych nežiaducich udalostí, sa má zvážiť prerušenie liečby filgrastímom a poskytnutie vhodnej lekárskej starostlivosti.

Osobitné opatrenia u príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom

Súčasné údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom
sa môžu spájať so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Osobitné opatrenia u pacientov s SCN

Počty krvných buniek

Majú sa dôkladne monitorovať počty trombocytov, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom. Počty trombocytov sa majú dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby filgrastímom. U pacientov, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia, t. j. trvalý pokles počtu trombocytov pod 100,000/mm3, sa má zvážiť občasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastímu.Vyskytujú sa aj ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm

Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako sú aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

V klinickom skúšaní s pacientmi s SCN liečenými filgrastímom bol nízky výskyt (približne 3%) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s vrodenou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná. V podskupine približne 12% pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami na začiatku liečby sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili anomálie vrátane monozómie 7. Ak sa u pacientov s SCN vyvinú abnormality cytogenetiky, majú sa dôkladne zvážiť riziká voči prínosom pokračovania liečby filgrastímom. Ak sa objaví MDS alebo leukémia, liečba filgrastímom sa musí ukončiť. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým anomáliám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ď alšie osobitné opatrenia

Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Zväčšenie sleziny je priamym dôsledkom liečby filgrastímom. V štúdiách sa u tridsaťjeden percent (31 %) pacientov potvrdila hmatateľná splenomegália. Hneď na začiatku liečby filgrastímom sa röntgenologicky zistilo zväčšenie objemu sleziny, ktoré malo neskôr počas liečby tendenciu stabilizovať sa. Zistilo sa, že zníženie dávok viedlo k spomaleniu alebo zastaveniu progresie zväčšovania sleziny a u 3 % pacientov bola nutná splenektómia. Veľkosť sleziny sa má pravidelne vyhodnocovať. Na zistenie abnormálneho zväčšenia objemu sleziny postačuje palpačné vyšetrenie brucha.

U malého počtu pacientov sa vyskytla hematúria/proteinúria. Na sledovanie tohto stavu sa má pravidelne vyšetrovať moč.

Bezpečnosť a účinnosť u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou nie sú stanovené.

Osobitné opatrenia u pacientov s HIV infekciou

Počty krvných buniek

Má sa dôkladne monitorovať ANC, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastímu výrazným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastímu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas intermitentného dávkovania na úrovni 30 MU (300 mikrogramov)/deň filgrastímu sa môžu postupom času u
pacientov objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC. Na určenie dolnej alebo minimálnej hodnoty ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred každým plánovaným podaním filgrastímu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov

Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku podávania myelosupresívnych liekov. Následkom možného podania vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu s liečbou filgrastímom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu

Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium alebo malígnymi ochoreniami, ako je lymfóm. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastímu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastímu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením nie sú dobre preukázané.

Osobitné opatrenia u pacientov s kosá či kovi t ou anémiou

U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastímu kríza kosáčikovitej
anémie, v niektorých prípadoch smrteľná. Lekári musia byť opatrní, keď zvažujú podávanie filgrastímu pacientom s kosáčikovitou anémiou a majú sa rozhodnúť až po starostlivom zvážení potenciálnych rizík a prínosov.

 V šet ci  pacienti

Grastofil obsahuje ako pomocnú látku sorbitol (E420) s koncentráciou 50 mg/ml. Pacienti so

zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.

Do karty pacienta sa má zaznamenať presný názov podávaného lieku kvôli lepšiemu monitorovaniu faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (G-CSF).

4.5  Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovili. Filgrastím sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich
myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované v malej skupine pacientov liečených súbežne filgrastímom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť
neutropénie sa môže zhoršiť.

Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ neskúmali v klinických skúšaniach.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, môže pravdepodobne zvýšiť účinok filgrastímu. Aj keď sa táto interakcia formálne neskúmala, neexistuje dôkaz, že je takáto interakcia škodlivá.'

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgrastímu u gravidných žien.
V literatúre sú hlásenia, kde sa potvrdil prestup filgrastímu placentou u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu so zvýšeným výskytom potratov u králikov, nepozorovali sa
však žiadne malformácie. Aj keď zo štúdií na potkanoch a králikoch sa nezískal žiadny dôkaz teratogénnosti filgrastímu, potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Filgrastím sa má používať počas
gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia

K dispozícii sú údaje dostupné v literatúre, ktoré potvrdili, že filgrastím alebo iné faktory stimulujúce
kolónie granulocytov sa vylučujú do materského mlieka u ľudí. Vylučovanie filgrastímu do mlieka sa u zvierat neskúmalo. Filgrastím sa neodporúča používať u dojčiacich žien.

Fertilita

Vplyv filgrastím na ľudskú fertilitu nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Grastofil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Opatrnosť sa
odporúča pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

V klinických štúdiách s onkologickými pacientmi liečenými filgrastímom bola najčastejším nežiaducim
účinkom bolesť svalov a kostí, ktorá bola mierna alebo stredne závažná 10% a 3% pacientov, v uvedenom poradí.

Hlásila sa aj reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD).

Pri mobilizácii PBPC u zdravých darcov bola najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom bolesť svalov a kostí. Leukocytóza sa pozorovala u darcov a trombocytopénia po filgrastíme a leukoferéza sa pozoroval
aj u darcov. Hlásila sa aj splenomegália a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné.

U pacientov s SCN boli najčastejšie nežiaduce účinky pripisované filgrastímu bolesť kostí, celkové muskuloskeletálne bolesti a splenomegália. Myelodysplastický syndróm (MDS) alebo leukémia sa vyvinuli u pacientov s vrodenou neutropéniou liečených filgrastímom (pozri časť 4.4).

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý v prípade oneskorenia liečby môže ohroziť život pacienta, bol zaznamenaný výnimočne (≥1/1000 až <1/100) u pacientov s rakovinou podstupujúcich chemoterapiu a zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi s následným podaním faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (pozri časť 4.4 a pododdiel C v časti 4.8).

V klinických štúdiách s podávaním filgrastímu HIV pacientov, boli jediné nežiaduce účinky jasne
považované za súvisiace s podávaním filgrastímu muskuloskeletálne bolesti, bolesť kostí a myalgia.

 Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

Údaje v tabuľkách nižšie popisujú nežiaduce účinky hlásené z klinických skúšaní a spontánne hlásenia. V
rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Údaje sú uvedené osobitne pre pacientov s nádorom, pri mobilizácii PBPC u zdravých darcov, pacientov s SCN a pacientov s HIV, odrážajúc rôzne profily nežiaducich účinok v týchto skupinách pacientov.

Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na nasledovných údajoch frekvencií:

Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až <1/10
Menej časté: ≥ 1/1,000 až <1/100
Zriedkavé: ≥ 1/10,000 až <1/1,000
Veľmi zriedkavé: <1/10,000

Neznáme: nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov.

Pacienti s nádorovým ochorením

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému			kríza kosáčikovitej anémiea
Poruchy imunitného systému		precitlivenosť na lieka	reakcia štepu proti hostiteľovib
Poruchy metabolizmu a výživy	zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi zvýšená hladina laktátdehydro- genázy v krvi znížená chuť do jedlaa		pseudodnab
Poruchy	bolesť hlavya

T rieda orgánového systému MedDRA	N ežiaduce reakcie
	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi z riedkavé
nervového systému
P oruchy ciev		hypotenzia	veno- okluzívne ochorenied poruchy objemu tekutín Syndróm kapilárneho presakovania a
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	orofaryngálna bolesťa kašeľa dyspnoe	hemoptýzae	syndróm akútnej respiračnej tiesnea respiračné zlyhaniea pľúcny edéma intersticiálne ochorenie pľúca pľúcna infiltráciaa krvácanie do pľúc
P oruchy gastrointestiná l neho traktu	hnačkaa vracaniea zápchaa nevoľnosťa
P oruchy pečene a ž l čových ciest	zvýšená hladina gama- glutamyltransfe- rázy zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
P oruchy kože a podkožného t kaniva	vyrážkaa alopéciaa		Sweetov syndróm dermálna

T rieda orgánového systému MedDRA N ežiaduce reakcie V eľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé V eľmi z riedkavé vaskulitídaa P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva muskuloskele- tálna bolesťc zhoršenie reumatoidnej artritídy P oruchy obličiek a močových ciest dyzúria abnormalita moču C elkové poruchy a reakcie v mi e ste podania asténiaa únavaa zápal sliznicea bolesť na hrudia bolesťa

a pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov
b U pacientov po alogénnej transplantácii kostnej drene sa hlásili reakcie štepu proti hostiteľovi
(GvHD) a úmrtia (pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov)
c Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť na hrudi, bolesť krku
d Prípady pozorované po uvedení filgrastímu na trh u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene alebo mobilizáciu PBPC.
e Prípady pozorované v klinickom skúšaní s filgrastímom.

Mobilizácia PBPC u zdravých darcov

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia leukocytóza	splenomegália	ruptúra sleziny
Poruchy imunitného systému			anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		zvýšená hladina laktátdehydro- genázy v krvi	hyperurikémia (zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi)
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy
Cievne poruchy			Syndróm kapilárneho presakovaniaa
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe	krvácanie do pľúc hemoptýza

T rieda orgánového systému MedDRA N ežiaduce reakcie V eľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé V eľmi z riedkavé pľúcna infiltrácia hypoxia P oruchy pečene a ž l čových ciest zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi zvýšená hladina aspartátamino- transferázy P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva muskuloskeletál na bolesť* zhoršenie reumatoidnej artritídy

apozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich účinkov
*Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť na hrudi, bolesť krku

Pacienti s SCN

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	splenomegália anémia	trombocyto- pénia	ruptúra sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperurikémia znížená hladina glukózy v krvi zvýšená hladina laktátdehydro- genázy v krvi
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	epistaxa
Poruchy gastrointestin álneho traktu	hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatomegália zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka	dermálna vaskulitída

T rieda orgánového systému MedDRA	N ežiaduce reakcie
	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi z riedkavé
		alopécia
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	muskuloskele- tálna bolesť* artralgia	osteoporóza
P oruchy obličiek a močových ciest		hematúria	proteinúria
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		reakcia v mieste podania injekcie

*Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť v hrudi, bolesť krku

Pacienti s HIV

Trieda orgánového systému MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		splenomegália
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	muskuloske -letálna bolesť*

*Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna
bolesť, muskuloskeletálna bolesť v hrudi, bolesť krku

Opis vybraných neži aduci ch  reakcií

U pacientov, ktorí dostávajú G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, sú hlásenia reakcie
štepu proti hostiteľovi (GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Prípady syndrómu kapilárneho presakovania boli zaznamenané v postmarketingových usporiadaniach s použitím faktoru stimulujúceho kolóniu granulocytov. Vyskytli sa vo všeobecnosti u pacientov s pokročilými zhubnými ochoreniami, sepsou, užívajúcich viaceré chemoterapeutické liečivá alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Pacienti s nádorovým ochorením

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich účinkov spojených s cytotoxickou chemoterapiou. V týchto klinických štúdiách boli hlásené nežiaduce účinky s rovnakou frekvenciou u pacientov s rakovinou liečených filgrastím/chemoterapia a placebo/chemoterapia a zahŕňali nevoľnosť a vracanie, alopéciu, hnačku, únavu, nechutenstvo, mukositídu, bolesť hlavy, kašeľ, kožnú vyrážku, bolesť na hrudi, celkovú slabosť, bolesť hrdla, zápchu a bolesť.

U pacientov liečených filgrastím sa hlásila po uvedení lieku na trh kožná vaskulitída. Mechanizmus vaskulitídy u pacientov užívajúcich filgrastím nie je známy. Z údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako menej častá.

Prípady Sweetsovho syndrómu (akútna febrilná dermatóza) sa hlásili po uvedení lieku na trh. Z
údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako menej častá.

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh sa hlásili pľúcne nežiaduce účinky zahŕňajúce intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcny edém a infiltrácia pľúc sa hlásila v niektorých prípadoch s následným rozvojom respiračného zlyhania alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ktoré môže byť fatálne (pozri bod 4.4).

Reakcie typov z precitlivenosti zahŕňajúce anafylaxiu, vyrážku, žihľavku, angioedém, dyspnoe a hypotenziu sa vyskytli v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh na začiatku alebo pri následnej liečbe. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy znovu vyskytli po opätovnom podaní lieku, čo naznačuje príčinnú súvislosť. Filgrastím sa má natrvalo vysadiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.

U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa po uvedení lieku na trh hlásili ojedinelé prípady krízy kosáčikovitej anémie (pozri časť 4.4). Z údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako menej častá.

Pseudodna sa hlásila u pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastímom a frekvencia je z údajov klinického skúšania stanovená ako menej častá.

Mobilizácia PBPC u zdravých darcov

U pacientov a zdravých darcov sa po podaní filgrastímu hlásili časté, ale vo všeobecnosti
asymptomatické prípady splenomegálie a menej časté prípady ruptúry sleziny (pozri časť 4.4).

Hlásili sa pľúcne nežiaduce účinky, ako je hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcna infiltrácia, dyspnoe a hypoxia (pozri časť 4.4).

Menej často sa hlásilo zhoršenie symptómov artritídy.

U 41% darcov sa pozorovala po podaní filgrastímu leukocytóza (počet bielych krviniek > 50 x 109/L) a prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/L) a u 35% darcov sa pozorovala leukaferéza.

U pacientov s SCN

Medzi nežiaduce účinky patrí splenomegália, ktorá môže byť v menšom počte prípadov progresívna, a trombocytopénia.

Nežiaducimi účinkami pravdepodobne súvisiacimi s liečbou filgrastímom a zvyčajne sa vyskytujúcimi u < 2% pacientov s SCN boli reakcia v mieste podania injekcie, bolesť hlavy, hepatomegália, artralgia, alopécia, osteoporóza a vyrážka.

Počas dlhodobého používania sa u 2% pacientov s SCN hlásila kožná vaskulitída.

U pacientov s HIV

Splenomegália sa hlásila ako súvisiaca s liečbou filgrastímom u < 3% pacientov. U pacientov s HIV bolo zväčšenie sleziny zistené pri telesnom vyšetrení vo všetkých prípadoch mierne až stredne závažné a klinický priebeh bol benígny. Nikto z pacientov nemal diagnózu hypersplenizmu a žiadny pacient nepodstúpil splenektómiu. Keďže zväčšenie sleziny je častým nálezom u pacientov s infekciou HIV a vyskytuje sa v rôznych stupňoch závažnosti u väčšiny pacientov s AIDS, súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná.

Pediatrická populácia


Údaje z klinických štúdií s pediatrickými pacientmi naznačujú, že jedinou trvalo uvádzanou
nežiaducou udalosťou bola muskuloskeletálna bolesť. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na ďalšie
vyhodnotenie použitia Grastofilu u pediatrických jedincov.

Pediatrickí pacienti s SCN

Prípady zníženej denzity kostí a osteoporózy sa hlásili u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou, ktorí dostávali chronickú liečbu filgrastímom. Z údajov klinického skúšania je frekvencia stanovená ako “častá”.

Iné špe ci ál ne  skupiny pacientov


Starší pacienti

Žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti sa nepozorovali medzi jedincami nad 65 rokov v porovnaní s mladšími dospelými (vo veku > 18 rokov) jedincami liečenými cytotoxickou chemoterapiou a z klinických skúseností sa nezistili rozdiely v odpovediach medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyhodnotenie použitia Grastofilu u starších osôb pre iné schválené indikácie Grastofilu.

Hlásenie podozrení na nežiaduc e reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia
uvedeného v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

Účinky predávkovania Grastofilom nie sú stanovené. Vysadenie liečby filgrastímom má zvyčajne za následok 50% pokles počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s obnovením normálnych hladín do 1 až 7 dní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02

Grastofil je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické úči nky

Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej
drene. Grastofil obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastím) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov v periférnej krvi do 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastím indukovať aj mierne zvýšenie počtu eozinofilov a bazofilov v krvnom obehu oproti východiskovej hodnote. Niektorí z týchto pacientov môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu už pred liečbou. Pri odporúčaných dávkach sú zvýšenia počtu neutrofilov závislé od dávky. Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastímom vykazujú normálnu alebo zlepšenú funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastímom klesá počet neutrofilov v krvnom obehu o 50% v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa

dosiahnu v priebehu 1 až 7 dní.

Použitie filgrastímu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu vedie k významnému zníženiu výskytu, závažnosti a skráteniu trvania neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastímom významne skracuje trvanie febrilnej neutropénie, antibiotickej liečby a hospitalizácie po indukovanej chemoterapii pri akútnej myelogénnej leukémii alebo myeloablatívnej liečbe s následnou transplantáciou kostnej drene. Miery výskytov horúčky a zaznamenaných infekcií neboli znížené v žiadnom z prípadov. U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu s následnou transplantáciou kostnej drene nebolo trvanie horúčky kratšie.

Použitie filgrastímu, či už samotného alebo po chemoterapii, vedie k mobilizácii krvotvorných progenitorových buniek do periférnej krvi. Tieto autológne PBPC možno odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii s vysokými dávkami, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako jej doplnok. Infúzne podanie PBPC urýchľuje obnovu krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov. U príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom došlo výrazne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času do obnovy počtu trombocytov bez podpornej liečby v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.

Jedna retrospektívna európska štúdia vyhodnocujúca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou naznačila zvýšené riziko GvHD, mortality spojenej s liečbou (treatment related mortality, TRM) a mortality v prípade podania G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou sa nezistil žiadny vplyv na riziko GvHD, TRM a mortality. Metaanalýzou štúdií s alogénnou transplantáciou vrátane výsledkov z deviatich perspektívnych randomizovaných skúšaní, ôsmych retrospektívnych štúdií a jednej štúdie s kontrolovanými prípadmi sa nezistil vplyv na riziko akútnej GvHD, chronickej GvHD ani mortality spojenej so skorou liečbou.

Relatívne riziko (95% IS) GvHD a TRM po liečbe pomocou G-CSF po transplantácii kostnej drene Publikácia Obdobie trvania štúdie N Akútna GvHD II. - IV. stupňa Chronická GvHD TRM Metaanalýza (2003) 1986 – 2001a 1198 1,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Európska retrospektívna štúdia (2004) 1992 – 2002b 1789 1,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1,30, 2,32) Medzinárodná retrospektívna štúdia (2006) 1995 – 2000b 2110 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67)

aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; v niektorých
štúdiách sa používal GM-CSF
b
Analýza zahŕňa pacientov, ktorí podstupujú transplantáciu kostnej drene počas tohto obdobia

Použitie filgrastímu na mobilizáciu PBPC u zdravých darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

U zdravých darcov dávka 10 mikrogramov/kg/deň podaná subkutánne v priebehu 4 - 5 po sebe nasledujúcich dní umožňuje odber ≥ 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach.

Použitie filgrastímu u dospelých s SCN (závažná vrodená, cyklická a idiopatická neutropénia) vyvoláva pretrvávajúce zvýšenie ANC v periférnej krvi a zníženie výskytu infekcií a s nimi súvisiacich príhod.

Použitie filgrastímu u pacientov s infekciou HIV vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo iných myelosupresívnych liekov. U

pacientov s infekciou HIV liečených filgrastímom nebolo dokázané žiadne zvýšenie replikácie HIV.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní odporúčaných dávok sa koncentrácie v sére udržiavali nad 10 ng/ml počas 8
- 16 hodín.

Distribúcia

Distribučný objem v krvi je približne 150 ml/kg.

Eliminácia

Pre klírens filgrastímu sa preukázalo, že sa mení v súlade s farmakokinetickými vlastnosťami prvého
rádu po subkutánnom aj intravenóznom podaní. Konečný polčas eliminácie filgrastímu zo séra je
približne 3,5 hodiny, s rýchlosťou klírensu približne 0,6 ml/min/kg. Nepretržitá infúzia Grastofilu
počas až 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene neposkytla
žiadny dôkaz akumulácie liečiva a výsledkom boli porovnateľné polčasy eliminácie.

Linearita

Existuje pozitívna lineárna korelácia medzi dávkou a koncentráciou filgrastímu v sére, či už sa
podáva intravenózne alebo subkutánne.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie predklinické údaje relevantné pre lekára predpisujúceho tento liek, okrem tých, ktoré už boli uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Kyselina octová 98 % Hydroxid sodný Sorbitol (E420) Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Grastofil sa nesmie riediť s fyziologickými roztokmi.

Zriedený filgrastím sa môže adsorbovať na sklenené alebo plastové materiály.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3  Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného infúzneho roztoku pripraveného na použitie bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku po príprave na jeho

použitie je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až
8 °C, pokiaľ zriedenie neprebehlo v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Náhodné jednorazové vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Grastofilu. Ak bolo vystavenie dlhšie než 24 hodín alebo ak došlo k viac než jednému zmrazeniu, potom sa Grastofil NESMIE použiť.

Injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5  Druh obalu a obsah balenia

Balenie obsahujúce jednu alebo päť naplnených injekčných striekačiek s 0,5 ml injekčného roztoku Grastofilu. Naplnené injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu I a majú natrvalo pripojenú ihlu z nehrdzavejúcej ocele v špičke. Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (pozri časť 4.4). Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak je to potrebné, Grastofil sa môže zriediť v 5 % roztoku glukózy. Zriedenie na konečnú
koncentráciu nižšiu než 0,2 MU (2 µg) na ml sa v žiadnom prípade neodporúča.

Pred každým použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať . Použiť sa môže iba číry roztok bez
častíc. Netrepte.

U pacientov liečených filgrastímom zriedeným na koncentrácie nižšie než 1,5 MU (15 µg) na ml sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA). Príklad: Do konečného objemu 20 ml injekčného roztoku sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej než 30 MU (300 µg) pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20%).

Po zriedení v 5% roztoku glukózy je Grastofil kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane
PVC, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
Tel.: +31 (0)71 565 77 77
Fax: +31 (0)71 565 23 33

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/877/003
EU/1/13/877/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18.října 2013



10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/YYYY

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.