čených metformínom, počiatočná dávka GLUCOPHAGE XR musí byť ekvivalentná dennej dávke tabliet metformínu s nepredĺženým účinkom.
- V prípade náhrady iného perorálneho antidiabetika metformínom sa predchádzajúca terapia vysadí a nahradí sa Glucophage XR vo vyššie uvedených dávkach.
Kombinácia s inzulínom
Metformín a inzulín použité v kombinácii, umožnia dosiahnuť lepšiu kontrolu glykémie.
Obvyklá počiatočná dávka GLUCOPHAGE XR je 1 tableta denne.
Súčasne sa dávkovanie inzulínu upraví na základe výsledkov kontroly glykémie.
Starší ľudia:
Vzhľadom na možnosť zníženia renálnej funkcie u dospelých, dávkovanie metformínu
sa upravuje na základe renálnej funkcie. Je potrebné pravidelné sledovanie renálnych funkcií
(pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia).
Deti:
Pre nedostatok údajov sa GLUCOPHAGE XR nemá podávať deťom.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na metformíniumchlorid alebo na niektorú z pomocných látok.
- Diabetická ketoacidóza, diabetická prekóma.
- Zlyhanie obličiek alebo dysfunkcia obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min).
- Pri akútnych ochoreniach s rizikom poruchy renálnych funkcií:
dehydratácia, rôzne infekcie, šok, intravenózne podanie jódových kontrastných
látok (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia).
- Akútne a chronické ochorenia, ktoré môžu vyvolať hypoxiu:
srdcové alebo pľúcne zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok.
- Poškodenie funkcie pečene, akútna otrava alkoholom, chronický alkoholizmus.
- Dojčenie.
4.4 Špeciálne upozornenia
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je zriedkavá ale vážna (vysoká úmrtnosť v prípade absencie rýchlej
terapie) metabolická komplikácia, vyvolaná kumuláciou metformínu. Prípady laktátovej
acidózy u pacientov na metformíne sa vyskytli hlavne u pacientov so závažným
poškodením funkcie obličiek.
Incidencia laktátovej acidózy môže a má byť redukovaná prísnym monitorovaním
rizikových faktorov ako je zle kompenzovaný diabetes, ketóza, predĺžené hladovanie,
nadmerné požívanie alkoholu, poškodenie funkcie pečene a stavy spojené s hypoxiou.
Diagnóza:
Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dýchaním, abdominálnou bolesťou a
hypotermiou pri následnej kóme. Laboratórne nálezy: znížená hodnota pH krvi, hladina
laktátu v sére viac ako 5 mmol/l a zvýšený pomer laktát/pyruvát.
Ak existuje podozrenie na metabolickú acidózu, liečba metformínom sa musí ukončiť a
pacient má byť ihneď hospitalizovaný (pozri časť 4.9 Predávkovanie).
Renálne funkcie
Keďže metformín sa vylučuje obličkami, je potrebné monitorovať hladinu kreatinínu
v sére pred začiatkom liečby a ďalej pravidelne:
- najmenej jedenkrát ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
- najmenej 2 až 4-krát za rok u pacientov s hladinou kreatinínu na hormej hranici
referenčného rozmedzia a u starších pacientov.
Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštna
pozornosť má byť venovaná situáciám, ktoré môžu zhoršiť funkciu obličiek, napr. na
začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej terapie a na začiatku terapie s NSAID.
Jódové kontrastné látky
Podanie jódových kontrastných látok i.v. pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k
renálnej insuficiencii.
Metformín má byť vysadený pred podaním kontrastných látok a následne podaný
až za 48 hodín a až po kontrole a normalizácii stavu funkcie obličiek.
Chirurgia
Metformíniumchlorid sa má vysadiť 48 hodín pred chirurgickým výkonom s celkovou
anestézou a nemá sa pokračovať v terapii skôr ako 48 hodín po výkone.
Iné upozornenia:
- Všetci pacienti majú dodržiavať diétu s pravidelne rozdeleným denným príjmom
cukrov. Obézni pacienti majú pokračovať v nízkoenergetickej diéte.
- Laboratórne testy a monitorovanie diabetu majú byť vykonávané pravidelne.
- Metformín samotný nevyvoláva hypoglykémiu, je však potrebné zvýšiť opatrnosť,
ak je podávaný spolu s inzulínom alebo sulfonylmočovinou.
- V stolici môžu byť prítomné zvyšky tabliet. Pacienti majú byť upozornení, že je to
normálne.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neodporúčané kombinácie
Alkohol
Pri akútnej alkoholovej intoxikácii sa zvyšuje riziko vzniku laktátovej acidózy, hlavne pri
hladovaní alebo podvýžive a pri hepatálnej insuficiencii.
Odstránenie konzumácie alkoholických nápojov a liekov s obsahom alkoholu.
Jódové kontrastné látky
Intravenózna aplikácia jódovej kontrastnej látky môže viesť k poškodeniu funkcie obličiek, čo
má za následok kumuláciu metformínu a nebezpečenstvo laktátovej acidózy.
Metformín má byť vysadený pred podaním kontrastnej látky a následne podaný
až za 48 hodín a až po kontrole a normalizácii stavu funkcie obličiek.
Kombinácie so špeciálnym upozornením
Glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie), beta-2-agonisti, diuretiká
zvyšujú hyperglykemickú aktivitu. Informovať pacienta a uskutočňovať častejšie kontroly
glykémie zvlášť na začiatku liečby. Ak je to potrebné upraviť dávku antidiabetika pri
súčasnej terapii s inými liekmi a po jej prerušení.
ACE-inhibítory
Môžu znižovať hladinu krvného cukru. Ak je to potrebné upraviť dávku antidiabetika pri
súčasnej terapii s inými liekmi a po jej prerušení.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Nie sú dostupné relevantné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách neukázali škodlivý
vplyv na graviditu, vývoj embrya alebo fétu, perinatálny alebo postnatálny vývoj (pozri tiež časť
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).
Ak pacientka plánuje graviditu a počas gravidity nesmie užívať metformín, diabetes sa
odporúča liečiť inzulínom, aby sa zabránilo možnosti rizika malformácie plodu spojeného s
abnormálnou hladinou glukózy v krvi.
Metformín je vylučovaný do mlieka u dojčiacich potkanov. Podobné údaje u ľudí nie sú
dostupné. Rozhodnutie, či ukončiť laktáciu alebo prerušiť podávanie metformínu, je
potrebné zvážiť na základe zdravotného stavu matky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Glucophage XR pri monoterapii nevyvoláva hypoglykémiu, a preto nie je nebezpečenstvo
zníženia pozornosti pri riadení motorových vozidiel a pri obsluhe strojov.
Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie, ak sa metformín používa v
kombinácii s inými antidiabetikami (s inzulínom, s antidiabetikami zo skupiny
sulfonylmočoviny, repaglinidom).
4.8 Nežiaduce účinky
Môžu sa vyskytnúť nasledovné nežiaduce účinky pri liečbe metformínom. Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000 jednotlivé hlásenia).
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hypoglykémia ( pozru časť 4.4 Špeciálne upozornenia).
Menej časté: kríza hepatálnej porfýrie a kožná porfýria
Veľmi zriedkavé: Laktátová acidóza (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia).
Zníženie absorpcie vitamínu B12 s poklesom jeho sérových hladín počas dlhodobého užívania metformínu.
U pacientov s výskytom megaloblastickej anémie sa odporúča zvážiť túto etiológiu.
Poruchy nervového systému:
Časté: Porucha chuti
Gastrointestinálne poruchy:
Veľmi časté: Gastrointestinálne ťažkosti ako nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne ustúpia.
Pomalé zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť lieku.
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: Abnormality vo výsledkoch pečeňových testov alebo hepatitída vyžadujúce prerušenie liečby.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi zriedkavé: kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.
Vyšetrenia:
Menej časté: Mierne zvýšenie koncentrácie sérovej urey a kreatinínu.
Veľmi zriedkavé: Hyponatriémia.
4.9 Predávkovanie
Ani po dávke 85 g metformínu nebola zistená hypoglykémia; pri takom predávkovaní
však môže dôjsť k laktátovej acidóze. Vysoké dávky alebo sprievodné riziká
metformínu môžu viesť k laktátovej acidóze. Pri laktátovej acidóze musí byť pacient ihneď
hospitalizovaný. Najúčinnejšia forma odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: perorálne antidiabetikum, gastrointestinálny trakt
a metabolizmus ATC A10BA02.
Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje ako bazálnu tak aj
posprandiálnu glykémiu. Nestimuluje uvoľňovanie inzulínu a nevyvoláva teda hypoglykémiu.
Metformín môže pôsobiť 3 mechanizmami:
(1) znižuje tvorbu glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy (2) v
svaloch, zvyšuje inzulínovú senzitivitu zlepšením periférneho vychytávania glukózy a jej
využitia (3) a spomaľuje absorpciu glukózy v črevách.
Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntetázu.
Metformín zvyšuje kapacitu prenosu všetkých membránových transportov glukózy (GLUT).
U človeka bol dokázaný aj priaznivý vplyv metformínu na metabolizmus lipidov, nezávislý
na jeho glykemickom pôsobení. To bolo dokázané pri terapeutických dávkach v
kontrolovaných, stredne dlhodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje
celkový cholesterol, LDL-cholesterol a hladiny triglyceridov.
Klinická účinnosť:
Výsledky prospektívnej randomizovanej štúdie (UKPDS) potvrdili dlhodobý účinok pri kontrole'
glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu. V UKPDS boli použité tablety s okamžitým
uvoľnením metformínu.
Analýza výsledkov štúdie u obéznych pacientov liečených metformínom, kde len
predpísaná diéta nestačí udržať glykémiu, ukázala:
- významné zníženie absolútneho rizika diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) v porovnaní so skupinou liečenou diétou (43,3 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,0023 a v porovnaní so skupinami liečenými sulfonylmočovinou alebo inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1000 paciento rokov), p=0,0034
- významné zníženie absolútneho rizika smrti v súvislosti s diabetom: metformín (7,5 prípadov/1000 pacientorokov); len diéta (12,7 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,017
- významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín (13,5 prípadov/1000 pacientorokov) v porovnaní so skupinou liečenou diétou (20,6 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,011 a v porovnaní so skupinami liečenými sulfonylureou alebo inzulínom v monoterapii (18,9 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,021
- významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín (11 prípadov/1000 pacientorokov), len diéta (18 prípadov/1000 pacientorokov), p=0,01
Klinická účinnosť metformínu užívaného ako liek druhej voľby v kombinácii so sulfonylureou
nebola zatiaľ stanovená.
V prípade diabetes mellitus 1. typu sa kombinácia metformínu s inzulínom využíva u vybraných
pacientov, ale prínos tejto kombinácie zatiaľ nebol oficiálne stanovený .
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnej dávke tablety s predĺženým uvoľńovaním je absorpcia metformínu významne
spomalená v porovnaní s tabletou s okamžitým uvoľňovaním, tmax sa dosiahne
v priebehu 7. hodiny (tmax pre tabletu s okamžitým uvoľňovaním je 2,5 hod.).
V ustálenom stave, rovnako ako u tabliet s okamžitým uvoľňovaním, Cmax a AUC nestúpajú
proporcionálne s podanou dávkou. AUC po jednorazovom podaní 2000 mg tabliet metformínu s
predĺženým uvoľňovaním je podobné AUC pozorovanému po podaní 1000 mg tabliet
metformínu s okamžitým uvoľňovaním.
Intraindividuálna variabilita Cmax a AUC metformínu s predĺženým uvoľňovaním je
porovnateľná s Cmax a AUC pozorovanými pri tabletách metformínu s okamžitým
uvoľňovaním.
I keď AUC klesne asi o 30 % v prípade, že sa tablety s predĺženým uvoľňovaním podávajú
nalačno, Cmax a tmax ostanú nezmenené.
Absorpcia metformínu z lieku s predĺženým uvoľňovaním nie je ovplyvnená zložením jedla.
Akumulácia po opakovanom podaní až do 2000 mg metformínu v tabletách s predĺženým
uvoľňovaním sa nepozorovala.
Distribúcia:
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov.
Maximálne hladiny v krvi sú nižšie ako maximálne hladiny v plazme a objavujú sa približne v
rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny
distribučný kompartment. Stredný distribučný objem Vd sa pohybuje od 63 do 276 l.
Metabolizmus:
Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U človeka neboli identifikované žiadne
metabolity.
Eliminácia:
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa vylučuje
glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Ukazuje sa, že po perorálnom podaní
je terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.
Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený v porovnaní s kreatinínom, a preto je
eliminačný polčas predĺžený, čo vedie k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje nepoukazujú na žiadne špeciálne riziko pre ľudí, vyplývajúce z obvyklých
štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity,
karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, cellulosum microcristallinum
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať pri teplote do 30º C.
6.4 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Blister PVC/PE/Al, PVC/PVDC/Al, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov
Balenie:
30 , 60 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Santé s.a.s.
37, rue St-Romain
Lyon, Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
18/0290/04-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE
13.12.2004
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Máj 2010