šovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.
· Ak nie je dosiahnutá adekvátna kontrola glykéme pri dávkovaní GLUCOPHAGE XR 1000 mg raz denne pri maximálnej dávke 2000 mg, treba zvážiť dávkovanie dvakrát denne, obe dávky podané s jedlom, v čase raňajok a večere. Ak napriek tomu nie je dosiahnutá adekvátna glykemická kontrola, pacient môže byť prestavený na štandardné tablety metformínu, s maximálnou dennou dávkou 3000 mg.
· V prípade náhrady iného perorálneho antidiabetika, je potrebné začať titráciu GLUCOPHAGE XR 500 mg pred nastavením na GLUCOPHAGE XR 1000 mg, ako je uvedené vyššie.


Kombinácia s inzulínom

Metformín a inzulín môžu byť používané v kombinácii za účelom dosiahnutia lepšej kontroly glykémie. Obvyklá počiatočná dávka GLUCOPHAGE XR 500 mg je jedna tableta denne, s večerným jedlom, pričom dávkovanie inzulínu sa upraví na základe glykémie. Zmenu na GLUCOPHAGE XR 1000 mg je možné zvážiť po titrovaní.

Starší pacienti

Vzhľadom na možnosť zníženia renálnej funkcie u pacientov vo vyššom veku sa má dávkovanie metformínu upraviť na základe vyšetrenia renálnych funkcií. Sú nutné pravidelné kontroly renálnych funkcií (pozri časť 4.4).

Deti

Keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje, GLUCOPHAGE XR sa nemá používať u detí.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na metformíniuchlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
· Diabetická ketoacidóza, diabetická prekóma.
· Renálne zlyhanie alebo porucha renálnych funkcií (klírens kreatinínu < 60 ml/min).
· Akútne stavy , ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, napríklad:
- dehydratácia,
- závažné infekcie,
- šok,
- intravenózne podanie jódových kontrastných látok (pozri časť 4.4).
· Akútne alebo chronické ochorenia, ktoré môžu spôsobiť hypoxiu tkanív, napríklad:
- kardiálne alebo respiračné zlyhanie,
- nedávno prekonaný infarkt myokardu,
- šok.
· Zlyhanie pečene, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.
· Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je zriedkavá, ale vážna metabolická komplikácia (ak nie je okamžite liečená, má vysokú mortalitu), ktorá sa môže vyskytnúť pri akumulácii metformínu. Hlásené prípady laktátovej acidózy u pacientov používajúcich metformín sa vyskytli najmä u diabetických pacientov s renálnou insuficenciou. Výskyt laktátovej acidózy môže, a má byť redukovaný tým, že budú zvážené ďalšie pridružené rizikové faktory, ako napr. nedostatočná kontrola diabetu, ketóza, dlhodobé hladovanie, alkoholizmus, hepatálna insuficencia a akýkoľvek stav spojený s hypoxiou.

Diagnóza

Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickou dušnosťou, bolesťou brucha a hypotermiou, po ktorej nasleduje kóma. Diagnostické laboratórne nálezy sú: zníženie pH krvi, zvýšenie hladiny plazmatického laktátu nad 5 mmol/l a zvýšenie aniónovej medzery (anion gap) a pomeru laktát/pyruvát. Ak vznikne podozrenie na metabolickú acidózu, musí byť prerušené používanie metformínu a pacient musí byť okamžite hospitalizovaný (pozri časť 4.9).

Renálne funkcie

Metformín je vylučovaný obličkami, a preto je potrebné monitorovať klírens kreatinínu (hladina môže byť odhadnutá použitím vzorca Cockcroft-Gault) a/alebo hladinu sérového kreatinínu pred liečbou a následne pravidelne kontrolované:
· najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
· najmenej dva až štyri krát ročne u pacientov s hladinou sérového kreatinínu na hornej hranici bežných hodnôt a u starších pacientov.

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Osobitná pozornosť musí byť venovaná prípadom, keď môže dôjsť k poruche funkcie obličiek, napr. na začiatku antihypertenznej alebo diuretickej liečby a na začiatku liečby s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID).

Podávanie jódových kontrastných látok

Keďže intravenózne podávanie jódových kontrastných látok počas rádiologického vyšetrenia môže viesť k zlyhaniu obličiek, musí byť používanie metformínu prerušené pred alebo v priebehu vyšetrenia a nemá byť podaný skôr, ako 48 hodín po vyšetrení, a to iba v prípade, že boli vyšetrené funkcie obličiek a výsledné hodnoty boli normálne.

Chirurgický výkon

Metformíniumchlorid sa má vysadiť 48 hodín pred plánovaným chirurgickým výkonom v celkovej anestézii a nemá sa pokračovať v terapii skôr ako 48 hodín po výkone.

Ďalšie upozornenia

· Všetci pacienti majú dodržiavať diétu s pravidelne rozdeleným denným príjmom cukrov . Pacienti s nadváhou majú pokračovať v nízkoenergetickej diéte.
· Mali by sa vykonávať pravidelné laboratórne vyšetrenia zamerané na monitorovanie diabetu.
· Metformín samotný nikdy nevyvoláva hypoglykémiu, napriek tomu sa odporúča opatrnosť pri jeho kombinácii s inzulínom alebo derivátmi sulfonylurey.
· V stolici sa môžu objaviť zvyšky tablety. Pacienti majú byť upozornení, že je to normálne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neodporúčané kombinácie

Alkohol

Pri akútnej intoxikácii alkoholom sa zvyšuje riziko vzniku laktátovej acidózy, najmä v prípade:
· hladovania alebo podvýžive,
· zlyhania pečene.
Je nutné vyhnúť sa konzumácii alkoholu a liekov obsahujúcich alkohol.

Jódové kontrastné látky

Intravenózne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k poškodeniu funkcie obličiek, čo má za následok akumuláciu metformínu a riziko laktátovej acidózy.

Metformín má byť vysadený pred alebo v priebehu vyšetrenia a nemá sa opäť podať skôr ako 48 hodín po tomto vyšetrení a až po kontrole a normalizácii stavu funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Glukokortikoidy (aplikované systémovo alebo lokálne), beta-2-agonisti, a diuretiká majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu. Je nutné upozorniť pacienta o nutnosti vykonávať častejšie kontroly hladín glukózy v krvi, najmä na začiatku terapie. Ak je to potrebné, prispôsobte dávkovanie antidiabetických liekov počas liečby s ostatnými liekmi a pri ukončení ich podávania.

ACE-inhibítory môžu znížiť hladinu krvného cukru. Ak je to nutné, prispôsobte dávku antidiabetického lieku počas liečby iným liekom a pri ukončení jeho podávania.


4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

V súčasnej dobe nie sú k dispozícii epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nedokázali škodlivé účinky v súvislosti s graviditou, vývojom embrya a plodu, pôrodom alebo postnatálnym vývojom (pozri časť 5.3).

V prípade, že pacientka plánuje graviditu, alebo počas gravidity, diabetes nemá byť liečený metformínom, ale pre udržanie hladiny glykémie na bežných hodnotách sa má používať inzulín, a to z dôvodu zníženia rizika fetálnych malformácií spojených s abnormálnymi hodnotami glykémie.

Laktácia

U potkanov je metformín vylučovaný do materského mlieka. Podobné údaje u človeka nie sú k dispozícii. Rozhodnutie, či ukončiť laktáciu alebo prerušiť podávanie metformínu, je potrebné zvážiť na základe zdravotného stavu matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

GLUCOPHAGE XR 1000 mg pri monoterapii nevyvoláva hypoglykémiu a preto nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie pri používaní metformínu v kombinácii s inými antidiabetikami (deriváty sulfonymočoviny, inzulín, repaglinid).

4.8 Nežiaduce účinky

V post marketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách boli hlásené nežiaduce účinky u pacientov liečených GLUCOPHAGE XR veľmi podobné podstatou a závažnosťou tým, ktoré boli hlásené aj u pacientov liečených tabletami Glucophage s okamžitým uvoľňovaním.

Pri používaní metformínu sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky.

Frekvencia je definovaná takto: veľmi časté: ≥1/10; časté ≥1/100až <1/10; menej časté ≥1/1 000až <1/100; zriedkavé ≥1/10,000až <1/1 000; veľmi zriedkavé <1/10 000 a neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy nervového systému

Časté: Poruchy chuti.



Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Gastrointestinálne príznaky ako nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesti brucha a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne ustúpia. Pomalé zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: Kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.

Poruchy metabolizmus a výživy

Veľmi zriedkavé:

Laktátová acidóza (pozri časť 4.4).

Zníženie absorpcie vitamínu B12 s poklesom jeho sérových hladín počas dlhodobého užívania metformínu. U pacientov s výskytom megaloblastickej anémie sa odporúča zvážiť túto etiológiu.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: Ojedinelé hlásenia abnormalít pečeňových testov alebo hepatitída, ktoré ustúpia po vysadení liečby metformínom.

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia nebola zistená ani po dávke 85 g metformínu, i keď laktátová acidóza sa pri takom predávkovaní vyskytla. Vysoké predávkovanie alebo sprievodné riziká metformínu môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátova acidóza je závažný zdravotný stav, ktorý musí byť liečený v nemocnici. Najúčinnejšia forma odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Perorálne antidiabetikum, gastrointestinálny trakt a metabolizmus.

ATC kód: A10BA02.

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje ako bazálnu, tak aj postprandiálnu glykémiu. Nestimuluje uvoľňovanie inzulínu a nevyvoláva teda hypoglykémiu.

Metformín môže pôsobiť 3-mi mechanizmami:
1) znižuje tvorbu glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,

2) vo svaloch, zvyšuje citlivosť na inzulín zlepšením periférneho vychytávania glukózy a jej využitia,


3) spomaľuje absorpciu glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntetázu. Metformín zvyšuje kapacitu prenosu všetkých typov membránových transportných mechanizmov pre glukózu (GLUT).

Nezávisle na ovplyvnení glykémie pôsobí metformín s okamžitým uvoľňovaním u človeka priaznivo na metabolizmus tukov. To bolo dokázané pri použití terapeutických dávok v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín s okamžitým uvoľňovaním znižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triglyceridov. Podobný jav nebol dokázaný u tabliet s predĺženým uvoľňovaním, pravdepodobne kvôli večernému podávaniu, a preto sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny triglyceridov.'

Klinická účinnosť

Výsledky prospektívnej randomizovanej štúdie (UKPDS) potvrdili dlhodobý účinok pri kontrole hodnôt glykémie u obéznych pacientov s diabetes mellitus 2. typu, liečených metformínom s okamžitým uvoľňovaním ako liekom prvej voľby po zlyhaní diétnych opatrení. Analýza výsledkov štúdie u obéznych pacientov liečených metformínom po neúspešných diétnych opatreniach ukázala:

· Významné zníženie absolútneho rizika diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1 000 pacientorokov) oproti skupine liečenej diétou (43,3 prípadov/1 000 pacientorokov), p=0,0023, a oproti skupinám liečených sulfonylureou alebo inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1 000 pacientorokov), p=0,0034.

· Významné zníženie absolútneho rizika smrti v súvislosti s diabetom: metformín 7,5 prípadov/ 1000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 prípadov/1 000 pacientorokov, p=0,017;


· Významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1 000 pacientov-rokov oproti skupine liečenej diétou 20,6 prípadov/1 000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám liečeným sulfynylureou alebo inzulínom v monoterapii 18,9 prípadov/1 000 pacientorokov (p=0,021);

· Významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1 000 pacientorokov, iba diéta 18 prípadov/1 000 pacientorokov (p=0,01).

Klinická účinnosť metformínu užívaného ako liek druhej voľby v kombinácii so sulfonylureou nebola zatiaľ stanovená.

U diabetes mellitus prvého typu sa používala kombinácia metformínu a inzulínu u vybraných pacientov, ale klinický prínos tejto kombinácie nebol oficiálne stanovený.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednorázovom podaní jednej tablety GLUCOPHAGE XR 1000 mg po jedle, hlavný vrchol koncentrácie v plazme 1214 ng/ml bol dosiahnutý v mediáne 5 hodín (v rozmedzí 4 až 10 hodín).


Bolo dokázané, že GLUCOPHAGE XR 1000 mg je bioekvivalentný s GLUCOPHAGE XR 500 mg pri dávke 1000 mg s dôrazom na C_max a AUC u zdravých ľudí najedených aj nalačno.


Bioekvivalentný prípravok má tieto vlastnosti:

V ustálenom stave, podobne ako u tablety s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, nedochádza k úmernému zvyšovaniu hodnoty C_max a AUC v závislosti na podanej dávke. AUC je po jednorazovom perorálnom podaní 2 000 mg metformínu u tabliet s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky podobné ako pri podaní dávky 1 000 mg metformínu s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky dvakrát denne.


Intraindividuálna variabilita C_max a AUC u tabliet metformínu s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky je porovnateľná s variabilitou tabliet metformínu s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky.


Ak sa podá 1000 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním po jedle AUC sa zvýši o 77 % (C_max sa zvýši o 26 % a T_max sa mierne predĺži asi o 1 hodinu).


Absorpcia metformínu z tablety s predĺženým uvoľňovaním takmer nie je ovplyvnená zložením stravy.


Po opakovanom podávaní dávky do 2 000 mg metformínu s predĺženým uvoľňovaním nebola pozorovaná akumulácia.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov. Maximálne hladiny v krvi sú nižšie ako maximálne hladiny v plazme a objavujú sa približne v rovnakom čase. Červené krvinky predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny distribučný kompartment. Stredný distribučný objem (Vd) sa pohybuje medzi 63-276 l.

Metabolizmus

Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U človeka neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zrejmý konečný eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.
Pri poruche funkcie obličiek je znížený renálny klírens v pomere ku kreatinínu, a preto je eliminačný polčas predĺžený, čo vedie k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6 Farmaceutické údaje

6.1 Zoznam pomocných látok

Magnéziumstearát, sodná soľ karmelózy, hypromelóza.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne požiadavky.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister pozostávajúci z hliníkovej fólie + PVC/PVDC (60 g/m² alebo 90 g/m²).

Veľkosti balenia: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 alebo 180 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť vrátený do lekárne.

7 držiteľ rozhodnutia o registrácii

Merck Santé s.a.s.
37, rue Saint Romain, 69379 Lyon
Francúzsko

8 registračné číslo

18/0150/10-S

9 Dátum prvej registrácie/predĺženia registrácie

10 dátum revízie textu

Marec 2010