iahla lepšia kontrola glykémie. Metformíniumchlorid sa podáva vo zvyčajnej počiatočnej dávke 500 mg alebo 850 mg 2 alebo 3-krát denne, zatiaľ čo dávkovanie inzulínu sa prispôsobí na základe výsledkov vyšetrení glykémie.
Starší pacientiVzhľadom na možnosť zníženia funkcie obličiek u starších pacientov je potrebné dávkovanie metformínu prispôsobiť podľa výsledkov vyšetrenia renálnych funkcií. Pravidelné hodnotenie renálnych funkcií je nevyhnutné (pozri časť 4.4).
Deti a dospievajúciMonoterapia a kombinácia s inzulínomGlucophage sa môže podávať deťom starším ako 10 rokov a dospievajúcim.
Zvyčajná počiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchloridu raz denne, podaná
počas alebo po jedle.
Po 10 až 15 dňoch môže byť dávka upravená na základe výsledkov glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu. Najvyššia odporúčaná denná dávka metformíniumchloridu je 2 g, podaná v 2 alebo 3 rozdelených dávkach.
4.3 Kontraindikácie- Precitlivenosť na metformín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Diabetická ketoacidóza, diabetická pre-kóma.
- Poškodenie funkcie obličiek alebo zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min.).
- Akútne ochorenia, ktoré môžu potenciálne ovplyvniť renálne funkcie ako: dehydratácia, závažná infekcia, šok.
- Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu, ako:
kardiálne alebo respiračné zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok.
- Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia Laktátová acidózaLaktátová acidóza je zriedkavá, ale závažná (bez poskytnutia okamžitej liečby vysoká mortalita) metabolická komplikácia, ktorá môže nastať pri akumulácii metformínu. Prípady laktátovej acidózy u pacientov užívajúcich metformín boli hlásené u diabetikov so signifikantným obličkovým poškodením. Výskyt laktátovej acidózy môže a má byť redukovaný prísnym monitorovaním súvisiacich rizikových faktorov, ako zle kontrolovaný diabetes, ketóza, dlhodobé hladovanie, nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia a ďalšie stavy spojené s hypoxiou.
DiagnózaRiziko laktátovej acidózy sa musí zvážiť v prípade výskytu nešpecifických príznakov ako sú svalové kŕče, tráviace poruchy, abdominálna bolesť a ťažká asténia.
Môže nasledovať acidotické dyspnoe, abdominálna bolesť, hypotermia a kóma. Diagnostické laboratórne nálezy sú: pokles pH krvi, hladina laktátu v plazme nad 5 mmol/l, zvýšená aniónová medzera a zvýšenie pomeru laktát/pyruvát. Pri podozrení na metabolickú acidózu, liečbu metformínom je potrebné prerušiť a pacienta okamžite hospitalizovať (pozri časť 4.9).
Renálne funkcieKeďže sa metformín vylučuje obličkami, klírens kreatinínu (tento sa dá stanoviť z koncentrácie sérového kreatinínu použitím Cockcroft-Gaultovho vzorca) má byť stanovený pred začatím liečby a pravidelne počas liečby:
- najmenej raz ročne u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami,
- najmenej dva až štyrikrát ročne u pacientov s klírensom kreatinínu na dolnej hranici normy a u starších pacientov.
Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštnu pozornosť treba venovať situáciám, v ktorých môže dôjsť k zhoršeniu funkcie obličiek, napríklad pri zahájení antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby a liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID).
Podávanie jódových kontrastných látokIntravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k renálnemu zlyhaniu. To môže indukovať akumuláciu metformínu a vystaviť pacienta riziku laktátovej acidózy. Je potrebné pred vyšetrením alebo počas vyšetrenia liečbu metformínom prerušiť a nepokračovať v nej najmenej počas 48 hodín od skončenia vyšetrenia. Liečba môže pokračovať až po opätovnom zhodnotení renálnych funkcií, ak je nález v norme (pozri časť 4.5).
Chirurgické výkonyLiečbu metformínom treba prerušiť 48 hodín pred plánovaným chirurgickým výkonom v celkovej, spinálnej alebo epidurálnej anestézii. V liečbe sa smie pokračovať najskôr 48 hodín po chirurgickom výkone alebo po návrate na perorálnu stravu, iba v prípade normálnej renálnej funkcie.
Deti a mladistvíDiagnóza diabetes mellitus 2. typu musí byť potvrdená skôr, ako sa začne liečba metformínom. Počas kontrolovaných klinických štúdií trvajúcich jeden rok sa nezistil žiaden vplyv metformínu na rast a pubertu, ale nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé údaje o týchto špecifických ukazovateľoch. Z tohto dôvodu sa u detí liečených metformínom, najmä u predpubertálnych detí, odporúča pozorné sledovanie vplyvu metformínu na tieto parametre.
Deti vo veku 10 až 12 rokovIba 15 detí vo veku 10 až 12 rokov bolo zahrnutých do kontrolovaných klinických štúdií s deťmi
a s dospievajúcimi. Špeciálna pozornosť sa má venovať predpisovaniu metformínu deťom od 10 do 12 rokov, hoci účinnosť a bezpečnosť metformínu sa u týchto detí nelíšila od účinnosti a bezpečnosti u starších detí a dospievajúcich.
Ďalšie upozorneniaVšetci pacienti by mali pokračovať vo svojej diéte s pravidelným rozdelením príjmu sacharidov počas dňa. Pacienti s nadváhou by mali pokračovať v redukčnej diéte.
Zvyčajné laboratórne vyšetrenia na sledovanie diabetu je potrebné vykonávať pravidelne.
Metformín samotný nespôsobuje hypoglykémiu, ale opatrnosť sa odporúča pri jeho užívaní v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. sulfonylurey alebo meglitinidy).
4.5 Liekové a iné interakcieSúbežne sa neodporúča užívať:AlkoholAkútna intoxikácia alkoholom zvyšuje riziko laktátovej acidózy, najmä v prípade hladovania, malnutrície alebo hepatálnej insuficiencie. Vyhýbajte sa konzumácii alkoholu alebo užívania liekov obsahujúcich alkohol.
Jódové kontrastné látkyIntravaskulárne podanie jódových kontrastných látok môže spôsobiť renálne zlyhanie a následné hromadenie metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Liečbu metformínom je potrebné pred vyšetrením alebo počas vyšetrenia prerušiť a nepokračovať v nej najmenej počas 48 hodín od skončenia vyšetrenia. Liečba môže pokračovať až po opätovnom zhodnotení renálnych funkcií, ak je nález v norme (viď časť 4.4).
Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:Lieky s vnútornou hyperglykemickou aktivitou (napr. glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), a sympatomimetiká) Môže byť potrebné vykonávať častejšie glykemické kontroly, najmä na začiatku liečby. Ak je to potrebné, upravte dávkovanie metformínu počas liečby uvedenými liekmi a po jej skončení.
Diuretiká, najmä kľučkové diuretikáMôžu zvyšovať riziko laktátovej acidózy v dôsledku možnosti zníženia renálnych funkcií.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGravidita Nekontrolovaný diabetes počas gravidity (gestačný alebo trvalý) je spojený so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality.
Obmedzené množstvo údajov o používaní metformínu u gravidných žien nepoukazuje na zvýšené riziko kongenitálnych abnormalít.
Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky na graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, na pôrod alebo na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, diabetes sa neodporúča liečiť metformínom, ale na udržanie hladiny glukózy v krvi čo najbližšej k fyziologickým hodnotám sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu.
LaktáciaMetformín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u dojčených novorodencov/detí. Keďže je dostupné limitované množstvo údajov, dojčenie počas liečby metformínom sa neodporúča. Pri rozhodovaní či prerušiť dojčenie je potrebné zohľadniť prínos dojčenia a možné riziko nežiaduceho účinku na dieťa.
Fertilita Podávanie metformínu potkanom v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela, nemalo žiaden vplyv na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeMonoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu a teda nemá vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní metformínu v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi (napr. sulfonylurey, inzulín alebo meglitinidy).
4.8. Nežiaduce účinkyNa začiatku liečby sú najčastejšími nežiaducimi účinkami nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla, ktoré vo väčšine prípadov spontánne ustúpia. Na zabránenie ich vzniku sa odporúča užívať metformín v dvoch alebo troch denných dávkach a postupne zvyšovať dávky.
Počas liečby metformínom sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky.
Ich frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté: >1/10; časté: ≤ 1/100, ≥ 1/10; menej časté ≤1/1000, ≥1/100; zriedkavé ≥ 1/10 000, ≤ 1/1000; veľmi zriedkavé < 1/10 000.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi zriedkavé: laktátová acidóza (pozri časť 4.4).
Zníženie absorpcie vitamínu B
12 s poklesom sérových hladín počas dlhodobej liečby metformínom.
Odporúča sa zvážiť túto etiológiu v prípade, že pacient má megaloblastickú anémiu.
Poruchy nervového systémuČasté: porucha chuti.
Poruchy gastrointestinálneho traktuVeľmi časté: gastrointestinálne poruchy akonauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov sa spontánne upravia. Na zabránenie vzniku týchto ťažkostí sa odporúča užívať metformín v 2 alebo 3 denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Postupné zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť lieku.
Poruchy pečene a žlčových ciestVeľmi zriedkavé: izolované hlásenia abnormalít funkcií pečeňových testov alebo hepatitídy, ktoré ustúpili po prerušení liečby metformínom.
Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi zriedkavé: kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.
Pediatrická populáciaV publikovaných a postmarketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách na limitovanej pediatrickej populácii vo veku 10 - 16 rokov, liečenej počas 1 roka sa hlásené nežiaduce účinky povahou a závažnosťou podobali nežiaducim účinkom hláseným u dospelých.
4.9 PredávkovanieHypoglykémia sa nepozorovala ani pri dávkach do 85 g metformíniumchloridu, hoci laktátová acidóza sa za takýchto okolností vyskytla. Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je urgentný stav a pacient musí byť hospitalizovaný. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.
5. Farmakologické vlastnosti5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi, biguanidy.
ATC kód: A10BA02
Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu glykémiu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevyvoláva hypoglykémiu.
Metformín môže pôsobiť pomocou 3 mechanizmov:
(1) znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,
(2) zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy,
(3) spomalením vstrebávania glukózy v črevách.
Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu posôbením na glykogénsyntetázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých doteraz známych typov membránových prenášačov glukózy (GLUTs).
V klinických skúšaniach je užívanie metformínu spojené buď s udržiavaním stabilnej váhy alebo ju mierne znižuje.
Nezávisle od účinku na glykémiu má metformín u ľudí priaznivé vplyvy na lipidový metabolizmus. Tento vplyv bol preukázaný pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.'
Klinická účinnosťProspektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly glykémie u dospelých pacientov s diabetom 2. typu.
Analýza výsledkov pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní diéty dokázala:
- významný pokles absolútneho rizika diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) oproti skupine liečenej diétou (43,3 prípadov na 1000 pacientorokov), p = 0,0023, a oproti skupinám liečených kombináciou sulfonylurey a inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov na 1000 pacientorokov), p = 0,0034;
- významný pokles absolútneho rizika s diabetom súvisiacej mortality: metformín 7,5 prípadov na 1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov na 1000 pacientorokov, p = 0,017;
- významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov na 1000 pacientorokov, oproti diéte samotnej 20,6 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám kombinovanej terapie sulfonylurea a inzulín v monoterapii 18,9 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,021);
- významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov na 1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,01).
Prínos klinickej účinnosti metformínu používaného ako liek druhej voľby v kombinácii so sulfonylureou nie je dokázaný.
Kombinácia metformínu s inzulínom sa použila u vybraných pacientov s diabetom 1. typu, no klinický prínos tejto kombinácie sa formálne nepotvrdil.
Pediatrická populáciaKontrolované klinické štúdie na limitovanej pediatrickej populácii vo veku 10 – 16 rokov liečenej
1 rok preukázali v kontrole glykémie podobnú odpoveď, aká bola pozorovaná u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaPo perorálnej dávke tablety metformíniumchloridu sa dosiahne maximálna plazmatická koncentrácia (C
max) približne za 2,5 hodiny (t
max). Absolútna biologická dostupnosť metformíniumchloridovej tablety 500 mg alebo 850 mg je u zdravých jedincov približne 50 - 60 %. Neabsorbovaná frakcia zistená v stolici po perorálnom podaní bola 20 - 30 %.
Absorpcia metformínu je po perorálnom podaní saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.
Pri odporúčaných dávkovacích schémach metformínu sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne počas 24 až 48 hodín a je zvyčajne nižšia než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach neprekročili maximálne plazmatické hladiny metformínu (C
max) 5 μg/ml, ani pri maximálnych dávkach.
Jedlo znižuje rozsah absorpcie metformínu a zároveň ju aj mierne spomaľuje. Po perorálnom podaní 850 mg tablety sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % pokles AUC (plocha pod krivkou) a predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.
DistribúciaVäzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov. Najvyššia hladina v krvi je nižšia než v plazme a maximum sa dosiahne približne v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie. Priemerný distribučný objem ( Vd) sa pohyboval medzi 63 až 276 l.
MetabolizmusMetformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.
VylučovanieRenálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo nasvedčuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 6,5 hodiny. Pri poškodení funkcie obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predĺži, čo vedie k zvýšeným koncentráciám metformín v plazme.
Pediatrická populáciaŠtúdia s jednorazovou dávkou: Po podaní jednorazových dávok 500 mg metformínu vykazovali pediatrickí pacienti podobný farmakokinetický profil, aký bol pozorovaný u zdravých dospelých pacientov.
Štúdia s opakovaným podávaním: Údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovanom podávaní 500 mg dvakrát denne počas 7 dní pediatrickým pacientom bola maximálna plazmatická koncentrácia
(C
max) znížená o približne 33 % a systémová expozícia (AUC0-t) približne o 40 %, v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže dávka bola individuálne titrovaná na základe kontroly glykémie, majú tieto údaje iba obmedzený klinický význam.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí.
6. farmaceutické informácie6.1 Zoznam pomocných látokJadro tablety: povidón K 30, magnéziumstearát.
Obal: hypromelóza.
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti5 rokov
6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob uchovávaniaTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť baleniaGlucophage 850 mg:1 (x100), 8 , 9, 10, 20, 21 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 300, 600 alebo 1000 tabliet v PVC/Al blistroch.
30, 60, 200, 300 alebo 600 tabliet v plastových fľašiach (polyetylén) s uzáverom s detskou poistkou (polypropylén).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. Držiteľ rozhodnutia o registráciiMerck Santé s.a.s., Lyon, Francúzsko
8. Registračné číslo18/0562/09-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE22.10.2009
10. Dátum poslednej revízie textu Máj 2011