GABAPENTIN TEVA SLOVAKIA 600 MG tbl flm 50x600 mg (blis.PVC/Aclar/Al)

ch dávok. Potom sa v závislosti od pacientovej individuálnej odpovede na liečbu a znášanlivosti môže dávka ďalej zvyšovať v prírastkoch o 300 mg/deň každé 2 ‑ 3 dni až na maximálnu dávku 3 600 mg/deň. U jednotlivých pacientov môže byť vhodná pomalšia titrácia dávky gabapentínu. Minimálny čas do dosiahnutia dávky 1 800 mg/deň je jeden týždeň, do dosiahnutia 2 400 mg/deň sú celkovo 2 týždne a do dosiahnutia 3 600 mg/deň sú celkovo 3 týždne.

V prípade liečby periférnej neuropatickej bolesti, akou je bolestivá diabetická neuropatia a postherpetická neuralgia, sa účinnosť a bezpečnosť neskúmala v klinických štúdiách počas liečby trvajúcej dlhšie ako 5 mesiacov. Ak je u pacienta potrebné podávať tento liek dlhšie ako 5 mesiacov na liečbu periférnej neuropatickej bolesti, ošetrujúci lekár má zhodnotiť klinický stav pacienta a rozhodnúť o potrebe ďalšej liečby.

Pokyn týkajúci sa všetkých terapeutických indikácií

U pacientov s celkovo zlým zdravotným stavom, t. j. s nízkou telesnou hmotnosťou, po transplantácii orgánov atď., sa má dávka titrovať pomalšie, pričom sa majú použiť buď nižšie prírastky dávky, alebo dlhšie intervaly medzi jednotlivými zvýšeniami dávky.

K dispozícii sú iné lieky s rovnakým liečivom pre dávky, ktoré sa nedajú použiť/dosiahnuť pri tomto lieku.

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)

Vzhľadom na to, že funkcia obličiek sa znižuje s vekom, u starších pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania (pozri tabuľku 2). U starších pacientov sa môže častejšie vyskytovať somnolencia, periférny edém a asténia.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so zníženou funkciou obličiek a/alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu sa odporúča úprava dávkovania tak, ako je to uvedené v tabuľke 2. Môže sa užívať gabapentín vo forme 100 mg kapsúl, aby sa dodržali odporúčania na dávkovanie pre pacientov s renálnou insuficienciou.

Tabuľka 2
Dávkovanie gabapentínu u dospelých na základe funkcie obličiek
Klírens kreatinínu (ml/min)	Celková denná dávkaa (mg/deň)
≥ 80	900 ‑ 3 600
50 ‑ 79	600 ‑ 1 800
30 ‑ 49	300 ‑ 900
15 ‑ 29	150b ‑ 600
< 15c	150b ‑ 300

^a Celková denná dávka sa má podávať rozdelená do troch čiastkových dávok. Znížené dávkovanie je určené pre pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 79 ml/min).
^b Má sa podávať ako 300 mg každý druhý deň.
^c U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min sa má denná dávka znížiť úmerne klírensu kreatinínu (napr. pacientom s klírensom kreatinínu rovným 7,5 ml/min sa má podávať polovica dennej dávky, ktorá sa podáva pacientom s klírensom kreatinínu rovným 15 ml/min).

Použitie u pacientov podstupujúcich hemodialýzu
Pre anurických pacientov podstupujúcich hemodialýzu, ktorí nikdy neužívali gabapentín, sa odporúča nasycovacia dávka 300 až 400 mg a následne 200 až 300 mg gabapentínu po každej 4‑hodinovej hemodialýze. V dňoch, keď pacient nepodstupuje dialýzu, sa gabapentín nemá podávať.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí podstupujú hemodialýzou, má udržiavacia dávka gabapentínu vychádzať z odporúčaní na dávkovanie uvedených v tabuľke 2. Okrem udržiavacej dávky sa odporúča podať ďalšiu 200 až 300 mg dávku po každej 4‑hodinovej hemodialýze.

Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Filmom obalená tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa prehltnúť celá a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liekom vyvolaná vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)

U pacientov užívajúcich antiepileptické lieky vrátane gabapentínu boli hlásené závažné, život ohrozujúce systémové reakcie z precitlivenosti, ako napríklad liekom vyvolaná vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms , DRESS) (pozri časť 4.8).

Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy precitlivenosti, napríklad horúčka alebo lymfadenopatia, môžu byť prítomné i bez zjavnej vyrážky. Ak sú takéto subjektívne a objektívne príznaky prítomné, je potrebné pacienta ihneď vyšetriť. Liečba gabapentínom sa má ukončiť, ak nie je možné stanoviť alternatívnu etiológiu týchto subjektívnych alebo objektívnych príznakov.

Anafylaxia

Gabapentín môže spôsobiť anafylaxiu. Subjektívne a objektívne príznaky v hlásených prípadoch zahŕňali ťažkosti s dýchaním, opuch pier, hrdla a jazyka a hypotenziu vyžadujúcu urgentnú liečbu. Pacienti majú byť poučení, aby ukončili užívanie gabapentínu a ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú subjektívne alebo objektívne príznaky anafylaxie (pozri časť 4.8).

Suicidálne myšlienky a správanie

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptickými liekmi ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri gabapentíne.

Pacientov je preto potrebné sledovať kvôli príznakom suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Akútna pankreatitída

Ak u pacienta počas liečby gabapentínom vznikne akútna pankreatitída, má sa zvážiť ukončenie liečby gabapentínom (pozri časť 4.8).

Epileptické záchvaty

Hoci nie sú dôkazy o návrate epileptických záchvatov („rebound“ fenomén ‑ návratová reakcia) po vysadení gabapentínu, náhle vysadenie antikonvulzív môže u pacientov s epilepsiou vyvolať status epilepticus (pozri časť 4.2).

Tak ako pri iných antiepileptických liekoch, aj pri liečbe gabapentínom môže u niektorých pacientov dôjsť k zvýšeniu frekvencie epileptických záchvatov alebo k objaveniu sa nových typov epileptických záchvatov.

Tak ako pri iných antiepileptikách, pokusy o vysadenie súbežne podávaných antiepileptík u pacientov refraktérnych na liečbu, ktorí užívajú viac ako jedno antiepileptikum, s cieľom dosiahnuť podávanie gabapentínu v monoterapii, majú nízku úspešnosť.

Gabapentín sa nepovažuje za účinný v liečbe primárne generalizovaných epileptických záchvatov, akými sú záchvaty typu absencie, a u niektorých pacientov môže tieto typy epileptických záchvatov zhoršiť. Preto sa má gabapentín používať obozretne u pacientov so zmiešanými epileptickými záchvatmi vrátane záchvatov typu absencie.

Liečba gabapentínom sa spájala so závratmi a somnolenciou, ktoré môžu zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádov). V období po uvedení liek na trh sa vyskytli hlásenia o zmätenosti, o strate vedomia a o poškodení duševného zdravia. Pacienti preto majú byť poučení, aby boli obozretní, pokým nespoznajú možné účinky lieku.

Súbežné užívanie s opioidmi

Pacienti, u ktorých je potrebná súbežná liečba opioidmi, majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom útlmu centrálneho nervového systému (CNS), akými sú somnolencia, sedácia a útlm dýchania. U pacientov, ktorí súbežne užívajú gabapentín a morfín, môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácií gabapentínu. Dávka gabapentínu alebo opioidov sa má náležite znížiť (pozri časť 4.5).

Respiračná depresia

Gabapentín sa spája so závažnou respiračnou depresiou. Pacientom s narušenou respiračnou funkciou, respiračným alebo neurologickým ochorením, poruchou funkcie obličiek, súbežným používaním látok tlmiacich CNS a starším ľuďom môže hroziť zvýšené riziko výskytu tohto závažného nežiaduceho účinku. U týchto pacientov možno bude potrebné upraviť dávky.

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)

Neuskutočnili sa žiadne systematické štúdie s gabapentínom u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. V jednej dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s neuropatickou bolesťou bol výskyt somnolencie, periférneho edému a asténie percentuálne mierne vyšší u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších ako u mladších pacientov. Odhliadnuc od týchto zistení, klinické skúsenosti v tejto vekovej skupine nesvedčia o tom, že by sa profil nežiaducich udalostí líšil od profilu pozorovaného u mladších pacientov.

Pediatrická populácia

Účinky dlhodobej liečby (dlhšej ako 36 týždňov) gabapentínom na učenie, inteligenciu a vývoj detí a dospievajúcich neboli dostatočne sledované. Prínosy dlhodobejšej liečby sa preto musia zvážiť oproti možným rizikám takejto liečby.

Zneužitie lieku a závislosť od lieku

V databáze údajov z obdobia po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zneužívania gabapentínu a závislosti od gabapentínu. U pacientov je potrebné starostlivo zhodnotiť výskyt zneužívania liekov v anamnéze a pozorne ich sledovať kvôli možným prejavom zneužívania gabapentínu, napr. vyhľadávanie lieku, zvyšovanie dávky, vznik tolerancie.

Laboratórne testy

Pri semikvantitatívnom stanovení celkových proteínov v moči pomocou lakmusových papierikov sa môžu získať falošne pozitívne výsledky. Preto sa odporúča overiť pozitívny výsledok testu s lakmusovým papierikom metódami založenými na odlišnom analytickom princípe, akými sú Biuretova metóda, turbidimetrická metóda alebo metóda založená na vzniku komplexu proteín‑farbivo, alebo používať tieto alternatívne metódy už od začiatku.

4.5 Liekové a iné interakcie

V spontánnych hláseniach a v literatúre sa udáva výskyt útlmu dýchania a/alebo sedácie súvisiacich s užívaním gabapentínu a opioidov. V niektorých hlásených prípadoch sa autori domnievali, že ich výskyt je predmetom osobitného záujmu pri kombinácii gabapentín a opioidy, najmä u starších pacientov.

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov (N = 12) sa zistilo, že keď sa 2 hodiny pred podaním 600 mg kapsuly gabapentínu podala 60 mg kapsula s riadeným uvoľňovaním morfínu, priemerná hodnota AUC gabapentínu sa zvýšila o 44 % v porovnaní s priemernou hodnotou AUC po podaní gabapentínu bez morfínu. Pacientov, u ktorých je potrebná súbežná liečba opioidmi, je preto potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom útlmu CNS, akými sú somnolencia, sedácia a útlm dýchania, a dávka gabapentínu alebo opioidu sa má náležite znížiť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie medzi gabapentínom a fenobarbitalom, fenytoínom, kyselinou valproovou alebo karbamazepínom.

Farmakokinetika gabapentínu v rovnovážnom stave je u zdravých osôb a u pacientov s epilepsiou, ktorí užívajú uvedené antiepileptiká, podobná.

Súbežné podávanie gabapentínu s perorálnymi antikoncepčnými tabletami obsahujúcimi noretindrón a/alebo etinylestradiol neovplyvňuje rovnovážne farmakokinetické parametre žiadnej z uvedených zložiek.

Súbežné podávanie gabapentínu s antacidmi obsahujúcimi hliník a horčík znižuje biologickú dostupnosť gabapentínu až o 24 %. Odporúča sa užívať gabapentín najskôr dve hodiny po podaní antacida.

Renálna exkrécia gabapentínu nie je zmenená vplyvom probenecidu.

Nepredpokladá sa, že mierny pokles renálnej exkrécie gabapentínu, ktorý sa pozoruje pri jeho súbežnom podávaní s cimetidínom, je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziko spájané s epilepsiou a s antiepileptickými liekmi

Potomkovia matiek liečených antiepileptickými liekmi sú vystavení 2‑ až 3‑násobne zvýšenému riziku vrodených chýb. Najčastejšie hlásené vrodené chyby sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty nervovej trubice. Liečba viacerými antiepileptickými liekmi sa môže spájať s vyšším rizikom vrodených malformácií ako monoterapia, preto je dôležité, aby sa monoterapia uplatnila vždy, keď je to možné. Ženám, u ktorých je pravdepodobné, že otehotnejú, alebo ktoré sú vo fertilnom veku, má byť poskytnutá odborná rada a potreba liečby antiepileptickými liekmi sa má prehodnotiť, keď žena plánuje otehotnieť. Liečba antiepileptickými liekmi sa nesmie náhle ukončiť, pretože to môže viesť k relapsu epileptických záchvatov, ktoré môžu mať závažné následky pre matku aj pre dieťa. U detí matiek s epilepsiou sa zriedkavo pozoroval oneskorený vývoj. Nie je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými či sociálnymi faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptickými liekmi.

Riziko spájané s gabapentínom

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití gabapentínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Gabapentín sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ možný prínos pre matku jasne neprevažuje nad možným rizikom pre plod.

Vzhľadom na samotnú epilepsiu a na prítomnosť súbežne užívaných antiepileptických liekov počas každej hlásenej gravidity nie je možné urobiť jednoznačný záver o tom, či sa užívanie gabapentínu počas gravidity spája so zvýšeným rizikom vrodených malformácií.

Dojčenie

Gabapentín sa vylučuje do ľudského mlieka. Keďže vplyv na dojčené dieťa nie je známy, pri podávaní gapabentínu dojčiacej matke je potrebná obozretnosť. Gabapentín sa má používať u dojčiacich matiek, iba ak prínosy jasne prevažujú nad rizikami.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gabapentín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Gabapentín pôsobí na centrálny nervový systém a môže spôsobiť ospanlivosť, závraty alebo iné s tým súvisiace príznaky. Aj keby tieto nežiaduce účinky boli iba miernej alebo strednej intenzity, mohli by vystaviť nebezpečenstvu pacientov vedúcich vozidlá alebo obsluhujúcich stroje. Toto upozornenie platí hlavne na začiatku liečby a po zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách zameraných na epilepsiu (prídavná liečba a monoterapia) a na neuropatickú bolesť sú v nasledujúcej tabuľke uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Ak bola v klinických štúdiách nežiaduca reakcia zaznamenaná s rôznou frekvenciou výskytu, bola jej priradená najvyššia hlásená frekvencia.

Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené v období po uvedení lieku na trh sú v nasledujúcej tabuľke uvedené kurzívou s frekvenciou neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie na liek
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	vírusová infekcia
Časté	pneumónia, infekcia dýchacích ciest, infekcia močových ciest, infekcia, otitis media
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	leukopénia
Neznáme	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté	alergické reakcie (napr. urtikária)
Neznáme	syndróm precitlivenosti (systémová reakcia s rozmanitými prejavmi, ktoré môžu zahŕňať horúčku, vyrážku, hepatitídu, lymfadenopatiu, eozinofíliu a niekedy aj iné subjektívne a objektívne príznaky), anafylaxia (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	anorexia, zvýšená chuť do jedla
Menej časté	hyperglykémia (najčastejšie pozorovaná u pacientov s diabetom)
Zriedkavé	hypoglykémia (najčastejšie pozorovaná u pacientov s diabetom)
Neznáme	hyponatriémia
Psychické poruchy
Časté	hostilita, zmätenosť a emočná labilita, depresia, úzkosť, nervozita, nezvyčajné myslenie
Menej časté	agitovanosť
Neznáme	halucinácie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	somnolencia, závraty, ataxia
Časté	kŕče, hyperkinézy, dyzartria, amnézia, tremor, insomnia, bolesť hlavy, poruchy citlivosti, ako napríklad parestézia a hypestézia, poruchy koordinácie, nystagmus, zosilnené, oslabené alebo chýbajúce reflexy
Menej časté	hypokinéza, poškodenie duševného zdravia
Zriedkavé	strata vedomia
Neznáme	ďalšie poruchy hybnosti (napr. choreoatetóza, dyskinéza, dystónia)
Poruchy oka
Časté	poruchy zraku, ako napríklad amblyopia, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	vertigo
Neznáme	tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	palpitácie
Poruchy ciev
Časté	hypertenzia, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	dyspnoe, bronchitída, faryngitída, kašeľ, rinitída
Zriedkavé	respiračná depresia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	vracanie, nauzea, ochorenia zubov, gingivitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, suchosť v ústach alebo v hrdle, flatulencia
Menej časté	dysfágia
Neznáme	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	edém tváre, purpura najčastejšie opisovaná ako krvné podliatiny spôsobené telesným zranením, vyrážka, pruritus, akné
Neznáme	Stevensov‑Johnsonov syndróm, angioedém, multiformný erytém, alopécia, liekom vyvolaná vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	artralgia, myalgia, bolesť chrbta, zášklby
Neznáme	rabdomyolýza, myoklónia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	akútne zlyhanie obličiek, inkontinencia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	impotencia
Neznáme	hypertrofia prsníkov, gynekomastia, sexuálna dysfunkcia (zahŕňajúca zmeny libida, poruchy ejakulácie a anorgazmiu)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava, horúčka
Časté	periférny edém, porucha chôdze, asténia, bolesť, malátnosť, syndróm podobný chrípke
Menej časté	generalizovaný edém
Neznáme	reakcie z vysadenia lieku (hlavne úzkosť, insomnia, nauzea, bolesť, potenie),bolesť na hrudníku. Hlásené boli náhle nevysvetliteľné úmrtia, pri ktorých nebola stanovená príčinná súvislosť s liečbou gabapentínom.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	znížený počet bielych krviniek, prírastok telesnej hmotnosti
Menej časté	zvýšené hodnoty funkčných pečeňových testov AST, ALT a bilirubínu
Neznáme	zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	náhodné zranenie, zlomenina, odreniny
Menej časté	pády

Počas liečby gabapentínom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Príčinná súvislosť s gabapentínom je nejasná (pozri časť 4.4).
U pacientov podstupujúcich hemodialýzu kvôli zlyhaniu obličiek v terminálnom štádiu bola hlásená myopatia so zvýšenou hladinou kreatínkinázy.

Infekcie dýchacích ciest, otitis media, kŕče a bronchitída boli hlásené iba v klinických štúdiách u detí. V klinických štúdiách u detí bolo okrem toho hlásené agresívne správanie a hyperkinézy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po užití nadmerných dávok gabapentínu až do 49 g sa nepozorovala akútna, život ohrozujúca toxicita. Príznaky predávkovania zahŕňali závraty, dvojité videnie, zle zrozumiteľnú reč, ospanlivosť, stratu vedomia, letargiu a miernu hnačku. Všetci pacienti sa úplne zotavili po podaní podpornej liečby. Znížená absorpcia gabapentínu podaného vo vyšších dávkach môže limitovať absorpciu lieku po predávkovaní, a tým minimalizovať toxicitu v dôsledku predávkovania.

Predávkovanie gabapentínom, najmä v kombinácii s inými liekmi s tlmiacim účinkom na CNS, môže viesť ku kóme.

Hoci sa gabapentín dá odstrániť hemodialýzou, predchádzajúce skúsenosti ukazujú, že zvyčajne nie je potrebná. Hemodialýza však môže byť indikovaná pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

U myší a potkanov, ktorým boli podané dávky dosahujúce až 8 000 mg/kg, sa nezistila perorálna letálna dávka. Prejavy akútnej toxicity u zvierat zahŕňali ataxiu, namáhavé dýchanie, ptózu, hypoaktivitu alebo excitáciu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká: iné antiepileptiká
ATC kód: N03AX12

Mechanizmus účinku
Gabapentín ľahko preniká do mozgu a predchádza vzniku epileptických záchvatov v niekoľkých zvieracích modeloch epilepsie. Gabapentín nevykazuje afinitu k receptoru GABAA ani k receptoru GABAB, ani nemení metabolizmus GABA. Neviaže sa na receptory iných neurotransmiterov v mozgu ani neinteraguje so sodíkovými kanálmi. Gabapentín sa s vysokou afinitou viaže na α2δ (alfa‑2‑delta) podjednotku napäťovo riadených kalciových kanálov a usudzuje sa, že väzba na α2δ podjednotku sa môže podieľať na antikonvulzívnych účinkoch gabapentínu u zvierat. Rozsiahly skríningový panel nenaznačuje nijaký iný cieľ tohto liečiva ako α2δ.

Dôkazy z niekoľkých predklinických modelov ukazujú, že farmakologický účinok gabapentínu môže byť sprostredkovaný väzbou na α2δ prostredníctvom zníženia uvoľňovania excitačných neurotransmiterov v oblastiach centrálneho nervového systému. Takéto pôsobenie môže tvoriť podstatu antikonvulzívnej aktivity gabapentínu. Význam tohto pôsobenia gabapentínu pre antikonvulzívne účinky u ľudí ešte treba stanoviť. '

Gabapentín vykazuje účinnosť aj v niekoľkých predklinických zvieracích modeloch bolesti. Usudzuje sa, že špecifická väzba gabapentínu na α2δ podjednotku má za následok niekoľko rôznych účinkov, ktoré môžu byť zodpovedné za analgetickú aktivitu v zvieracích modeloch. K analgetickému pôsobeniu môže dôjsť v mieche ako aj vo vyšších mozgových centrách prostredníctvom interakcií so zostupnými inhibičnými dráhami bolesti. Význam týchto predklinických vlastností pre klinický účinok u ľudí nie je známy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické skúšanie overujúce prídavnú liečbu parciálnych epileptických záchvatov u pediatrických osôb vo veku od 3 do 12 rokov ukázalo číselný, ale nie štatisticky významný rozdiel v percente pacientov, u ktorých sa počas liečby dosiahlo 50 % zníženie výskytu epileptických záchvatov , v prospech skupiny s gabapentínom v porovnaní so skupinou s placebom. Dodatočná post‑hoc analýza pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, neodhalila štatisticky významný vplyv veku, či už ako kontinuálnej, alebo dichotomickej premennej (tvorenej vekovými skupinami 3 ‑ 5 rokov a 6 ‑ 12 rokov).

Údaje z tejto dodatočnej post‑hoc analýzy sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Odpoveď na liečbu (≥ 50 % zlepšenie) podľa liečby a veku v MITT* populácii
Veková kategória	Placebo	Gabapentín	p‑hodnota
< 6‑roční	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6‑ až 12‑roční	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

*Modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov (modified intent to treat, MITT) bola definovaná ako všetci pacienti, ktorým bolo náhodne pridelené podávanie skúšaného lieku, a u ktorých boli k dispozícii hodnotiteľné denníky so záznamami o výskyte epileptických záchvatov počas 28 dní v období pred začiatkom skúšanej liečby („baseline) aj v období dvojito zaslepenej liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní gabapentínu sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne v priebehu 2 až 3 hodín. Biologická dostupnosť gabapentínu (frakcia vstrebanej dávky) má tendenciu klesať so zvyšujúcou sa dávkou. Absolútna biologická dostupnosť 300 mg kapsuly je približne 60 %. Jedlo vrátane jedla s vysokým obsahom tuku nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku gabapentínu.

Farmakokinetika gabapentínu nie je ovplyvnená opakovaným podávaním. I keď v klinických štúdiách sa plazmatické koncentrácie gabapentínu pohybovali v rozmedzí od 2 μg/ml do 20 μg/ml, na základe takýchto koncentrácií sa nedala predpovedať bezpečnosť alebo účinnosť. Farmakokinetické parametre sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3
Súhrn priemerných hodnôt (% CV) farmakokinetických parametrov gabapentínu v rovnovážnom stave po dávke podávanej každých osem hodín

Farmakokinetický parameter	300 mg (N = 7)		400 mg (N = 14)		800 mg (N = 14)
	Priemer	% CV	Priemer	% CV	Priemer	% CV
Cmax (μg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (h)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (h)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0‑8) μg•h/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	NA	NA	47,2	(25)	34,4	(37)

C_max = maximálna plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave
t_max =čas do dosiahnutia C_max
T_1/2 = eliminačný polčas
AUC(0‑8) = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie v rovnovážnom stave od času 0 do 8 hodín po podaní dávky
Ae% = percento dávky vylúčenej v nezmenenej forme močom od času 0 do 8 hodín po podaní dávky
NA = údaj nie je k dispozícii

Distribúcia
Gabapentín sa neviaže na plazmatické bielkoviny a má distribučný objem rovný 57,7 litra. U pacientov s epilepsiou dosahujú koncentrácie gabapentínu v cerebrospinálnom moku (CSF) približne 20 % zodpovedajúcich minimálnych (trough, t. j. na konci dávkovacieho intervalu) plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Gabapentín je prítomný v materskom mlieku dojčiacich žien.

Biotransformácia
K dispozícii nie sú dôkazy o metabolizme gabapentínu u ľudí. Gabapentín neindukuje v pečeni oxidázy so zmiešanými funkciami, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus liekov.

Eliminácia
Gabapentín sa vylučuje v nezmenenej forme výhradne renálnou exkréciou. Eliminačný polčas gabapentínu je nezávislý od dávky a pohybuje sa od 5 do 7 hodín.

U starších pacientov a u pacientov s poruchou funkcie obličiek je plazmatický klírens gabapentínu znížený. Rýchlostná konštanta eliminácie gabapentínu, plazmatický klírens a renálny klírens sú priamo úmerné klírensu kreatinínu.

Gabapentín sa odstraňuje z plazmy hemodialýzou. U pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika gabapentínu u detí sa skúmala u 50 zdravých osôb vo veku od 1 mesiaca do 12 rokov. U detí vo veku > 5 rokov boli plazmatické koncentrácie gabapentínu vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa zistili u dospelých, keď sa im podávali dávky prepočítané na mg/kg. Vo farmakokinetickej štúdii u 24 zdravých pediatrických osôb vo veku od 1 mesiaca do 48 mesiacov sa zistila približne o 30 % nižšia expozícia (AUC), nižšia C_max a vyšší klírens normalizovaný na telesnú hmotnosť v porovnaní s dostupnými údajmi získanými u detí starších ako 5 rokov.

Linearita/nelinearita
Biologická dostupnosť gabapentínu (frakcia vstrebanej dávky ‑ F) sa znižuje so zvyšujúcou sa dávkou, čo vnáša nelinearitu do farmakokinetických parametrov, ktoré zahŕňajú parameter biologickej dostupnosti (F), napr. Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminačná farmakokinetika (farmakokinetické parametre, ktoré nezahŕňajú F, ako napríklad CLr a T_1/2) sa dá najlepšie popísať lineárnou farmakokinetikou. Plazmatické koncentrácie gabapentínu v rovnovážnom stave sa dajú predpovedať z údajov o podaní jednorazovej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza
Gabapentín sa podával v potrave myšiam v dávkach 200, 600 a 2 000 mg/kg/deň a potkanom v dávkach 250, 1 000 a 2 000 mg/kg/deň počas dvoch rokov. Štatisticky významné zvýšenie výskytu pankreatických nádorov z acinárnych buniek sa zistilo iba u potkaních samcov pri najvyššej dávke. Maximálna plazmatická koncentrácia liečiva u potkanov dosiahnutá po dávke 2 000 mg/kg/deň je 10‑násobne vyššia ako plazmatická koncentrácia dosiahnutá u ľudí po dávke 3 600 mg/deň. Pankreatické nádory z acinárnych buniek u potkaních samcov vykazovali nízky stupeň malignity, neovplyvňovali prežívanie, nemetastázovali ani nenapadali okolité tkanivo a podobali sa nádorom zaznamenaným u kontrolných zvierat sledovaných v rovnakom čase. Význam týchto pankreatických nádorov z acinárnych buniek u potkaních samcov pre karcinogénne riziko u ľudí nie je jasný.

Mutagenéza
Gabapentín nevykazoval genotoxický potenciál. Nepôsobil mutagénne v štandardných testoch na bakteriálnych alebo cicavčích bunkách v podmienkach in vitro. Gabapentín neindukoval štrukturálne chromozómové aberácie v cicavčích bunkách v podmienkach in vitro alebo in vivo a neindukoval tvorbu mikrojadier v kostnej dreni škrečkov.

Poškodenie fertility
U potkanov, ktorým sa gabapentín podával v dávkach do 2 000 mg/kg (približne päťnásobok maximálnej dennej dávky v prepočte na mg/m² povrchu tela), sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukciu.


Teratogenéza

Gabapentín nezvýšil výskyt malformácií u potomkov myší, potkanov alebo králikov, ktorým sa v uvedenom poradí podával v dávkach 50‑násobne, 30‑násobne alebo 25‑násobne vyšších ako je 3 600 mg denná dávka používaná u ľudí (čo zodpovedalo štvornásobku, päťnásobku alebo osemnásobku dennej dávky pre ľudí v prepočte na mg/m²) v porovnaní s potomkami kontrolných zvierat.

Gabapentín spôsobil u hlodavcov oneskorenú osifikáciu lebky, stavcov, predných a zadných končatín, čo poukazuje na retardáciu rastu plodu. Tieto účinky sa vyskytli, keď sa gravidným myšiam podával perorálne v dávkach 1 000 alebo 3 000 mg/kg/deň počas organogenézy a potkanom v dávke 2 000 mg/kg pred parením a počas neho a v priebehu celej gestácie. Tieto dávky sú v prepočte na mg/m² približne 1‑násobne až 5‑násobne vyššie ako 3 600 mg dávka používaná u ľudí.

U gravidných myší, ktorým sa podávalo 500 mg/kg/deň (približne polovica dennej dávky pre ľudí v prepočte na mg/m²), sa nepozorovali žiadne účinky.

Zvýšený výskyt hydrouréteru a/alebo hydronefrózy sa pozoroval u potkanov, ktorým sa podávalo 2 000 mg/kg/deň v štúdii fertility a celkovej reprodukcie, 1 500 mg/kg/deň v štúdii teratogenity a 500, 1 000 a 2 000 mg/kg/deň v štúdii perinatálneho a postnatálneho vývoja. Význam týchto zistení nie je známy, ale dávali sa do súvislosti s oneskoreným vývojom. Tieto dávky sú v prepočte na mg/m² približne 1‑násobne až 5‑násobne vyššie ako 3 600 mg dávka používaná u ľudí.

V štúdii teratogenity na králikoch sa zaznamenal zvýšený výskyt postimplantačnej straty plodov pri dávkach 60, 300 a 1 500 mg/kg/deň podávaných počas organogenézy. Tieto dávky sú v prepočte na mg/m² približne štvrtinou až osemnásobkom dennej 3 600 mg dávky používanej u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Kopovidón
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón (typ A)
Mastenec
Magnéziumstearát

Filmový obal
Polyvinylalkohol
Mastenec
Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PE/PVdC/PE/PVC/hliníkovej fólie.
Dodávané sú balenia obsahujúce: 30, 50, 90, 100, 200 filmom obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.

Blistre z PVC / Aclar / hliníkovej fólie.
Dodávané v baleniach: 30, 50, 90, 100 a 200 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26, 821 02 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0009/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. januára 2017


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2020