GABAPENTIN GLENMARK 600 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84x600 mg (blis.Al/Al)

Účinnosť a bezpečnosť liečby periférnej neuropatickej bolesti, ako je bolestivá diabetická neuropatia a postherpetická neuralgia, sa nesledovala v klinických štúdiách počas obdobia dlhšieho ako
5 mesiacov. Ak liečba periférnej neuropatickej bolesti vyžaduje u pacienta podávanie lieku dlhšie ako
5 mesiacov, ošetrujúci lekár musí posúdiť klinický stav pacienta a rozhodnúť o potrebe ďalšej liečby.

Pokyny pre všetkyterapeutickéindikácie

U pacientov v zlom zdravotnom stave, t. j. s nízkou telesnou hmotnosťou, po transplantácii orgánov
atď., sa má dávka titrovať oveľa pomalšie, buď užívaním nižších dávok alebo dlhšími intervalmi medzi jednotlivými zvýšeniami dávok.

Starší ľudia (vo vekunad65  rokov)

Keďže s vekom sa znižuje funkcia obličiek, starší pacienti môžu vyžadovať úpravu dávkovania (pozri
Tabuľku 2). U starších pacientov sa môže častejšie vyskytnúť somnolencia, periférny edém a asténia.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, ako je uvedené v Tabuľke 2, a/alebo
u hemodialyzovaných pacientov sa odporúča úprava dávkovania. 100 mg kapsuly gabapentínu sa môžu používať podľa odporúčaného dávkovania pre pacientov s renálnou insuficienciou.

Tabuľka 2
Dávkovanie gabapentínu u dospelých v závislosti od renálnych funkcií
Klírens kreatinínu (ml/min)	Celková denná dávkaa (mg/deň)
≥ 80	900 – 3 600
50 - 79	600 – 1 800
30 - 49	300 - 900
15 - 29	150b - 600
< 15c	150b - 300

a Celková denná dávka sa má podávať rozdelená do 3 dávok. Znížené dávky sú určené pre pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 79 ml/min).
b Dávka 150 mg denne sa podáva ako 300 mg každý druhý deň.
c U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min sa denná dávka musí znížiť úmerne ku klírensu kreatinínu (napr. pacienti s klírensom kreatinínu 7,5 ml/min majú dostať polovicu dennej dávky
pacientov s klírensom kreatinínu 15 ml/min).

Použitie uhemodialyzovanýchpacientov

U anurických hemodialyzovaných pacientov, ktorí nikdy neužívali gabapentín, sa odporúča
nasycovacia dávka 300 – 400 mg a ďalej 200 – 300 mg gabapentínu nasledujúce každé 4 hodiny
počas hemodialýzy. V dňoch, keď pacient nie je dialyzovaný, sa nemá gabapentín užívať.

U hemodialyzovaných pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má udržiavacia dávka gabapentínu stanoviť podľa odporúčaného dávkovania uvedeného v Tabuľke 2. Okrem udržiavacej dávky sa nasledujúce každé 4 hodiny počas hemodialýzy odporúča podávať ďalšia 200 – 300 mg dávka.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Gabapentín sa môže podávať s jedlom alebo nezávisle od jedla a má sa prehltnúť celý a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovýmipríznakmi(DRESS)

Závažné, život ohrozujúce, systémové reakcie precitlivenosti ako napr. liekom vyvolané vyrážky
s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) boli hlásené u pacientov užívajúcich antiepileptiká vrátane gabapentínu (pozri časť 4.8).

Je dôležité si uvedomiť, že skoré príznaky precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, môžu byť prítomné aj bez zjavného exantému. Ak sú tieto prejavy alebo príznaky prítomné, musí byť pacient okamžite vyšetrený. Liečba gabapentínom sa má prerušiť, ak sa nezistí iná etiológia týchto prejavov alebo príznakov.

Anafylaxia

Gabapentín môže spôsobovať anafylaxiu. Prejavy a príznaky u hlásených prípadov zahŕňali dyspnoe,
opuch pier, krku a jazyka a hypotenziu vyžadujúce si akútnu liečbu. V prípade výskytu prejavov
a príznakov anafylaxie musia pacienti prestať gabapentín užívať a ihneď vyhľadať lekársku
starostlivosť (pozri časť 4.8).

Samovražedné myšlienky a správanie

Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami pri
niekoľkých indikáciách. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaní antiepileptík tiež ukázala malé zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania.
Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika
u gabapentínu.

Pacienti majú byť preto sledovaní kvôli prejavom samovražedných myšlienok a správania a má sa u nich zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa prejavy samovražedných myšlienok alebo správania objavia.

Akútna pankreatitída

Ak sa u pacienta počas liečby gabapentínom vyvinie akútna pankreatitída, má sa zvážiť prerušenie
liečby gabapentínom (pozri časť 4.8).

Záchvaty

Hoci neexistujú dôkazy o návrate záchvatov po vysadení gabapentínu, náhle vysadenie antikonvulzív
môže u pacientov s epilepsiou viesť k vzniku status epilepticus (pozri časť 4.2).

Tak ako u ostatných antiepileptík, aj počas liečby gabapentínom môže dôjsť u niektorých pacientov
k zvýšenej frekvencii záchvatov alebo ku vzniku nových typov záchvatov.

Tak ako u ostatných antiepileptík, pokusy o vysadenie sprievodných antiepileptík v liečbe zle kontrolovateľných pacientov, ktorí užívajú viac ako jedno antiepileptikum, za účelom dosiahnutia monoterapie s gabapentínom, majú malú úspešnosť.

Gabapentín sa nepovažuje za účinný voči primárne generalizovaným záchvatom, ako sú absencie, pričom u niektorých pacientov môže tieto záchvaty zhoršiť. Preto sa gabapentín musí používať
s opatrnosťou u pacientov so zmiešanými záchvatmi vrátane absencií.

S liečbou gabapentínom sú spojené reakcie ako závraty a ospalosť, ktoré môžu zvýšiť u starších pacientov výskyt náhodných zranení (pádom). V post-marketingových štúdiách sa zaznamenali prejavy zmätenosti, straty vedomia a mentálne postihnutie. Pacienti by mali byť preto poučení
o zvýšenej opatrnosti, kým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.

Súbežné užívaniesopioidmi

Pacientov, u ktorých sa vyžaduje súbežná liečba opioidmi, je potrebné pozorne sledovať pre prejavy
útlmu centrálneho nervového systému (CNS), ako sú napr. somnolencia, sedácia a útlm dýchania.
U pacientov, ktorí užívajú gabapentín a morfín súbežne, sa môže objaviť zvýšenie koncentrácie gabapentínu. Dávka gabapentínu alebo opioidov sa má náležite znížiť (pozri časť 4.5).

Respiračná depresia

Gabapentín sa spája so závažnou respiračnou depresiou. Pacientom s narušenou respiračnou funkciou,
respiračným alebo neurologickým ochorením, poruchou funkcie obličiek, súbežným používaním látok tlmiacich CNS a starším ľuďom môže hroziť zvýšené riziko výskytu tohto závažného nežiaduceho
účinku. U týchto pacientov možno bude potrebné upraviť dávky.

Starší ľudia (vo vekunad65  rokov)

U pacientov vo veku od 65 rokov neboli vykonané žiadne systematické štúdie s gabapentínom.
V jednej dvojito-zaslepenej štúdii u pacientov s neuropatickou bolesťou sa somnolencia, periférny edém a asténia vyskytli o niečo vyššom percente u pacientov vo veku od 65 rokov než u mladších
pacientov. Napriek týmto zisteniam klinické vyšetrenia v tejto vekovej skupine nepreukázali odlišný profil nežiaducich účinkov od toho, ktorý sa pozoroval u mladších pacientov.

Pediatrická populácia

Účinok dlhodobej (dlhšej ako 36 mesiacov) liečby gabapentínom na schopnosť učiť sa, inteligenciu a
vývoj detí a adolescentov nebol dostatočne študovaný. Preto sa musí zvážiť prínos dlhodobej liečby voči potenciálnemu riziku takejto terapie.

Zneužívanie azávislosť

V databáze po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zneužívania a závislosti. U pacientov pozorne
vyhodnoťte anamnézu zneužívania liekov a sledujte ich pre možné prejavy zneužívania gabapentínu, napr. správanie spojené s vyhľadávaním lieku, zvýšenie dávky, vznik tolerancie.

Laboratórne testy

Pri semikvantitatívnom stanovení celkového obsahu bielkovín v moči indikátorovým papierikom sa
môžu získať falošne pozitívne nálezy. Preto sa odporúča overiť pozitívny výsledok indikátorového testu metódami založenými na inom analytickom princípe, ako sú Biuretova metóda, turbidimetria
alebo metódy farbenia, alebo použiť tieto alternatívne metódy hneď na začiatku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Existujú spontánne hlásenia a hlásenia v literatúre týkajúce sa prípadov útlmu dýchania a/alebo sedácie súvisiacej s gabapentínom a užívaním opioidov. V niektorých z týchto hlásení to autori považujú za osobitnú obavu pri kombinácii gabapentínu a opioidov, najmä u starších pacientov.

Keď sa v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi (N = 12) podávala kapsula s riadeným uvoľňovaním
s dávkou 60 mg morfínu 2 hodiny pred podaním kapsuly s dávkou 600 mg gabapentínu, zvýšila sa priemerná hodnota AUC gabapentínu o 44 % v porovnaní s hodnotami gabapentínu podaného bez
morfínu. Z toho dôvodu musia byť pacienti, u ktorých sa vyžaduje súbežná liečba opioidmi,
starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvíjajú príznaky útlmu CNS, ako je somnolencia, sedácia a útlm dýchania a dávka gabapentínu alebo opioidu sa musí primerane znížiť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie gabapentínu s fenobarbitalom, fenytoínom, kyselinou valproovou
alebo karbamazepínom.

Farmakokinetika gabapentínu v rovnovážnom stave je u zdravých jedincov podobná ako u pacientov
epileptikov užívajúcich tieto antiepileptiká.

Súbežné podávanie gabapentínu s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi noretisterón a/alebo etinylestradiol neovplyvňuje v rovnovážnom stave farmakokinetické parametre žiadneho z nich.

Súbežné podávanie gabapentínu s antacidami obsahujúcimi alumínium a magnézium znižuje biologickú dostupnosť gabapentínu až o 24 %. Gabapentín sa odporúča užiť najskôr dve hodiny po podaní antacíd.

Probenecid neovplyvňuje renálnu exkréciu gabapentínu.

Nepredpokladá sa, že mierny pokles renálnej exkrécie gabapentínu, pozorovaný pri súbežnom podávaní s cimetidínom, má klinický význam.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziká spojené s epilepsiou a antiepileptikami

Potomkovia matiek liečených antiepileptikami majú 2 – 3-násobne zvýšené riziko vzniku vrodených chýb. Najčastejšie sú hlásené rázštepy pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej
trubice. Kombinovaná liečba antiepileptikami môže byť v porovnaní s monoterapiou spojená s vyšším
rizikom vzniku kongenitálnych malformácií, preto je dôležité, aby sa všade tam, kde to je možné, uprednostnila monoterapia. Ženy, u ktorých existuje pravdepodobnosť otehotnenia, alebo ktoré sú
v reprodukčnom veku, majú byť poučené odborníkom a potreba liečby antiepileptikami sa musí
prehodnotiť, keď žena plánuje otehotnieť. Liečba antiepileptikami sa nesmie ukončiť náhle, pretože to môže viesť k náhlemu vzniku záchvatov, ktoré môžu mať závažné následky pre matku i dieťa. Zriedkavo sa u detí matiek s epilepsiou pozorovalo spomalenie vývoja. Nedá sa rozlíšiť, či je toto spomalenie spôsobené genetickými alebo sociálnymi faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikami.

Riziko spojené s gabapentínom

Gabapentín prechádza ľudskou placentou.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gabapentínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Gabapentín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, keď potenciálny prínos liečby pre matku prevyšuje potenciálne riziko pre plod.

Vzhľadom na samotnú epilepsiu a prítomnosť konkomitantných antiepileptík počas každej hlásenej gravidity, nie je možné urobiť jednoznačný záver, či je užívanie gabapentínu počas gravidity spojené so zvýšeným rizikom vzniku kongenitálnych malformácií.

Dojčenie

Gabapentín sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na to, že účinok na dojčené dieťa nie je
známy, pri podávaní gabapentínu dojčiacim matkám je potrebná opatrnosť. Gabapentín sa má dojčiacim matkám podávať len v prípade, keď prínos liečby jasne prevažuje nad rizikom.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nebol pozorovaný žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gabapentín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Gabapentín pôsobí na centrálny nervový systém a môže spôsobiť únavu, závraty alebo iné súvisiace príznaky. Aj keď môžu byť len mierneho alebo stredne ťažkého stupňa, tieto nežiaduce účinky môžu predstavovať potenciálne riziko u pacientov vedúcich vozidlá alebo obsluhujúcich stroje. Toto platí najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali počas klinických štúdií zameraných na epilepsiu (prídavnú terapiu a monoterapiu) a neuropatickú bolesť, sú zoradené nižšie v jednom zozname podľa triedy a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Pokiaľ sa nežiaduci účinok vyskytol v klinických štúdiách v rôznych frekvenciách, bol zaradený do skupiny s najvyššie hlásenou frekvenciou.

Ďalšie reakcie hlásené po uvedení lieku na trh sú zahrnuté v zozname nižšie kurzívou s neznámou
frekvenciou (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Nežiaduce reakcie lieku
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	vírusové infekcie
Časté	pneumónia, respiračné infekcie, infekcia močového traktu, infekcia, zápal stredného ucha
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	leukopénia
Neznáme	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé	alergické reakcie (napr. urtikária)

Neznáme	syndróm precitlivenosti (systémová reakcia s rozmanitými prejavmi, ktoré môžu zahŕňať horúčku, vyrážku, hepatitídu, lymfadenopatiu, eozinofíliu a niekedy iné známky a príznaky), anafylaxia (pozri časť 4.4)
P oruchy metabolizmu a výživy
Časté	anorexia, zvýšená chuť do jedla
Menej časté	hyperglykémia (najčastejšie sa pozorovala u pacientov s diabetom mellitus)
Zriedkavé	hypoglykémia (najčastejšie sa pozorovala u pacientov s diabetom mellitus)
Neznáme	hyponatriémia
P sychické poruchy
Časté	nepriateľstvo, zmätenosť a emočná labilita, depresia, úzkosť, nervozita, abnormálne myslenie
Menej časté	podráždenosť
Neznáme	halucinácie
P oruchy nervového systému
Veľmi časté	somnolencia, závraty, ataxia
Časté	kŕče, hyperkinéza, dyzartria, amnézia, tremor, nespavosť, bolesť hlavy, zmeny citlivosti ako parestézia, hypestéza, abnormálna koordinácia, nystagmus, hyperreflexia, hyporeflexia alebo areflexia
Menej časté	hypokinéza, mentálne postihnutie
Zriedkavé	strata vedomia
Neznáme	ostatné poruchy hybnosti (napr. choreoatetóza, dyskinéza, dystónia)
P oruchy oka
Časté	poruchy videnia ako amblyopia, diplopia
P oruchy ucha a labyrintu
Časté	vertigo
Neznáme	ti n it u s
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	palpitácie
P oruchy ciev
Časté	hypertenzia, vazodilatácia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	dyspnoe, bronchitída, faryngitída, kašeľ, nádcha
Zriedkavé	respiračná depresia
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	vracanie, nauzea, stomatologické poruchy, gingivitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, sucho v ústach alebo hrdle, flatulencia
Menej časté	dysfágia
Neznáme	pankreatitída
P oruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	hepatitída, žltačka
P oruchy kože a podkožného tkaniva

Časté	opuch tváre, purpura, najčastejšie popisovaná ako modrina po telesnom poranení, vyrážka, pruritus, akné
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm, angioedém, multiformný erytém, alopécia, liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi (pozri časť 4.4)
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	artralgia, myalgia, bolesť chrbta, zášklby
Neznáme	rabdomyolýza, myoklónia
P oruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	akútne renálne zlyhanie, inkontinencia
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	impotencia
Neznáme	hypertrofia prsníkov, gynekomastia, sexuálna dysfunkcia (vrátane zmeny libida, poruchy ejakulácie a anorgazmia)
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava, horúčka
Časté	periférny edém, abnormálna chôdza, asténia, bolesť, nevoľnosť, chrípkový syndróm
Menej časté	generalizovaný edém
Neznáme	a bstinenčné príznaky (hlavne úzkosť, nespavosť, nauzea, bolesti, potenie), bolesť na hrudi. Náhle, nevysvetlené úmrtia boli hlásené v prípadoch, kedy sa nezistila kauzálna súvislosť s liečbou gabapentínom.
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zníženie počtu bielych krviniek, prírastok na hmotnosti
Menej časté	zvýšené hodnoty pečeňových testov SGOT (AST), SGPT (ALT) a bilirubínu
Neznáme	zvýšenie hladiny kreatinínfosfatázy v krvi
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	úraz, zlomeniny, odreniny
Neznáme	pád

Pri liečbe gabapentínom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Príčinná súvislosť
s gabapentínom nie je jasná (pozri časť 4.4).

U pacientov na hemodialýze kvôli poslednému štádiu renálneho zlyhávania bola hlásená myopatia
so zvýšenými hladinami kreatinínkinázy.

Infekcie dýchacích ciest, zápal stredného ucha, kŕče a bronchitída boli hlásené iba v klinických štúdiách u detí. Navyše, v klinických štúdiách bolo u detí často hlásené agresívne správanie
a hyperkinéza.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútna, život ohrozujúca toxicita nebola zaznamenaná pri predávkovaní gabapentínom až do dávky
49 g. Príznaky predávkovania zahŕňali závraty, dvojité videnie, zlú výslovnosť, únavu, stratu vedomia, letargiu a miernu hnačku. Všetci pacienti sa plne uzdravili po zavedení podpornej liečby.
Znížená absorpcia gabapentínu pri vyšších dávkach môže limitovať absorpciu lieku pri predávkovaní,
a tým minimalizovať jeho toxicitu z predávkovania.

Predávkovania gabapentínom, zvlášť v kombinácii s inými antidepresívami CNS, môžu mať
za následok kómu.

Hoci sa dá gabapentín odstrániť hemodialýzou, predchádzajúce skúsenosti ukazujú, že to obvykle nie je potrebné. Hemodialýza však môže byť indikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Perorálna letálna dávka gabapentínu u myší a potkanov, ktorí dostali dávky až vo výške 8 000 mg/kg, sa nezistila. Prejavy akútnej toxicity u zvierat zahrňovali ataxiu, namáhavé dýchanie, ptózu, hypoaktivitu alebo excitáciu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupiny: iné antiepileptiká.
ATC kód: N03AX12

Mechanizmus účinku'

V mnohých zvieracích modeloch epilepsie gabapentín ľahko prechádza do mozgu a predchádza
vzniku záchvatov. Gabapentín nevykazuje afinitu ku GABAA ani GABAB receptorom, ani
nespôsobuje zmenu metabolizmu GABA. Neviaže sa na receptory iných neurotransmiterov v mozgu a neinteraguje so sodíkovými kanálmi. Gabapentín sa s vysokou afinitou viaže na α2δ (alfa-2-delta) podjednotku napäťovo riadených kalciových kanálov a predpokladá sa, že väzba na α2δ podjednotku sa môže podieľať na antikonvulzívnych účinkoch gabapentínu u zvierat. Skúmanie širokej skupiny nenaznačuje žiadny iný cieľ lieku ako α2δ.

Dôkazy z niekoľkých predklinických modelov poskytujú informácie, že farmakologický účinok gabapentínu môže byť sprostredkovaný väzbou na α2δ prostredníctvom zníženia uvoľňovania excitačných neurotransmiterov v oblastiach centrálneho nervového systému. Tento účinok môže predstavovať antikonvulzívny účinok gabapentínu. Význam týchto účinkov gabapentínu pre antikonvulzívne účinky u ľudí je potrebné ešte stanoviť.

Gabapentín tiež vykazuje účinnosť v niekoľkých predklinických modeloch bolesti. Predpokladá sa, že špecifická väzba gabapentínu na podjednotku α2δ vedie k niekoľkým rozdielnym účinkom, ktoré môžu byť zodpovedné za analgetický účinok pri zvieracích modeloch. K analgetickým účinkom gabapentínu môže dôjsť v mieche ako aj vo vyšších mozgových centrách prostredníctvom interakcií
so zostupnými inhibičnými dráhami bolesti. Význam týchto predklinických vlastností pre klinický účinok u ľudí je neznámy.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Klinická štúdia prídavnej liečby parciálnych záchvatov u pediatrických pacientov vo veku od 3 do
12 rokov ukázala číselný, ale nie štatisticky významný rozdiel u 50 % pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, v prospech gabapentínovej skupiny v porovnaní s placebom. Dodatočná následná analýza počtu pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa veku neodhalila štatisticky významný vplyv veku, či

už ako kontinuálnej alebo ako dichotomickej premennej veličiny (rozdelenej na vekové skupiny 3 –
5 rokov a 6 – 12 rokov). Údaje z tejto ďalšej následnej analýzy sú zhrnuté nižšie v tabuľke:

Odpoveď (³ 50 % zlepšenie) podľa liečby a veku populácie MITT*
veková kategória	placebo	gabapentín	p-hodnota
< 6 rokov	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6 až 12 rokov	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

*Modifikovaný zámer liečiť (modified intent to treat, MITT) populáciu bol definovaný ako všetci pacienti randomizovaní na liečbu v štúdii, ktorí tiež mali k dispozícii hodnotiteľné denníky záchvatov za obdobie 28 dní počas oboch fáz, fázy na začiatku sledovania a dvojito–zaslepenej fázy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie gabapentínu dosiahnu počas 2 až
3 hodín. Biologická dostupnosť gabapentínu (podiel absorbovanej dávky) so stúpajúcou dávkou klesá. Absolútna biologická dostupnosť 300 mg kapsuly gabapentínu je približne 60 %. Jedlo, vrátane jedla
s vysokým obsahom tuku, nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku gabapentínu.

Farmakokinetika gabapentínu nie je ovplyvnená opakovaným podávaním. Hoci plazmatické koncentrácie gabapentínu v klinických štúdiách boli vo všeobecnosti v rozmedzí 2 μg/ml a 20 μg/ml, z takýchto koncentrácií sa nedá predpovedať jeho bezpečnosť alebo účinnosť. Farmakokinetické parametre sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3
Súhrn priemerných (% CV) rovnovážnych farmakokinetických parametrov gabapentínu po podávaní každých osem hodín.

Farmakokinetický parameter	300 mg (N=7)		400 mg (N=14)		800 mg (N=14)
	Priemer	% CV	Priemer	% CV	Priemer	% CV
Cmax (μg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (h)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (h)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) (μg.h/ml)	24,8	(24)	34.5	(34)	51,4	(27)
Ae % (%)	NA	NA	47,2	(25)	34,4	(37)
Cmax = maximálna plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave tmax = čas potrebný na dosiahnutie Cmax T1/2 = eliminačný polčas AUC(0-8) = plocha zodpovedajúca rovnovážnemu stavu pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času v čase od 0 do 8 hodín po podaní dávky Ae% = percentuálne množstvo dávky vylúčenej v nezmenenej forme močom v čase od 0 do 8 hodín po podaní dávky NA = údaje nie sú dostupné

Distribúcia

Gabapentín sa neviaže na plazmatické bielkoviny a má distribučný objem 57,7 litra. U pacientov
s epilepsiou dosahujú koncentrácie gabapentínu v cerebrospinálnom moku približne 20 %

zodpovedajúcich plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Gabapentín sa nachádza
v materskom mlieku dojčiacich žien.

Biotransformácia

O metabolizme gabapentínu u ľudí neexistujú dôkazy. Gabapentín neindukuje tvorbu pečeňových
oxidáz zmiešaných funkcií zodpovedných za metabolizmus liekov.

Eliminácia

Gabapentín sa vylučuje výlučne obličkami v nezmenenej forme. Eliminačný polčas gabapentínu je
nezávislý na dávke a dosahuje v priemere 5 – 7 hodín.

U starších pacientov a u pacientov s poruchou funkcie obličiek je znížený plazmatický klírens gabapentínu. Eliminačná rýchlostná konštanta gabapentínu, plazmatický klírens a obličkový klírens sú priamo úmerné klírensu kreatinínu.

Gabapentín možno z plazmy odstrániť hemodialýzou. U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo dialyzovaných pacientov sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika gabapentínu u detí sa skúmala u 50 zdravých jedincov vo veku od 1 mesiaca do
12 rokov. Plazmatické koncentrácie gabapentínu u detí starších ako 5 rokov sú vo všeobecnosti podobné koncentráciám u dospelých, pokiaľ je dávka stanovená na základe prepočtu v mg/kg. Vo farmakokinetickej štúdii u 24 zdravých pediatrických jedincov vo veku od 1 mesiaca až 48 mesiacov, sa pozorovala nižšia expozícia približne o 30 % (AUC), nižšia Cmax a vyšší klírens na telesnú hmotnosť v porovnaní s dostupnými hlásenými údajmi u detí starších ako 5 rokov.

Linearita/Nelinearita

Biologická dostupnosť gabapentínu (podiel absorbovanej dávky) klesá so zvyšujúcou sa dávkou, čo
vnáša nelinearitu do farmakokinetických parametrov, ktoré zahŕňajú parameter biologickej dostupnosti (F), napr. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetika eliminácie (farmakokinetické parametre,
ktoré nezahŕňajú F, ako sú CLr a T1/2) sa dá najlepšie popísať lineárnou farmakokinetikou. Plazmatické koncentrácie gabapentínu v rovnovážnom stave sa dajú predpovedať z údajov jednej
dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza

Gabapentín sa podával v potrave myšiam v dávkach 200, 600 a 2 000 mg/kg/deň a potkanom
v dávkach 250, 1 000 a 2 000 mg/kg/deň počas 2 rokov. Štatisticky významný nárast incidencie pankreatického tumoru acinárnych buniek sa zistil len u potkaních samcov pri najvyššej dávke. Maximálne plazmatické koncentrácie lieku u potkanov pri dávke 2 000 mg/kg/deň sú 10-krát vyššie než plazmatické koncentrácie u ľudí pri dávke 3 600 mg/deň. Pankreatické tumory acinárnych buniek u potkaních samcov vykazujú nízky stupeň malignity, neovplyvňovali prežívanie, nemetastázovali, ani nenapadali okolité tkanivo a boli podobné tumorom, ktoré sa zistili u súbežných kontrolných skupín. Významnosť týchto pankreatických tumorov acinárnych buniek u potkaních samcov pre karcinogénne riziko u človeka nie je jasná.

Mutagenéza

Gabapentín nevykazoval genotoxický potenciál. Nebol mutagénny in vitro v štandardných skúškach s
bakteriálnymi a cicavčími bunkami. Gabapentín in vitro alebo in vivo neindukoval štrukturálne

chromozomálne aberácie v cicavčích bunkách a neindukoval tvorbu mikronukleov v kostnej dreni škrečkov.

Porucha fertility

Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukciu u potkanov pri dávkach do
2 000 mg/kg (približne päťnásobok maximálnej dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m2
povrchu tela).

Teratogenéza

Gabapentín nezvyšoval incidenciu malformácií v porovnaní s kontrolnými skupinami u potomkov
myší, potkanov alebo králikov v dávkach do 50-, 30-, resp. 25-násobku 3 600 mg dennej dávky pre človeka (čo predstavuje 4-, 5-, resp. 8-násobok dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m2 ).

Gabapentín indukoval oneskorenú osifikáciu lebky, stavcov, predných a zadných končatín hlodavcov, čo svedčí o retardácii rastu plodu. Tieto účinky sa objavili u gravidných myší, ktoré dostávali perorálne dávky 1 000 alebo 3 000 mg/kg/deň počas organogenézy a u potkanov v dávke 2 000 mg/kg podanej pred a počas párenia, ako i počas celej gestácie. Tieto dávky predstavujú približne 1 až 5- násobok 3 600 mg dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m2.

Žiadne účinky sa nepozorovali u gravidných myší po podaní 500 mg/kg/deň (približne ½ dennej
dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m2).

Zvýšený výskyt hydrouréteru a/alebo hydronefrózy sa pozoroval u potkanov po dávke
2 000 mg/kg/deň v štúdii fertility a všeobecnej reprodukcie, po dávke 1 500 mg/kg/deň
v teratologickej štúdii a po dávke 500, 1 000 a 2 000 mg/kg/deň v perinatálnej a postnatálnej štúdii. Významnosť týchto nálezov nie je známa, ale súvisia so spomalením vývoja. Tieto dávky sú tiež približne 1 až 5-násobkom 3 600 mg dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m2.

V teratologickej štúdii s králikmi sa pozoroval zvýšený výskyt postimplantačných fetálnych odumretí po podaní dávok 60, 300 a 1 500 mg/kg/deň počas organogenézy. Tieto dávky tvoria približne ¼ až 8- násobok 3 600 mg dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m2. Bezpečnostné limity nie sú dostatočné na vylúčenie rizika týchto účinkov u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Každá filmomobalenátableta obsahujenasledujúcepomocnélátky:

Jadro tablety:
kukuričný škrob kopovidón poloxamér 407 stearát horečnatý

Filmovýobal:
poťahový materiál [hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400 (E 1521), polysorbát
80 (E 433)]
makrogol 8000
mastenec

6.2 Inkompability

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Aluminium – aluminium blister: 2 roky. PVC/PVDC – aluminium blister: 2 roky. Fľaša: 2 roky.
Len prefľaše:
Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaše: 120 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávani

PVC/PVDC – aluminium blister: Uchovávajte pri teplote do 25°C. Aluminium – aluminium blister a fľaša: Uchovávajte pri teplote do 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister
PVC/PVDC alebo Aluminium – aluminium blister
1, 10, 30, 45, 50, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200 filmom obalených tabliet.

Fľaša
HDPE fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou s propylénovým uzáverom s detskou poistkou.
100, 500, 1 000 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gabapentin Glenmark 600 mg filmom obalené tablety: 21/0219/21-S Gabapentin Glenmark 800 mg filmom obalené tablety: 21/0220/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2021