ovať na liečbu liekom Frisium intenzívnejšie a môžu byť náchylnejší na nežiaduce účinky. Týmto pacientom sa majú preto podávať nižšie úvodné dávky a postupné zvyšovanie dávky si vyžaduje dôsledné pozorovanie.
Pre starších pacientov často postačuje 10 – 15 mg klobazámu denne.
Pre deti vo veku od 3 do 15 rokov často postačuje celková denná dávka 5 – 10 mg klobazámu. Prerušenie liečby: akonáhle sa príznaky zlepšia, dávku možno zredukovať. Po dlhodobejšom užívaní
sa liečba nemá ukončiť náhle. Dávky sa majú znižovať postupne a pod lekárskym dozorom, pretože v opačnom prípade sa môžu znovu objaviť príznaky ako nepokoj, úzkosť a nespavosť.
Liečba epilepsie spolu s jedným alebo viacerými antikonvulzívami:
Ako pri iných benzodiazepínoch môže antiepileptická účinnosť Frisia počas liečby poklesnúť. Dávkovanie pre dospelých a mládež nad 15 rokov: liečba sa zahajuje úvodnou dávkou 5 – 15 mg
klobazámu denne, postupne sa zvyšuje na maximálnu dennú dávku približne 80 mg klobazámu.
Konštatné dávkovanie (napr. 20 mg/deň) a intermitentná liečba (v intervaloch, s opakovaným nasadením Frisia) sa taktiež ukázala ako účinná.
Dávkovanie pre deti od 3 do 15 rokov: liečbu sa obvykle má zahájiť dávkou 5 mg klobazámu a ako udržiavacia dávka obvykle postačuje 0,3 až 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti denne.
Prerušenie kombinovanej liečby epilepsie: pri ukončovaní liečby, dokonca aj v prípade slabej odozvy, dávku treba znižovať postupne, v opačnom prípade nemožno vylúčiť zvýšenú náchylnosť ku kŕčom.
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek môžu reagovať na liečbu liekom Frisium intenzívnejšie a môžu byť náchylnejší na nežiaduce účinky. Týmto pacientom sa majú preto podávať nižšie úvodné dávky a postupné zvyšovanie dávky si vyžaduje dôsledné pozorovanie. V rámci prevencie treba počas dlhodobej liečby sledovať funkciu pečene a obličiek.
Tablety sa majú prehltnúť bez žuvania s dostatočným množstvom tekutín (1/2 pohára).
Ak je dávka rozdelená na celý deň, vyššia dávka sa má užiť v noci. Dávkovanie do 30 mg klobazámu možno predpísať vo forme jedinej večernej dávky.
Ak prevažujú poruchy spánku súvisiace so stresom, odporúča sa užiť liek v noci ako jedinú dávku. Pri akútnych stavoch napätia, agitácie a úzkosti treba obmedziť podanie Frisia na jednotlivé dávky
alebo niekoľkodňové podávanie.
Pri chronických stavoch napätia, agitácie a úzkosti závisí trvanie liečby od progresie pacienta. Po dvojtýždňovom užívaní lieku má lekár postupným znižovaním dávky zistiť, či sa bude pokračovať v liečbe liekom Frisium, najmä, ak je pacient bez príznakov. Všeobecne povedané, celková dĺžka
liečby 8 až 12 týždňov (vrátane vysadzovania) sa nemá prekročiť. V určitých prípadoch môže nastať potreba predĺžiť maximálnu dĺžku liečby. Vtedy sa liečba nemá predĺžiť bez opakovaného prehodnotenia pacientovho stavu. Nepretržitému, dlhotrvajúcemu užívaniu sa treba vyhnúť, pretože to môže viesť k závislosti.
Pri kombinovanej liečbe epilepsie, má lekár posúdiť stav pacienta najneskôr po 4 týždňoch užívania lieku a potom v pravidelných intervaloch, aby mohol rozhodnúť, či má liečba pokračovať.
Liečba sa má ukončiť pomalým znižovaním dávok.
4.3. Kontraindikácie
Frisium sa nesmie podávať pacientom:
- precitliveným na benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku lieku
- ktorí boli alebo sú závislí od drog alebo alkoholu (zvýšené riziko vzniku závislosti)
- s myasthenia gravis (riziko zhoršenia svalovej slabosti)
- so spinálnou a cerebrálnou ataxiou
- pri akútnej otrave alkoholom, hypnotikami alebo analgetikami ako aj neuroleptikami, antidepresívami a lítiom
- s ťažkou respiračnou insuficienciou (riziko zhoršenia)
- so syndrómom spánkového apnoe (riziko zhoršenia)
- s ťažkou pečeňovou insuficienciou (riziko spustenia encefalopatie).
- počas prvého trimestra gravidity (užívanie počas druhého a tretieho trimestra pozri 4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie)
- počas laktácie
Deťom sa benzodiazepíny bez dôkladného zhodnotenia nutnosti podania nesmú podávať. Frisium sa nesmie podávať deťom vo veku od 6 mesiacov do 3 rokov okrem výnimočných prípadov antikonvulzívnej terapie v závažných indikáciách.
4.4. Špeciálne upozornenia
Frisium môže najmä vo vysokých dávkach zapríčiniť útlm dýchania. Pacientom s chronickou alebo akútnou respiračnou nedostatočnosťou (ak vôbec tolerujú Frisium, pozri „Kontraindikácie“) preto treba sledovať dýchacie funkcie a prípadne znížiť dávku.
Frisium môže spôsobiť svalovú slabosť. Pacienti s existujúcou svalovou slabosťou (ak vôbec tolerujú Frisium, pozri „Kontraindikácie“) alebo s nerovnovážnym pohybom a chôdzou v dôsledku ochorení miechy alebo mozočka (spinálna alebo cerebelárna ataxia) si vyžadujú zvláštne sledovanie a prípadné zníženie dávky.
Aj pri normálnych, ale najmä pri vysokých dávkach benzodiazepínov sa môžu vyskytnúť poruchy doprednej pamäti (anterográdna amnézia).
Pacienti s poškodenou obličkovou alebo pečeňovou činnosťou sa vyznačujú zvýšenou odozvou na Frisium a vyššou náchylnosťou na jeho nežiaduce účinky. Týmto pacientom treba podľa potreby znížiť dávku. Pri dlhodobej liečbe im treba pravidelne kontrolovať funkciu obličiek a pečene.
Na benzodiazepíny vrátane klobazámu môže vzniknúť fyzická a psychologická závislosť. Riziko závislosti sa zvyšuje s dávkou a trvaním liečby. Toto riziko nastáva už za pár týždňov denného užívania a to nielen pri nadužívaní vysokých dávok, ale aj pri obvyklých dávkach. Riziko závislosti je vyššie u pacienov s anamnézou nadužívania alkoholu alebo liekov. Pri dlhodobej liečbe musí liečebný prínos vyvážiť riziko závislosti (pozri aj informáciu pre pacienta na konci tohto textu).
Po vysadení benzodiazepínov, najmä náhlom, sa môže vyskytnúť návratová reakcia (rebound) alebo
ústupový syndróm (withdrawal).
Návratová reakcia sa vyznačuje návratom zvýraznených príznakov, ktoré boli pôvodne príčinou nasadenia klobazámu (napr. úzkosť, záchvaty). Môžu ich sprevádzať aj iné reakcie vrátane zmien nálady, úzkosti alebo spánkových porúch a nepokoja.
Ústupový syndróm: akonáhle sa rozvinula fyzická závislosť, náhle ukončenie liečby klobazámom spôsobí ústupové príznaky ako bolesť hlavy, poruchy spánku, zvýšená spavosť, nadmerná úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť a vzrušenie, poruchy vnímania okolia (derealizácia), nedostatočný pocit stotožnenia vo vzťahu k iným alebo s vlastným pocitom skutočnosti (depersonalizácia), halucinácie a symptomatické psychózy (napr. ústupové delírium), tŕpnutie a pichavé pocity v končatinách, svalová bolesť, trasenie, potenie, nevoľnosť, dávenie, abnormálna ostrosť sluchu (hyperacusis), precitlivenosť na svetlo, hluk a fyzický dotyk, ako aj epileptické záchvaty. Ústupový syndróm môže vzniknúť aj pri náhlom prechode z dlhoúčinkujúcich benzodiazepínov (napr. Frisium) na krátkoúčinkujúce.
Pri liečbe epilepsie benzodiazepínmi vrátane klobazámu treba dbať na možnosť poklesu účinnosti
(vznik tolerancie) v priebehu liečby.
Frisium môže zapríčiniť útlm a podobné nežiaduce účinky, ako aj svalovú slabosť (pozri „Nežiaduce účinky“). Tieto účinky môžu zhoršiť schopnosť sústredenia a reakcie a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. riadenie vozidiel alebo strojov).
4.5. Liekové a iné interakcie
Pri súbežnom užívaní iných liekov tlmiacich centrálny nervový systém (ako antipsychotiká - neuroleptiká, hypnotiká, anxiolytiká/sedatíva, antidepresíva, narkotické analgetiká, antikonvulzíva, anestetiká a sedatívne antihistaminiká) s klobazámom sa očakáva znásobený účinok, najmä pri vyšších dávkach klobazámu. Taktiež treba zvýšiť opatrnosť ak sa podáva klobazám pri intoxikácii týmito liekmi alebo lítiom. Súčasná konzumácia alkoholu môže zvýšiť biologickú dostupnosť klobazámu až o
50% a tým zvýšiť jeho účinok (napr. útlm). Ovplyvní to schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Pridanie klobazámu k nasadenej antikonvulzívnej medikácii (napr. fenytoín, kyselina valproová) môže
spôsobiť zmenu plazmových hladín týchto liekov. Ak sa klobazám používa v adjuvancii pri liečbe epilepsie, treba dávkovanie Frisia podmieniť sledovaním EEG a kontrolou plazmových hladín iných liekov.
Fenytoín a karbamazepín môžu spôsobiť zvýšenie metabolickej konverzie klobazámu na aktívny metabolit N-desmetylklobazám.
Účinky svalových relaxancií, analgetík a oxidov dusíka sa môžu zvýšiť.
Ak sa Frisium užíva súčasne s narkotickými analgetikami, môže sa zvýrazniť možná eufória, následkom toho sa môže zvýšiť psychologická závislosť.
Súbežná terapia liekmi, ktoré tlmia enzýmový systém cytochrómu P-450 (monooxygenáza), môže zvýšiť a predĺžiť účinok klobazámu (napr. cimetidín).
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Ak sa liek predpisuje ženám vo fertilnom veku, treba ich upozorniť, že ak plánujú graviditu, alebo majú podzrenie, že sú gravidné, majú ukončenie liečby konzultovať s lekárom.
Frisium sa nesmie užívať v prvých troch mesiacoch gravidity.
Ak sa zo závažných medicínskych dôvodov ordinuje liek v neskorom štádiu ťarchavosti, alebo počas pôrodu vo vysokých dávkach, možno vzhľadom na farmakologický účinok látky očakávať nasledujúce účinky na novorodenca: hypotermia, hypotónia, mierny útlm dýchania a ťažkosti so satím (znaky
a príznaky tzv. syndrómu chabého novorodenca).
Naviac sa u novorodencov matiek, ktoré užívali benzodiazepíny dlhšiu dobu v poslednom stupni ťarchavosti, sa môže vyvinúť fyzická závislosť od benzodiazepínov. Títo novorodenci sú po pôrode vystavení určitému riziku abstinenčného syndrómu.
Keďže klobazám prestupuje do materského mlieka, dojčiace ženy nesmú užívať Frisium.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Útlm, amnézia, zhoršené sústredenie sa a zhoršená fukčnosť svalov môžu nežiaduco vplývať na schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Pri pretrvávajúcom nedostatku spánku sa zvyšuje pravdepodobnosť zhoršenej bdelosti (pozri aj „Interakcie“).
4.8. Nežiaduce účinky
Najmä na začiatku liečby a pri vyšších dávkach klobazámu sa môže vyskytnúť útlm, ktorý spôsobí únavu a spavosť. Príležitostne sa môžu vyskytnúť tieto nežiaduce účinky: spomalenie reakčného času, ospalosť, zmätenosť, bolesť hlavy, závrat, ataxia. Svalová slabosť sa vyskytuje zriedkavo a tremor len v ojedinelých prípadoch.
V ojedinelých prípadoch sa môže vyskytnúť sucho v ústach, obstipácia, znížená chuť do jedla a nauzea. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné.
Obzvlášť pri vysokých dávkach alebo pri dlhodobej liečbe sa môže vyskytnúť spomalená alebo nezreteľná reč (porucha artikulácie), nerovnováha chôdze a iných pohybových činností, zrakové poruchy (dvojité videnie, rytmické oscilácie očí - nystagmus), prírastok hmotnosti alebo strata libida. Tieto reakcie sú reverzibilné.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa najmä u starších pacientov po dlhodobom užívaní benzodiazepínov môže vyskytnúť zhoršenie vedomia, niekedy kombinované s dýchacími poruchami. Tieto účinky niekedy pretrvávajú dlhú dobu.
V ojedinelých prípadoch sa zaznamenali kožné reakcie ako vyrážka alebo urtika.
Najmä u starších ľudí a u detí sa môžu vyskytnúť paradoxné reakcie ako nepokoj, sťažené usínanie a spánok, podráždenosť, akútne stavy vzrušenia, úzkosť, agresivita, bludy, záchvaty zúrivosti, nočné mory, halucinácie, psychotické reakcie, sklony k samovražde alebo časté svalové spazmy. Pri výskyte týchto príznakov treba Frisium vysadiť.
Najmä počas dlhodobej liečby môže vzniknúť tolerancia a závislosť.
Aj pri normálnych, najmä však pri vysokých dávkach benzodiazepínov, sa môže vyskytnúť
anterográdna amnézia. Amnestické účinky sa môžu spájať s neprimeraným správaním.
Najmä pri vysokých dávkach klobazámu môže vzniknúť útlm dýchania. Preto najmä u pacientov s existujúcim poškodením dýchania (napr. bronchiálnou astmou ) alebo s mozgovým poškodením môže vzniknúť alebo sa zhoršiť dýchacia nedostatočnosť.
Benzodizepínová liečba môže odmaskovať skrytú depresiu.
4.9. Predávkovanie
Predávkovanie benzodiazepínmi sa obvykle prejavuje útlmom centrálneho nervového systému v škále od spavosti až po kómu. V stredných prípadoch patrí medzi príznaky spavosť, duševná zmätenosť
a letargia, v závažnejších prípadoch to môže byť ataxia, hypotónia, hypotenzia, útlm dýchania, zriedkavo kóma a veľmi zriedkavo smrť.
Ako pri iných diazepínoch, predávkovanie nepredstavuje ohrozenie života, ak nie je ich užívanie kombinované s inými antidepresívami (vrátane alkoholu).
Pri liečbe predávkovania treba zobrať do úvahy možné pôsobenie viacerých látok.
Po predávkovaní perorálnymi benzodiazepínmi, ak je pacient pri vedomí, treba vyvolať dávenie (v priebehu hodiny). Ak nie je pri vedomí, treba vykonať výplach žalúdka, pričom treba chrániť dýchacie cesty. Ak vyprázdnenie žalúdka nepomôže, treba podať čierne uhlie na zníženie absorpcie. Špeciálnu pozornosť si vyžadujú funkcie dýchacieho a kardiovaskulárneho ústrojenstva na jednotke intenzívnej starostlivosti.'
Sekundárne vylúčenie klobazámu forsírovanou diurézou alebo hemodialýzou je neúčinné. Použitie flumazenilu ako antagonistu benzodiazepínov treba zvážiť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: anxiolytikum, deriváty benzodiazepínu. ATC kód: N05BA09
Trankvilizačný účinok
V experimentálnych modeloch s rôznymi druhmi zvierat preukázal klobazám výrazný trankvilizačný, anxiolytický účinok a účinok znižujúci agresivitu. Pri terapeuticky významných dávkach sa trankvilizačný účinok prejavil bez toho, aby sa zhoršila motorika.
Účinok na koordináciu motoriky
Vo všeobecnosti všetky benzodiazepíny vrátane klobazámu ovplyvňujú koordináciu svalov. Avšak účinok je odlišný ako u iných látok, napríklad u diazepamu a chlórodiazepamu, kde je poškodenie podstatne menšie.
Antikonvulzívny účinok
U rôznych zvieracích druhov preukazuje klobazám výrazný antikonvulzívny účinok prevyšujúci účinok chlórodiazepínu.
Potenciácia anestetického a analgetického účinku
Po podaní rôznych barbiturátov myšiam, klobazám predlžoval trvanie anestézie. Taktiež sa klobazámom zosilňuje narkotický účinok alkoholu.
Klobazám naviac preukázal analgetický účinok v troch rozličných testoch bolesti.
Kardiovaskulárny účinok
Na rôznych druhoch zvierat sa skúšal účinok klobazámu na kardiovaskulárny systém. Účinok, aj to len minimálny, sa preukázal iba pri podávaní dávok 20 až 200 krát prevyšujúcich humánne dávky a to prevažne vo forme mierneho poklesu krvného tlaku.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Klobazám je virtuálne nerozpustný vo vode (1 : 12 500) a jeho zdanlivý distribučný koeficient je 9 (N- oktanol/fosforečnanový tlmivý roztok pH 7,4).
Po perorálnom podaní sa klobazám rýchlo absorbuje najmenej na 87%. Relatívna biodostupnosť klobazámu (40 mg) sa výrazne neodlišuje, či sa podá vo forme kapsúl, tabliet alebo v roztoku (propylénglykol). Po podaní jednotlivej dávky 20 mg klobazámu sa objavil v rámci jedincov široko
fluktujúci vrchol plazmových koncentrácií od 222 do 1036 ng/ml po 0,25 – 4 hodinách. Súčasné požitie alkoholu môže zvýšiť biodostupnosť klobazámu o 50%.
Klobazám sa na 85 – 91% viaže na plazmové proteíny, zatiaľ čo jeho väzbovosť na celulárne krvné konštituenty je minimálna.
Eliminácia zo séra prebieha s polčasom 18 hodín, nezávisí od dávkovania (10 – 40 mg/deň). Klobazám prestupuje placentárnu bariéru a jeho prítomnosť sa zistila taktiež v materskom mlieku. Účinné koncentrácie klobazámu sa môžu dosiahnuť vo fetálnej krvi a v materskom mlieku.
Klobazám sa prevažne eliminuje hepatálnym klírensom, pričom ženy biotransformujú klobazám pomalšie ako muži. N-desmetylklobazám a 4-hydroxyklobazám sú hlavné metabolity, ktoré sa našli v plazme. 4-hydroxy-N-desmetylklobazám sa vyskytuje v menšom rozsahu. Po podaní jednotlivej
dávky 30 mg klobazámu dosahuje N-desmetylklobazám svoju maximálnu plazmovú koncentráciu po
24 – 72 hodinách. Jeho eliminačný polčas je 50 hodín.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita
Štúdie toxicity u myší, potkanov, králikov a morských prasiatok preukázali tieto symptómy akútnej intoxikácie klobazámom: sedáciu, ataxiu, stratu reflexov a hypotermiu.
Chronická toxicita
Štúdie chronickej toxicity u potkanov preukázali zníženie spontánnej aktivity v závislosti od dávok v rozsahu od 12 do 1000 mg/kg klobazámu denne podaných perorálne a pri vyšších dávkach pokles prírastku hmotnosti, depresiu dýchania a hypotermiu.
U psov sa pozorovala v závislosti od dávok v rozsahu 2,5 – 80 mg/kg denne počiatočná sedácia, somnolencia, ataxia a mierny tremor. Postupne tieto symptómy vymizli takmer úplne. Podobné účinky závislé od dávky sa pozorovali u opíc pri dávkach v rozsahu od 2,5 – 20 mg/kg klobazámu perorálne.
Reprodukčná toxicita
Reprodukčné štúdie u myší, potkanov a králikov citlivých na talidomid pri denných dávkach do 100
mg/kg klobazámu nepreukázali žiadne známky teratogenity.
V štúdiách fertility sa nepozorovali žiadne poruchy fertility ani žiadny vplyv na graviditu pri dávkach
200 mg/kg klobazámu denne u myší a u potkanov pri dávkach 85 mg/kg denne.
Karconogénny a mutagénny potenciál
U potkanov v skupine s najvyššími dávkami (100 mg/kg telesnej hmotnosti) sa zistil výrazný nárast výskytu folikulárnych adenómov. Je známe, že klobazám, ako aj iné benzodiazepíny, spôsobujú aktiváciu tyroidov u potkanov. Tieto zmeny sa nepozorovali v štúdiách s ostatnými druhmi zvierat (myši, psi a opice). Klobazám nevykazuje žiadnu genotoxicitu ani transformačný účinok na bunky. Pri klinicky relevantných humánnych dávkach (20 až 80 mg) sa nepozorovali žiadne účinky na tyroidnú funkciu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Lactosum monohydricum, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, talcum, magnesii stearas.
6.2. Inkompatibility
Neuvádzajú sa.
6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov.
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
AL-PVC pretlačovacie balenie (blister), papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 10, 20 a 50 tabliet po 10 mg
10, 20 a 50 tabliet po 20 mg
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Neuvádzajú sa.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
70/0824/92-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE
21.12.1992
Platnosť predĺžená do: 30.12.2007
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Apríl 2006