FOSTER NEXTHALER 200/12 MIKROGRAMOV/DÁVKA plv inh 2x60 dávok (inhal.plastový)

Aby bola liečba úspešná, je nevyhnutné  správne použitie Nexthaler inhalátora. Pacient sa má poučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu a postupoval podľa pokynov na použitie, ako sú uvedené v písomnej informácii. Pre potrebu predpisujúceho lekára sú tieto pokyny uvedené nižšie.


Počet dávok uvedených v okienku pod krytom sa nezníži uzavretím krytu, ak pacient neinhaloval.

Pacient musí byť poučený, aby otváral kryt inhalátora iba vtedy, ak je to potrebné. V prípade, že pacient otvoril inhalátor, ale neinhaloval a kryt uzavrel, dávka sa vráti späť do zásobníka prášku
v inhalátore; ďalšia dávka sa môže bezpečne inhalovať.

Po inhalácii si pacienti musia vypláchnuť ústa vodou alebo kloktať vodou alebo si vyčistiť zuby (pozri časť 4.4).

Návod na použitie inhalátora Nexthaler

A. Obsah balenia
Pre informácie o obsahu balenia pozri časť 6.5.

Ak obsah balenia nie je taký, ako je uvedené v časti 6.5, vráťte inhalátor osobe, ktorá vám ho vydala, a požiadajte o nové balenie.

B. Všeobecné upozornenia a opatrenia
· Nevyberajte inhalátor z vrecka, ak ho nebudete okamžite používať.
· Používajte inhalátor tak, ako je to uvedené.
· Kryt udržujte uzavretý, až kým nebudete musieť použiť dávku z inhalátora.
· Ak inhalátor nepoužívate, udržujte ho na suchom a čistom mieste.
· Nepokúšajte sa z akéhokoľvek dôvodu rozobrať inhalátor Nexthaler.
C. Hlavné časti inhalátora Nexthaler

Okienko počítadla dávok

Kryt

Náustok

Vzduchový ventil

Na použitie dávky z vášho inhalátora Nexthaler sú potrebné tri jednoduché kroky: otvoriť, inhalovať, zatvoriť.

D. Pred použitím nového inhalátora Nexthaler
1. Otvorte vrecko a vyberte inhalátor Nexthaler.
o Nepoužívajte inhalátor, ak je vrecko nezapečatené alebo poškodené – vráťte ho tam, odkiaľ ste ho dostali a vypýtajte si nový.
o Použite štítok na škatuľke na zapísanie dátumu otvorenia vrecka.
2. Skontrolujte inhalátor.
o Ak sa vám inhalátor zdá byť pokazený alebo zničený, vráťte ho tam, odkiaľ ste ho dostali a vypýtajte si nový.
3. Skontrolujte počítadlo dávok. Ak je váš inhalátor úplne nový, počítadlo má ukazovať “60”.
o Nepoužívajte nový inhalátor,ak číslo na počítadle je menšie ako ,,60“, ak to tak nie je, vráťte ho tam, odkiaľ ste ho dostali a vypýtajte si nový.

E. Ako používať inhalátor Nexthaler
· Ak si nie ste istý, či užívate vašu dávku správne, kontaktujte svojho lekárnika alebo lekára.
· Ak si nie ste istý, či počítadlo dávok sa po vdýchnutí znížilo o jednu číslicu, počkajte do ďalšej plánovanej dávky a užite ju ako zvyčajne. Neužívajte ďalšiu dávku.

E.1 Otvorte
1. Držte inhalátor pevne vo zvislej polohe.
2. Skontrolujte počet zostávajúcich dávok: ľubovoľné číslo medzi "1" a "60" ukazuje, že v inhalátore sa ešte nachádza dostatok dávok.
o Ak sa v okne počítača dávok zobrazí "0", nezostali žiadne dávky - zlikvidujte inhalátor a pýtajte sinový.
 
3. Úplne otvorte kryt.


4. Pred inhaláciou hlboko vydýchnite toľko, ako je vám pohodlné.
o Nevydychujte do inhalátora.

E.2 Inhalujte
 Kedykoľvek ak je to možné, keď inhalujete, stojte alebo seďte vo vzpriamenej polohe.
1. Zdvihnite inhalátor, položte ho do úst a pevne zovrite pery okolo náustku.
o Nezakrývajte rukou vzdušný ventil pri držaní inhalátora.
o Nevdychujte cez vzdušný ventil.
2. Spravte silný a hlboký nádych cez ústa.
o Môžete pocítiť chuť, keď použijete dávku.
o Môžete počuť alebo pocítiť cvaknutie, keď použijete dávku.
o Nevdychujte cez nos.
o Nevyberajte inhalátorz pier počas inhalácie.

3. Odtiahnite inhalátor od pier.
4. Zadržte dych na 5 až 10 sekúnd alebo tak dlho, ako je vám príjemné.
5. Pomaly vydýchnite.
o Nevydychujte cez inhalátor.

E.3 Zatvorte
1. Presuňte inhalátor späť do zvislej polohy a úplne zatvorte kryt.
2. Skontrolujte, či sa počítadlo dávok znížilo o jednu hodnotu.



3. Ak potrebujete použiť ešte jednu dávku, zopakujte kroky E.1 až E.3.
F. Čistenie
· Zvyčajne nie je nutné inhalátor čistiť.
· Ak je to nutné, môžete čistiť inhalátor po použití suchou handričkou alebo obrúskom.
o Nečistite váš inhalátor vodou alebo inými tekutinami. Udržujte ho suchý.
G. Uchovávanie a likvidácia
Informácie o podmienkach uchovávania a pokynoch na likvidáciu nájdete v častiach 6.4 a 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri ukončení liečby sa odporúča dávkovanie znižovať postupne, liečba sa nesmie náhle ukončiť.

Liečba astmy sa má riadiť postupnými krokmi na základe klinickej odpovede pacienta a funkčného
vyšetrenia pľúc.
Ak sa pacient nazdáva, že je liečba neúčinná, musí vyhľadať lekára. Zvýšené použitie záchranných bronchodilatancií a zhoršenie kontroly astmy si vyžaduje prehodnotenie liečby.
Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy potenciálne ohrozuje život a pacient sa musí okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu. Má sa zvážiť potreba zvýšiť dávky kortikosteroidov, buď inhalačnú alebo perorálnu liečbu, alebo ak je podozrenie na infekciu, pridať do liečby antibiotiká.
U pacientov sa nemá začať liečba Fosterom Nexthaler počas exacerbácie alebo signifikantného či akútneho zhoršenia astmy.
Počas liečby Fosterom Nexthaler sa môžu vyskytnúť závažné, s astmou spojené nežiaduce udalosti a exacerbácie. Pacientov treba upozorniť, aby pokračovali v liečbe, ale vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že príznaky astmy neustúpia alebo sa pri liečbe Fosterom Nexthaler zhoršia.
Rovnako ako pri iných inhalačných terapiách sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, prejavujúci sa zvýraznením pískania, kašľom a skrátením dychu okamžite po podaní dávky. Liečba s rýchlo pôsobiacim inhalačným bronchodilatátorom sa má začať okamžite.
Liečba s Fosterom Nexthaler sa má okamžite prerušiť, stav pacienta prehodnotiť a podľa potreby sa má začať alternatívna liečba.

Foster Nexthaler 200/12 mikrogramov/dávka nie je určený na akútnu liečbu astmy.

Pacienti sa musia poučiť, aby na zvládnutie akútnych astmatických záchvatov mali vždy k dispozícii
ich krátkodobo pôsobiaci bronchodilatátor.

Pacienti musia byť upozornení, aby denne používali Foster Nexthaler tak, ako im to predpísal lekár, aj keď sú asymptomatickí.
Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, možno zvážiť postupné znižovanie dávky Fosteru Nexthaler. Po znížení dávky lieku je dôležité pacientov pravidelne sledovať. Pacienti majú používať najnižšiu účinnú dávku Fosteru Nexthaler (pozri časť 4.2).

Pneumónia u pacientov s CHOCHP
U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónií vrátane pneumónií vyžadujúcich hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónií so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.
Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch vo veľkosti rizika pneumónií v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.
U pacientov s CHOCHP musia lekári zostať ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.
Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, starší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.

Systémové účinky sa môžu vyskytnúť pri aplikácii akéhokoľvek inhalačného kortikosteroidu hlavne vtedy, ak sa podáva dlhodobo vo vysokých dávkach. Výskyt týchto systémových účinkov je menej pravdepodobný pri inhalačných kortikosteroidoch ako pri perorálnych. Možné systémové účinky zahŕňajú: Cushingov syndróm, Cushingoidné črty, zníženú funkciu nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie kostnej denzity, kataraktu, glaukóm a veľmi zriedkavo duševné poruchy alebo poruchy správania, ktoré zahŕňajú psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresie alebo agresivitu (predovšetkým u detí).
Preto je dôležité, aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu znížila na najnižšiu dávku, pri ktorej je zachovaná účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k nadobličkovej supresii a akútnej nadobličkovej kríze. Zvýšené riziko sa týka detí a dospievajúcich vo veku menej ako 16 rokov, ktorí používajú dávky beklometazón-dipropionátu vyššie ako sú odporúčané. Medzi situácie, ktoré môžu viesť k spusteniu akútnej nadobličkovej krízy, patrí úraz, chirurgický zákrok, infekcie alebo náhle zníženie dávky. Prítomné príznaky sú zvyčajne nejasné a môžu zahŕňať anorexiu, abdominálnu bolesť, stratu hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, hypotenziu, poruchy vedomia, hypoglykémiu a záchvaty. Počas obdobia stresu alebo elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť používanie systémových kortikosteroidov.

U pacientov prechádzajúcich z perorálnej liečby kortikosteroidmi na inhalačnú liečbu môže počas určitého obdobia pretrvávať riziko poruchy funkcie kôry nadobličiek. Pacienti, ktorí v minulosti absolvovali liečbu s mimoriadne vysokými dávkami kortikosteroidov alebo užívali vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov dlhodobo, môžu byť tiež rizikoví. Túto možnosť reziduálneho poškodenia funkcie je potrebné mať vždy na zreteli v akútnych a elektívnych situáciách vyvolávajúcich stres, pri ktorých bude potrebné zvážiť liečbu vhodnými kortikosteroidmi. Pred začatím elektívnych zákrokov môže rozsah poškodenia nadobličiek určiť špecialista.
 
Foster Nexthaler sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s aktívnou alebo inaktívnou pľúcnou tuberkulózou, plesňovými a vírusovými infekciami dýchacích ciest.

Foster Nexthaler sa má podávať s opatrnosťou u pacientov (môže zahŕňať sledovanie pacientov) so srdcovou arytmiou, najmä s atrioventrikulárnou blokádou tretieho stupňa a tachyarytmiou, idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, ischemickou chorobou srdca, závažným zlyhávaním srdca, závažnou arteriálnou hypertenziou a aneuryzmou.

Zvýšená opatrnosť je potrebná aj u pacientov liečených so známym alebo suspektným predĺžením QTc-intervalu, či už kongenitálnym alebo vyvolaným liekmi (QTc > 0,44 sekúnd). Predĺženie QTc-intervalu môže vyvolať aj samotný formoterol.

Foster Nexthaler sa má tiež používať s opatrnosťou u pacientov s tyreotoxikózou, diabetom mellitus, feochromocytómom a neliečenou hypokaliémiou.

Potenciálne závažná hypokaliémia môže nastať v dôsledku liečby b₂- agonistami. Zvláštna pozornosť sa odporúča v prípade ťažkej astmy, keďže tento účinok môže byť potenciovaný hypoxiou. Hypokaliémia môže byť tiež potenciovaná súbežnou liečbou s inými liečivami, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu, ako sú xantínové deriváty, steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5). Opatrnosť sa tiež odporúča pri nestabilnej astme, kedy môže byť potrebné použiť väčšie množstvo „záchranných“ bronchodilatancií. V takýchto situáciách sa odporúča sledovať sérové hladiny draslíka.

Inhalácia formoterolu môže spôsobiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Pacientom s diabetom sa musí starostlivo sledovať glykémia.

V prípade plánovanej anestézie halogénovými anestetikami sa musí zabezpečiť, aby sa Foster Nexthaler nepodával najmenej 12 hodín pred začiatkom anestézie, v dôsledku rizika srdcovej arytmie.

Pacienti musia byť upozornení, že po inhalácii predpísanej dávky si majú vypláchnuť ústa vodou, vykloktať vodou alebo vyčistiť zuby na zníženie rizika orofaryngeálnej kandidózy a dysfónie.

Poruchy videnia
Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa u pacienta objavia symptómy, ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré možu patriť sivý zákal, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako napríklad centrálne serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Liek obsahuje laktózu. Laktóza obsahuje malé množstvá mliečnych bielkovín, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie  
Beklometazón-dipropionát sa veľmi rýchlo metabolizuje prostredníctvom systému esteráz.
Očakáva sa, že súbežná liečba inhibítormi CYP3A, vrátane liekov obsahujúcich kobicistát, zvyšuje riziko systémových vedľajších účinkov. Kombinácii sa treba vyhnúť, ak prínos neprevyšuje zvýšené riziko vzniku systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. V takomto prípade treba pacientov sledovať z hľadiska systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov.

Farmakodynamické interakcie
β- blokátory môžu oslabiť alebo potlačiť účinok formoterolu, preto sa nemá používať Foster Nexthaler spolu s β- blokátormi (vrátane očných kvapiek), iba ak existujú závažné dôvody.
Súbežné podávanie iných β- adrenergných liečiv môže mať potenciálne aditívne účinky, preto pri súbežnom podávaní formoterolu a teofylínu alebo iných β- adrenergných liečiv sa vyžaduje opatrnosť.
Súbežná liečba s chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, fenotiazínom, niektorými antihistaminikami (napr. terfenadín), inhibítormi monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresívami môže predĺžiť QTc interval a zvýšiť riziko ventrikulárnej arytmie.

L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu narušiť srdcovú toleranciu k β₂-sympatomimetikám.
 
Súbežná liečba s inhibítormi monoaminooxidázy, vrátane liečiv s podobnými vlastnosťami ako je furazolidón a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.
Zvýšené riziko arytmie sa môže vyskytnúť u pacientov súbežne podstupujúcich anestéziu halogénovými uhľovodíkmi.

Súbežná liečba so xantínovými derivátmi, steroidmi alebo diuretikami môže potenciovať možný hypokaliemický účinok b₂-agonistov (pozri časť 4.4). U pacientov liečených digitálisovými glykozidmi môže hypokaliémia zvýšiť náchylnosť k arytmii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne relevantné klinické údaje o použití Fosteru Nexthaler u gravidných žien. Štúdie na zvieratách používajúce kombináciu beklometazón-dipropionátu a dihydrát formoterólium-fumarátu preukázali reprodukčnú toxicitu až po vysokej systémovej expozícii (pozri časť 5.3).
Je známe, že vysoké dávky kortikosteroidov podávané gravidným zvieratám spôsobujú abnormality fetálneho vývoja, vrátane rázštepu podnebia a vnútromaternicovej rastovej retardácie.
Pre tokolytický účinok β₂-sympatomimetík, je potrebné venovať špeciálnu pozornosť celému obdobiu gravidity až po samotný pôrod.
Formoterol sa neodporúča používať počas gravidity a zvlášť na konci gravidity alebo počas pôrodu, pokiaľ je k dispozícii iná (viac bezpečná) alternatívna liečba.
Foster Nexthaler sa môže používať počas gravidity iba v prípade, ak očakávaný prínos prevýši potenciálne riziko.

Dojčenie
Nie sú známe žiadne relevantné klinické údaje o použití Fosteru Nexthaler u žien počas dojčenia. Hoci z pokusov na zvieratách nie sú dostupné žiadne údaje, je dôvod sa domnievať, že beklometazón-dipropionát (podobne ako iné kortikosteroidy) sa vylučuje do materského mlieka.
Hoci nie je známe, či formoterol prechádza do ľudského materského mlieka, jeho prítomnosť sa však zistila v mlieku dojčiacich zvierat.
Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu Fosterom Nexthaler, sa má zvážiť po vyhodnotení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje u ľudí. V štúdiách na potkanoch podávanie vysokých dávok beklometazón-dipropionátu v kombinácii bolo spojené so zníženou plodnosťou u samíc a embryotoxicitou (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Foster Nexthaler nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Fosteru Nexthaler sa hodnotila hlavne pri nižšej sile (100/6 mikrogramov).

Najčastejším nežiaducim účinkom je tremor. V 12-týždňovom klinickom skúšaní s Fosterom Nexthaler 100/6 mikrogramov sa tremor vyskytoval iba pri najvyššom dávkovacom režime (400/24 mikrogramov denne), prejavoval sa najčastejšie na začiatku liečby a jeho intenzita bola mierna. Žiaden pacient nebol vylúčený zo skúšania z dôvodu výskytu tremoru.

Skúsenosti z klinických skúšaní u astmatických pacientov
Bezpečnosť Fosteru Nexthaler 100/6 mikrogramov bola hodnotená v aktívnych a placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u 719 pacientov s astmou rôznej závažnosti vo veku od 12 rokov a starších, ktorí používali tento liek. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke sa vyskytli u astmatických pacientov vo veku 12 rokov a starších počas dvoch pivotných klinických skúšaní, kde sa podával Foster Nexthaler 100/6 mikrogramov v odporúčaných dávkach po dobu 8-12 týždňov.
V klinických skúšaniach s Fosterom Nexthaler 100/6 mikrogramov neboli pozorované žiadne psychické poruchy, ale sú zahrnuté v tabuľke ako možný účinok (class- effect) inhalačných kortikosteroidov.

Nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s beklometazón-dipropionátom a dihydrát formoterólium-fumarátom ako fixnej kombinácie Fosteru Nexthaler, sú uvedené nižšie a sú zoradené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia výskytu je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (≤1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída orálna kandidóza pneumónia (u pacientov s CHOCHP)	menej časté menej časté časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hypertriglyceridémia	menej časté
Psychické poruchy	psychomotorická hyperaktivita, poruchy spánku, úzkosť, depresia, agresivita, zmeny v správaní (predovšetkým u detí)	neznáme
Poruchy oka	Poruchy videnia (pozri tiež časť 4.4)	neznáme
Poruchy nervového systému	tremor	časté
	bolesť hlavy	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	tachykardia, sínusová bradykardia, angína pektoris, ischémia myokardu	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	podráždenie hrdla, exacerbácia astmy, dyspnoe, orofaryngeálna bolesť, dysfónia, kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava, podráždenosť	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme, zníženie voľného kortizolu v moči, zníženie kortizolu v krvi, zvýšenie hladiny draslíka, zvýšenie hladiny cukru v krvi, zmeny na EKG typu pomalého nárastu vlny R.	menej časté

Medzi pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú typicky spojené s formoterolom, patrí: tremor, bolesť hlavy, tachykardia, sínusová bradykardia, angína pektoris, ischémia myokardu, predĺženie QTc intervalu.

Medzi pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú typicky spojené s beklometazón-dipropionátom, sú: nazofaryngitída, orálna kandidóza, dysfónia, podráždenie hrdla, podráždenosť, zníženie voľného kortizolu v moči, zníženie kortizolu v krvi, zvýšenie hladiny cukru v krvi.

Ďalšie nežiaduce reakcie, plesňové infekcie v ústach a pneumónia, neboli pozorované v klinickej praxi
s Fosterom Nexthaler, ale sú typicky spojené s inhalačným podávaním beklometazón-dipropionátu.
Počas liečby inhalačnými kortikosteroidmi boli občas hlásené poruchy chuti.

V časti 4.4 pozri opatrenia ako minimalizovať výskyt orálnej plesňovej infekcie, orálnej kandidózy a dysfónie.

Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov (napr. beklometazón-dipropionát) sa môžu vyskytnúť predovšetkým pri vysokých dávkach podávaných dlhodobo.
Tie môžu zahŕňať Cushingov syndróm, Cushingoidné črty, zníženú funkciu nadobličiek, zníženie kostnej denzity, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, kataraktu a glaukóm (pozri tiež časť 4.4).

V klinickej praxi pri terapeutických dávkach Fosteru Nexthaler 100/6 mikrogramov neboli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie, ale sú typicky spojené s inhalačným podávaním β₂-agonistov, ako je formoterol: palpitácie, atriálna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, tachyarytmia, eventuálne závažná hypokaliémia a zvýšenie/zníženie krvného tlaku. Insomnia, závrat, nepokoj a úzkosť boli príležitostne hlásené počas inhalačnej liečby s formoterolom. Formoterol môže vyvolať svalové kŕče, myalgiu.
Reakcie z precitlivenosti zahŕňajú vyrážky, urtikáriu, pruritus, erytém a tiež sa môže vyskytnúť opuch očí, tváre, pier a hrdla (angioedém).

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, môže sa vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, prejavujúci
sa zvýraznením pískania, kašľom a skrátením dychu okamžite po podaní dávky (pozri tiež časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia odporúčaná jednorazová dávka Fosteru Nexthaler 200/12 je 1 inhalácia.
U astmatických pacientov sa sledovalo podanie kumulovanej dávky inhalačného roztoku v tlakovom obale v množstve 12 uvoľnených dávok (celkový obsah beklometazón-dipropionátu 1200 mikrogramov, formoterolu 72 mikrogramov). Kumulovaná liečba nespôsobila abnormálne, klinicky relevantné účinky na životne dôležité funkcie a nepozorovali sa ani závažné nežiaduce udalosti.

Nadmerné dávky formoterolu môžu viesť k reakciám typickým pre b₂-adrenergných agonistov, ako sú nauzea, vracanie, bolesť hlavy, tremor, somnolencia, palpitácie, tachykardia, ventrikulárna arytmia, predĺženie QTc intervalu, metabolická acidóza, hypokaliémia, hyperglykémia.

V prípade predávkovania formoterolom sa indikuje podporná a symptomatická liečba. Závažné prípady sa musia hospitalizovať. Keďže použitie b₂-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus, použitie kardioselektívnych b₂-adrenergných blokátorov sa má zvážiť a to iba v mimoriadnych prípadoch. Majú sa sledovať sérové hladiny draslíka.

Akútna inhalácia dávok beklometazón-dipropionátu presahujúcich odporúčané dávkovanie môže viesť k dočasnej nadobličkovej supresii. Stav si nevyžaduje zvláštne opatrenia, funkcia nadobličiek sa o pár dní obnoví do pôvodného stavu, ako potvrdili merania plazmatického kortizolu. U týchto pacientov sa má v liečbe pokračovať pri dávke postačujúcej na zvládnutie kontroly astmy.

Chronické predávkovanie inhalačným beklometazón-dipropionátom: riziko nadobličkovej supresie (pozri časť 4.4). Môže byť nevyhnutné stanovenie nadobličkovej rezervy. V liečbe sa má pokračovať pri dávke postačujúcej na zvládnutie kontroly astmy.

Jednorazové supraterapeutické dávky až do 800 mikrogramov beklometazón-dipropionátu,
48 mikrogramov formoterolu podávané prostredníctvom Fosteru Nexthaler 100/6 mikrogramov
u pacientov s CHOCHP sú všeobecne bezpečné a dobre tolerované.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi okrem anticholínergík.
ATC kód: R03AK08

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Foster Nexthaler obsahuje beklometazón-dipropionát a formoterol v práškovej inhalačnej forme, ktorá po uvoľnení z inhalátora vytvára aerosól s obsahom extra jemných („extrafine“) častíc so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) 1,4 -1,5 mikrometrov a súbežným aditívnym pôsobením obidvoch zložiek.
Aerosólové častice Fosteru Nexthaler sú v priemere oveľa menšie ako podávané častice, ktoré nie sú extra jemné.

Štúdia sledujúca depozíciu rádiofarmakom označeného lieku v pľúcach u dospelých pacientov s astmou preukázala jeho homogénnu distribúciu a depozíciu v pľúcach a v dýchacích cestách (približne 42% nominálnej dávky). Tieto charakteristiky umožňujú použitie nižšej dávky kortikosteroidov s vystupňovanými lokálnymi farmakodynamickými účinkami, ktoré sa ukázali ako rovnocenné k inhalačnému roztoku v tlakovom obale.

Liečivá Fosteru Nexthaler majú odlišný spôsob účinku. Podobne ako pri iných kombináciách inhalačných kortikosteroidov a b₂-agonistov, je aj v tomto prípade viditeľný aditívny účinok v zmysle redukcie exacerbácií astmy.

Beklometazón-dipropionát
Beklometazón-dipropionát podávaný inhaláciou v odporúčaných dávkach má glukokortikoidný protizápalový účinok v pľúcach, ktorého výsledkom je redukcia príznakov a exacerbácií astmy a nižší výskyt nežiaducich účinkov v porovnaní so systémovo podávanými kortikosteroidmi.

Formoterol
Formoterol je selektívny b₂-adrenergný agonista, ktorý vyvoláva uvoľnenie hladkých svalov v prieduškách u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest. Bronchodilatačný účinok nastupuje rýchlo, počas 1-3 minút po inhalácii a jeho trvanie je 12 hodín po jednorazovej dávke.

Klinické skúsenosti
Astma (udržiavacia liečba)
Pôsobenie oboch zložiek Fosteru Nexthaler bolo hodnotené v troch samostatných štúdiách, ktoré porovnávali ich účinnosť s účinnosťou inhalácie 100 mikrogramov/6 mikrogramov inhalačného roztoku v tlakovom obale u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou  pretrvávajúcou astmou. Celkovo sa očakáva, že účinnosť týchto dvoch inhalačných systémov bude pri dávkovaní 1 – 2 vdychy dvakrát denne rovnocenná. '

V prvej štúdii bolo primárnym cieľom hodnotenie účinnosti zložky inhalačných kortikosteroidov meranej na základe bronchodilatácie (bazálnej FEV₁ – meranej pred použitím dávky). Klinicky významné zlepšenie bazálnej FEV₁ bolo zaznamenané u 696 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou symptomatickou astmou na konci trojmesačnej liečby v porovnaní s východiskovými hodnotami, pri podaní 1 alebo 2 inhalácií dvakrát denne oboch liekových foriem. Priemerný nárast bol minimálne 250 ml. Pri rovnakom dávkovaní nebol pozorovaný klinicky významný rozdiel v bazálnej FEV₁ medzi Fosterom Nexthaler inhalačným práškom a inhalačným roztokom v tlakovom obale pri oboch dávkovaniach.
Signifikantný rozdiel bol pozorovaný pri rannom PEF v závislosti na dávke. Štatistická významnosť
v hodnote bazálnej FEV₁ v závislosti na dávke nebola dosiahnutá. Kontrola astmy vyjadrená
pomocou skóre ranných a večerných príznakov a percenta dní bez príznakov sa výrazne zlepšila pri
porovnaní nálezu na začiatku a na konci liečebnej periódy, najmä pri užívaní vyšších dávok u oboch
liekových foriem.

V druhej štúdii bolo primárnym cieľom hodnotenie účinnosti zložky dlhodobo pôsobiaceho b₂-agonistu vo Fosteri Nexthaler. V tejto štúdii bola opakovane meraná spirometria a to na začiatku a v priebehu 12 hodín po podaní jednej dávky, s primárnym hodnotením FEV₁ (FEV₁ AUC – najmenej 80% trvania účinku formoterolu). V porovnaní s placebom, jedna inhalácia a štyri inhalácie Fosteru Nexthaler signifikantne zlepšili FEV₁ AUC_0-12. Účinnosť oboch dávok Fosteru Nexthaler inhalačný prášok bola porovnateľná s korešpondujúcimi dávkami inhalačného roztoku v tlakovom obale. Štatisticky významná na dávke závislá odpoveď bola zaznamenaná pri použití oboch liekových foriem medzi nižšou a vyššou dávkou.

V tretej štúdii po 4 týždňoch úvodného (run-in) obdobia s beklometazón-dipropionátom/formoterolom vo fixnej kombinácii vo forme inhalačného roztoku v tlakovom obale s 1 inhaláciou 2x denne bolo randomizovaných 755 pacientov s kontrolovanou astmou na 8 týždňov liečby s tým istým inhalátorom,, s Fosterom Nexthaler inhalačný prášok alebo s beklometazón-dipropionátom 100 mikrogramov v inhalačnom prášku, 1 inhalácia 2x denne.
Primárnym cieľom bolo hodnotenie zmeny ranného maximálneho expiračného prietoku vzduchu (period in mean morning expiratory flow, PEF) porovnaním východiskovej hodnoty s hodnotami meranými počas celého trvania liečby.
Po ôsmich týždňoch liečby sa nepreukázal žiadny rozdiel v primárnom cieli medzi dvoma inhalátormi s fixnou kombináciou liečiv, ale obidva boli signifikantne účinnejšie ako monoterapia beklometazón-dipropionátom. Neboli zistené žiadne rozdiely medzi inhalátormi s fixnou kombináciou liečiv pri hodnotení príznakov astmy dotazníkom kontroly astmy (asthma control score) a počtom dní bez záchrannej liečby.

CHOCHP
Otvorená štúdia s placebom sa vykonala na overenie predpokladu, že pacienti sú schopní vytvoriť cez Nexthaler inhalátor dostatočný inspiračný prietok, ktorý nie je ovplyvnený vekom pacienta, ochorením a závažnosťou ochorenia, a preto aktivácia a uvoľnenie liečiva z inhalátora je dostupné u všetkých pacientov. Primárnym cieľom bolo množstvo pacientov vyjadrených v percentách v každom veku a v skupine ochorenia, ktorí boli schopní aktivovať inhalátor. Tejto štúdie sa zúčastnilo 89 pacientov, vo veku 5 – 84 rokov, so stredne ťažkou a ťažkou astmou (predpokladané FEV₁ > 60% a £ 60%) a stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) (predpokladané FEV₁ ≥ 50% a < 50%). Všetci pacienti, bez ohľadu na vek, ochorenie a závažnosť ochorenia, boli schopní vytvoriť dostatočný inspiračný prietok pre aktiváciu Nexthaler inhalátora.

V ďalšej otvorenej štúdii s placebom sa preukázalo vyhodnotením inspiračného profilu použitím Fosteru Nexthaler 100/6 mikrogramov, že pacienti s miernou až ťažkou CHOCHP boli bez ohľadu na ich funkčné obmedzenia schopní účinne inhalovať a používať zariadenie.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Beklometazón-dipropionát
Beklometazón-dipropionát je „prodrug“ so slabou afinitou ku glukokortikoidnému receptoru, ktorý sa hydrolyzuje pomocou enzýmov esteráz na účinný metabolit beklometazón-17-monopropionát, ktorý má silnejší lokálny protizápalový účinok v porovnaní s „prodrug“ beklometazón-dipropionátom.

Absorpcia, distribúcia a biotransformácia

Inhalovaný beklometazón-dipropionát sa rýchlo absorbuje pľúcami. Pred absorpciou podlieha rozsiahlej premene na účinný metabolit beklometazón-17-monopropionát prostredníctvom enzýmov esteráz, ktoré sa nachádzajú vo väčšine tkanív. Systémová dostupnosť účinného metabolitu pochádza z absorpcie pľúcami a z gastrointestinálnej absorpcie po prehltnutí časti dávky. Biodostupnosť prehltnutého beklometazón-dipropionátu je zanedbateľná, i keď presystémová premena beklometazón-dipropionátu na beklometazón-17-monopropionát má za následok, že časť absorbovanej dávky je dostupná vo forme účinného metabolitu.
Systémová expozícia narastá približne lineárne so zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou.
Absolútna biodostupnosť po inhalácii inhalačného roztoku v tlakovom obale je približne 2 % a 62 % nominálnej dávky pre beklometazón-dipropionát a beklometazón-17-monopropionát, v uvedenom poradí.
Po intravenóznom podaní je beklometazón-dipropionát a jeho účinný metabolit charakterizovaný vysokým plazmatickým klírensom (150 a 120 l/h), malým distribučným objemom v rovnovážnom stave beklometazón-dipropionát (20 l) a rozsiahlou distribúciou v tkanivách jeho účinného metabolitu
(424 l). Metabolická dispozícia beklometazón-dipropionátu (82%) je výsledkom hlavne jeho účinného metabolitu beklometazón-17-monopropionátu.
Väzba na plazmatické proteíny je stredne vysoká (87%).

Eliminácia
Vylučovanie stolicou je hlavnou cestou eliminácie beklometazón-dipropionátu, najmä vo forme polárnych metabolitov. Vylučovanie beklometazón-dipropionátu a jeho účinných metabolitov obličkami je zanedbateľné. Polčas terminálnej eliminácie je u beklometazón-dipropionátu 0,5 h a 2,7 h u beklometazón-17-monopropionátu.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika beklometazón-dipropionátu u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene sa nezisťovala; avšak, keďže beklometazón-dipropionát sa rýchlo metabolizuje pomocou esteráz enzýmov prítomných v črevných tekutinách, sére, pľúcach a v pečeni, tvorí sa viac polárnych metabolitov ako sú beklometazón-21-monopropionát, beklometazón-17-mnonopropionát a beklometazón, a preto sa neočakáva zmena farmakokinetiky a bezpečnostného profilu beklometazón-dipropionátu u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Keďže prítomnosť beklometazón-dipropionátu alebo jeho metabolitov sa v moči nezistila, nepredpokladá sa zvýšenie systémovej expozície u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Formoterol

Absorpcia a distribúcia

Po inhalácii sa formoterol absorbuje z pľúc a gastrointestinálneho traktu.
Časť inhalovanej dávky, ktorá sa po podaní odmeranej dávky inhalátorom (metered dose inhaler, MDI) prehltne, môže byť v rozmedzí 60% až 90%. Najmenej 65% množstva, ktoré sa prehltne, sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje nezmenené liečivo do 0,5 – 1 hodiny po perorálnom podaní. Väzba formoterolu na plazmatické bielkoviny je 61-64%, z toho 34% sa viaže na albumín. V rozsahu koncentrácií, ktoré sa dosiahli pri terapeutických dávkach, nenastáva úplná saturácia väzbových miest. Polčas eliminácie po perorálnom podaní sa stanovil na 2-3 hodiny. Absorpcia formoterolu po inhalácii 12-96 mikrogramov formoterólium-fumarátu je lineárna.

Biotransformácia
Formoterol je z väčšej časti metabolizovaný a to hlavne cestou priamej konjugácie na fenolovej hydroxylovej skupine. Konjugát s kyselinou glukurónovou je inaktívny. Druhou cestou je
O-demetylácia, ktorá nasleduje po konjugácii na 2-hydroxylovú skupinu fenolu. Izoenzýmy CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9 cytochrómu P450 sa zapájajú do O-demetylácie formoterolu. Pečeň je primárnym miestom metabolizmu. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 pri terapeutických relevantných koncentráciách.

Eliminácia

Kumulatívne vylučovanie formoterolu močom po jednorazovej inhalácii suchého prášku lineárne rastie v rozmedzí dávok 12-96 mikrogramov. V priemere 8% dávky sa vylúčilo ako nezmenený a
25 % ako celkový formoterol. Stredná hodnota koncového eliminačného polčasu sa stanovila na 10 hodín, pri ktorej sa vychádzalo z meraní plazmatických koncentrácií po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov u 12 zdravých dobrovoľníkov. (R,R)- enantioméry predstavujú 40% vylúčenej látky v nezmenenej forme močom a (S,S)- enantioméry 60%. Relatívny podiel oboch enantiomérov zostáva konštantný v rozmedzí sledovaných dávok a po opakovanom podaní dávok sa nezistila žiadna relatívna kumulácia jedného enantioméru voči druhému.
Po perorálnom podaní u zdravých dobrovoľníkov (40 až 80 mikrogramov), 6% až 10% z dávky sa vylúčilo močom v nezmenenej forme, až do 8% dávky sa vylúčilo vo forme glukuronidu.
Celkovo 67% z perorálnej dávky formoterolu sa vylúči močom (predovšetkým vo forme metabolitov) a zvyšok stolicou. Renálny klírens formoterolu sa stanovil na 150 ml/min.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene/obličiek: farmakokinetika formoterolu sa u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek nesledovala.

Klinické skúsenosti
V klinickej štúdii porovnávali systémovú expozíciu fixnej kombinácie beklometazón-dipropionátu a formoterolu a inhaláciu jednotlivých zložiek. Štúdia nepotvrdila žiadne dôkazy o farmakokinetických a farmakodynamických (systémových) interakciách medzi beklometazón-dipropionátom a formoterolom.

Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou u zdravých dobrovoľníkov hodnotila pľúcnu dostupnosť (použitím techniky blokovania aktívnym uhlím) a celkovú systémovú expozíciu lieku Foster Nexthaler 200/12 mikrogramov v porovnaní s beklometazón-dipropionátom /
formoterólium-fumarátom 100/6 mikrogramov inhalačný prášok.
Výsledky tejto štúdie ukázali, že celková systémová expozícia a pľúcna dostupnosť formoterolu, BDP a B17MP sú po podaní CHF 1535 200/12 DPI (2 inhalácie) v porovnaní s CHF 1535 100/6 DPI (4 inhalácie) v podstate rovnaké: 90% CI liečebných pomerov (200/12 oproti 100/6) pre všetky primárne PK premenné (AUC_0-t a Cmax pre FF, BDP a B17MP použitím techniky blokovania aktívnym uhlím a bez neho) boli v rozsahu 80 až 125% akceptácie pre bioekvivalenciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita beklometazón-dipropionátu a formoterolu pozorovaná v štúdiách na zvieratách, podávaná v kombinácii alebo samostatne, spočívala hlavne v účinkoch spojených s prehnanou farmakologickou aktivitou. Súvisia s imunosupresívnou účinnosťou beklometazón-dipropionátu a so známymi kardiovaskulárnymi účinkami formoterolu, ktoré sa prejavujú najmä u psov. Po podaní kombinácie sa nepozorovalo ani zvýšenie toxicity, ani výskyt neočakávaných zistení.

Reprodukčné štúdie na potkanoch preukázali účinky závislé na veľkosti dávky. Prítomnosť vysokých dávok beklometazón-dipropionátu bola spojená so zníženou fertilitou u samíc, znížením počtu plodov a embryofetálnou toxicitou. Je známe, že vysoké dávky kortikosteroidov spôsobujú abnormality vo vývine plodu vrátane rázštepu podnebia a vnútromaternicového spomaleniu rastu. Je pravdepodobné, že tieto účinky pozorované pri kombinácii beklometazón-dipropionát/formoterol spôsobil beklometazón-dipropionát. Tieto účinky sa zaznamenali iba pri veľkej systémovej expozícii účinného metabolitu beklometazón-17-monopropionátu (200-krát vyššou ako očakávané plazmatické hladiny u pacientov). Navyše, v štúdiách na zvieratách sa pozorovalo dlhšie trvanie gravidity alebo pôrodu, čo je zapríčinené známym tokolytickým účinkom b₂-sympatomimetík. Tieto účinky sa zaznamenali, keď materské plazmatické hladiny formoterolu boli nižšie ako sa očakávali u pacientov liečených Fosterom Nexthaler.

Štúdie genotoxicity uskutočnené s kombináciou beklometazón-dipropionát/formoterol nenaznačujú žiadny mutagénny potenciál. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na karcinogenitu s uvedenou kombináciou. Napriek tomu, údaje o jednotlivých zložkách získané na zvieratách, nenaznačujú žiadne potenciálne riziko karcinogenity u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy (ktorý obsahuje malé množstvo mliečnych bielkovín)
stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení vrecka liek spotrebujte do 6 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Inhalátor vyberte z vrecka iba bezprostredne pred prvým použitím.

Pred prvým otvorením vrecka:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Po prvom otvorení vrecka:
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každá škatuľka obsahuje 1, 2 alebo 3 inhalátory Nexthaler, z ktorých každý poskytuje 60 inhalácií.
Každý inhalátor je uložený v zatavenom ochrannom vrecku vyrobenom z PET/Al/PE (polyetyléntereftalát/hliník/polyetylén) alebo PA/Al/PE (polyamid/hliník/polyetylén).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Foster Nexthaler je viacdávkový inhalátor. Inhalátor sa skladá z pevného plastového obalu s okienkom, v ktorom sa zobrazuje počet zostávajúcich dávok a neoddeliteľného krytu. Po otvorení krytu, ktorý ovplyvňuje mechanizmus počítania dávok, sa odhalí náustok, prostredníctvom ktorého sa liek inhaluje. Inhalátor a náustok sú vyrobené z akrylonitril-butadién-styrénu a kryt je vyrobený z polypropylénu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Gonzagagasse 16/16, 1010 Viedeň, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 14/0110/20-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2020