lebo okamžite po jedle s dennou dávkou rozdelenou medzi jedlá. Pacienti majú dodržiavať odporúčané diéty na kontrolu fosfátu a príjem tekutín. Fosrenol je dostupný ako žuvacia tableta, preto sa možno vyhnúť ďalšiemu príjmu tekutín. Majú sa kontrolovať hladiny fosfátu v sére a každé 2-3 týždne titrovať dávka Fosrenolu, až kým sa nedosiahnu akceptovateľné hladiny fosfátu v sére a potom ich pravidelne kontrolovať.
Kontrola hladiny fosfátu v sére sa dokázala pri dávkach od 750 mg, u väčšiny pacientov sa dosiahli prijateľné hladiny fosfátu v sére pri 1500 – 3000 mg lantánu denne.
Deti a mladiství
Bezpečnosť a účinnosť Fosrenolu sa nezisťovala u pacientov mladších ako 18 rokov.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene je potrebná opatrnosť, keďže nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na hydrát uhličitanu lantanitého alebo na niektorú z pomocných látok. Hypofosfatémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
V štúdiách na zvieratách sa po použití Fosrenolu zistilo ukladanie lantánu v tkanivách. V 105 biopsiách kostí pacientov liečených Fosrenolom až do 4,5 roka sa časom zistili stúpajúce hladiny lantánu (pozri časť 5.1). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o ukladaní lantánu v iných tkanivách. Údaje o bezpečnosti presahujúce 24 mesiacov sú v súčasnosti obmedzené. Riziko/prínos dlhodobého podávania sa má starostlivo zvážiť.
Pacienti s akútnym peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou a obštrukciou čriev neboli zahrnutí do klinických štúdií s Fosrenolom.
U pacientov s renálnou insuficienciou sa môže vyvinúť hypokalciémia. Hladiny kalcia v sére sa preto v tejto skupine pacientov majú kontrolovať v pravidelných časových intervaloch a podávať vhodné doplnky.
U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. U týchto pacientov je preto potrebná opatrnosť, keďže eliminácia absorbovaného lantánu môže byť znížená.
4.5 Liekové a iné interakcie
Hydrát uhličitanu lantanitého môže zvyšovať žalúdočné pH. Odporúča sa, aby sa zlúčeniny, o ktorých je známe, že interagujú s antacidmi, neužívali v priebehu 2 hodín po podaní Fosrenolu (t.j. chlorokvín, hydroxychlorokvín a ketokonazol).
U zdravých jedincov nebola absorpcia a farmakokinetika lantánu ovplyvnená súbežným podávaním citrátu.
Sérové hladiny vitamínov rozpustných v tuku A, D, E a K neboli v klinických štúdiách ovplyvnené podávaním Fosrenolu.
Štúdie s ľudskými dobrovoľníkmi dokázali, že súbežné podávanie Fosrenolu s digoxínom, warfarínom alebo metoprololom nevyvoláva klinicky významné zmeny farmakokinetického profilu týchto liekov.
V simulovanej žalúdočnej šťave hydrát uhličitanu lantanitého netvoril nerozpustné komplexy
s warfarínom, digoxínom, furosemidom, fenytoínom, metoprololom ani enalaprilom, čo naznačuje nízky potenciál ovplyvnenia absorpcie týchto liekov.
Teoreticky sú však možné interakcie s liekmi, ako je tetracyklín, doxycyklín a floxacíny a ak sa tieto zlúčeniny súbežne podávajú, odporúča sa, aby sa neužívali v priebehu 2 hodín po užití Fosrenolu.
Hydrát uhličitanu lantanitého nie je substrátom cytochrómu P450 a signifikantne neinhibuje aktivity izoenzýmov CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 alebo CYP2C19 hlavného ľudského cytochrómu P450 in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Fosrenolu u gravidných žien.
Jedna štúdia na potkanoch ukázala reprodukčnú fetotoxicitu (oneskorené otváranie očí a pohlavné dozrievanie) pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí je neznáme.
Fosrenol sa nemá používať počas gravidity.
Nie je známe, či sa lantán vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie lantánu do mlieka na
zvieratách sa neskúmalo. Ak sa matka lieči Fosrenolom, dojčenie sa neodporúča.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neboli pozorované žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť Fosrenolu pri použití u pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek (end-stage renal failure, ESRF) na udržiavacej hemodialýze a peritoneálnej dialýze sa skúmala v troch krátkodobých placebom kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaniach, troch dlhodobých klinických skúšaniach kontrolovaných porovnateľným liečivom a troch dlhodobých otvorených klinických skúšaniach. Tieto klinické skúšania poskytli celkovú bezpečnostnú databázu 1754 pacientov liečených hydrátom uhličitanu lantanitého, z nich sa 495 pacientov liečilo dlhšie ako 1 rok a 130 pacientov sa liečilo dlhšie ako 2 roky a predstavuje priemernú dĺžku expozície 272,1 dňa (medián 184,0 dní,
rozsah 1-1123 dní).
Približne 24% všetkých ESRF pacientov, ktorí sa zúčastnili týchto klinických skúšaní, hlásilo nežiaducu reakciu súvisiacu s liekom tak, ako určil zadávateľ. Žiadne individuálne nežiaduce reakcie liekov s frekvenciou vyššou ako 10% sa nehlásili. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami liekov (>1/100, <1/10) sú gastrointestinálne reakcie, ako je bolesť brucha, zápcha, hnačka, dyspepsia, flatulencia, nevoľnosť a vracanie. Minimalizovali sa užívaním Fosrenolu s jedlom a spravidla časom ustúpili pri pokračujúcom podávaní (pozri časť 4.2). Hypokalciémia bola jediná často hlásená nežiaduca reakcia lieku.
Ďalej sa hlásili nasledovné menej časté reakcie (>1/1 000 až <1/100):
Komentár [ds1]: buď: Vylučovanie lantánu do mlieka zvierat sa neskúmalo. alebo: Vylučovanie lantánu do mlieka sa u zvierat neskúmalo.
Infekcie a nákazy
|
Gastroenteritída, laryngitída
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Eozinofília
|
Poruchy endokrinného systému
|
Hyperparatyroidizmus
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Hyperkalciémia, hyperglykémia, hyperfosfatémia, hypofosfatémia, anorexia, zvýšená chuť do jedla
|
Poruchy nervového systému
|
Závrat, bolesť hlavy, zmena chuti
|
Poruchy ucha a vnútorného ucha
|
Vertigo
|
Gastrointestinálne poruchy
|
Eruktácia, tráviace ťažkosti, syndróm dráždivého čreva, sucho v ústach, ezofagitída, stomatitída, riedka stolica, ochorenia zubov, bližšie neurčené (NOS)* gastrointestinálne poruchy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Alopécia, svrbenie, pruritus, erytematózna vyrážka, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
|
Artralgia, myalgia, osteoporóza
|
Celkové poruchy
|
Asténia, bolesť na hrudi, únava, malátnosť, periférny edém, bolesť, smäd.
|
Vyšetrenia
|
Zvýšená hladina hliníka v krvi, zvýšenie GGT, zvýšené hepatické transaminázy, zvýšená alkalická fosfatáza, strata telesnej hmotnosti.
|
* Bližšie neurčené (not otherwise specified)
Hoci sa hlásilo množstvo ďalších jednotlivých reakcií, žiadna z týchto reakcií sa v tejto populácii pacientov nepokladala za neočakávanú.
Pozorovali sa prechodné zmeny QT, no nesúviseli so zvýšením nežiaducich srdcových udalostí.
4.9 PredávkovanieNebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Najvyššia denná dávka lantánu podaná zdravým dobrovoľníkom počas Fázy I klinických skúšaní bola 4718 mg podaných počas 3 dní. Pozorované nežiaduce udalosti boli mierne až stredne závažné a zahŕňali nevoľnosť a bolesť hlavy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Liečba hyperfosfatémie. ATC kód: V03A E03
Fosrenol obsahuje hydrát uhličitanu lantanitého. Pôsobenie hydrátu uhličitanu lantanitého ako viazača fosfátu je závislé od vysokej afinity lantánových iónov, ktoré sa uvoľňujú z uhličitej soli v kyslom prostredí žalúdka, k fosfátu zo stravy. Vzniká nerozpustný fosforečnan lantanitý, ktorý znižuje absorpciu fosfátu z gastrointestinálneho traktu.
Celkovo 1130 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek liečených udržiavacou hemodialýzou alebo CAPD sa študovalo v dvoch fázach II a dvoch fázach III klinických skúšaní. Tri štúdie boli placebom kontrolované (1 s pevnou dávkou a 2 s titrovanou dávkou) a jedna zahŕňala uhličitan vápenatý ako aktívne porovnateľný liek. Počas týchto klinických skúšaní užívalo 1016 pacientov uhličitan lantanitý,
267 užívalo uhličitan vápenatý a 176 pacientov užívalo placebo.
Po 4 týždňoch liečby v dvoch titračných štúdiách malo 61% - 82% pacientov liečených uhličitanom lantanitým regulované hladiny fosfátu v sére v porovnaní s 24-31% pacientov, ktorí sa liečili placebom. Priemerné hladiny fosfátu boli o 0,45 mmol/l až 0,6 mmol/l nižšie po Fosrenole v porovnaní s placebom.
Štúdia s aktívnym porovnateľným liekom potvrdila, že hladiny fosfátu v sére sa znížili na cieľové hladiny 1,8 mmol/l na konci 5-týždňového obdobia titrácie u 58% v lantánovej skupine v porovnaní so
70% v skupine s uhličitanom vápenatým. Po 25 týždňoch liečby bol pomer regulovaných 66% (uhličitan lantanitý) a 64% (uhličitan vápenatý) s priemerným znížením fosfátu v sére o 0,89±0,72,
respektíve 0,81±0,50 mmol/l. Ďalšie dlhodobé predĺžené klinické skúšania ukázali zachovanie účinnej kontroly hladín fosfátu pri následnom plynulom podávaní uhličitanu lantanitého minimálne 2 roky.
Po 25 týždňoch sa v oboch liečebných skupinách znížila, v porovnaní s východiskovými hodnotami, koncentrácia kalcia viazaného na fosfáty, s uhličitanom lantanitým sa ukazuje pokles mierne väčší
v porovnaní s východiskovými hodnotami ako u pacientov liečených vápnikom; priemerná koncentrácia kalcia viazaného na fosfáty bola 6,037 a 4,009 mmol2/l2 v lantánovej skupine, respektíve
6,024 a 4,194 mmol2/l2 v skupine s uhličitanom vápenatým.
V porovnávacích klinických skúšaniach sa hyperkalciémia hlásila u 0,4% pacientov s Fosrenolom v porovnaní s 20,2 % s látkami viažucimi vápnik. Koncentrácie PTH v sére môžu kolísať v závislosti od stavu vápnika, fosfátu a vitamínu D v sére pacienta. Pre Fosrenol sa nezistili žiadne priame účinky na koncentrácie PTH v sére.
V dlhodobých klinických skúšaniach zameraných na kosti sa v kontrolnej populácii časom pozorovala tendencia zvyšovania koncentrácií lantánu v kostiach od priemerných údajov, medián zvýšenia bol trojnásobný v porovnaní so východiskovými hodnotami 53 μg/kg počas 24 mesiacov. U pacientov liečených uhličitanom lantanitým sa koncentrácia lantánu v kostiach zvýšila v priebehu prvých 12 mesiacov liečby uhličitanom lantanitým až na medián 1328 μg/kg (rozsah 122-5513 μg/kg). Medián a rozsah koncentrácií za 18 a 24 mesiacov boli podobné ako pri 12 mesiacoch. Medián za 54 mesiacov bol 4246 μg/kg (rozsah 1673-9792 μg/kg).
Spárované biopsie kostí (pri východiskovej hodnote a po jednom alebo dvoch rokoch) u pacientov randomizovaných buď na Fosrenol alebo uhličitan vápenatý v jednej štúdii a pacientov randomizovaných buď na Fosrenol alebo alternatívnu liečbu v druhej štúdii, neukázali žiadne rozdiely vo vývoji defektov mineralizácie medzi skupinami.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Keďže k väzbe medzi lantánom a fosforom z potravy dochádza v dutine žalúdka a hornom tenkom
čreve, terapeutická účinnosť Fosrenolu nezávisí od hladín lantánu v plazme.
Lantán je prítomný v životnom prostredí. Meranie základných hladín u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek neliečených hydrátom uhličitanu lantanitého počas fázy III klinických skúšaní ukázalo koncentrácie od <0,05 do 0,90 ng/ml v plazme a od <0,006 do 1,0 μg/g vo vzorkách biopsie kostí.'
Absorpcia
Hydrát uhličitanu lantanitého má nízku rozpustnosť vo vode (<0,01 mg/ml pri pH 7,5) a po perorálnom podávaní sa minimálne absorbuje. Absolútna perorálna biologická dostupnosť sa u ľudí odhaduje na <0,002%.
U zdravých jedincov sa AUC a Cmax v plazme zvýšili v závislosti od dávky, ale menej než
v pomernom stupni po jednej perorálnej dávke 250 až 1000 mg lantánu, čo zodpovedalo absorpcii
obmedzenej rozpustnosťou. Zreteľný polčas eliminácie v plazme u zdravých jedincov bol 36 hodín.
U pacientov na dialýze obličiek, ktorí užívali 10 dní 1000 mg lantánu 3-krát denne bola priemerná (± sd) maximálna koncentrácia v plazme 1,06 (± 1,04) ng/ml a priemerné AUClast bolo 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Pravidelná kontrola krvnej hladiny u 1707 pacientov na dialýze obličiek, ktorí užívali hydrát uhličitanu lantanitého do 2 rokov neukázalo žiadne zvýšenie koncentrácií lantánu v plazme počas tohto obdobia.
Distribúcia
Po opakovanom perorálnom podávaní hydrátu uhličitanu lantanitého sa lantán neakumuluje v plazme pacientov ani zvierat. Malé množstvo perorálne podaného absorbovaného lantánu sa značne viaže na proteíny plazmy (>99,7%) a v štúdiách na zvieratách bol široko distribuovaný do systémových tkanív, predovšetkým kostí, pečene a gastrointestinálneho traktu, vrátane mezenterických lymfatických uzlín. V dlhodobých štúdiách na zvieratách sa koncentrácie lantánu vo viacerých tkanivách, vrátane gastrointestinálneho traktu, kostí a pečene časom zvýšili na hladiny rádovo vyššie než boli v plazme. Zjavná rovnovážna hladina lantánu sa dosiahla v niektorých tkanivách, napr. v pečeni, zatiaľ čo sa hladiny v gastrointestinálnom trakte zvyšovali s dĺžkou liečby. Zmeny hladín lantánu v tkanivách sa
po ukončení liečby medzi tkanivami líšili. Relatívne vysoký podiel lantánu sa udržal v tkanivách dlhšie ako 6 mesiacov po ukončení dávkovania (medián % sa udržal v kostiach ≤100% (potkan) a
≤87% (pes) a v pečeni ≤6% (potkan) a ≤82 % (pes)). S ukladaním lantánu v tkanivách sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri dlhodobých štúdiách na zvieratách s vysokými perorálnymi dávkami uhličitanu lantanitého (pozri 5.3) (Pozri časť 5.1 o informáciách týkajúcich sa zmien koncentrácií lantánu v biopsiách kostí odobratých od pacientov na dialýze obličiek po jednom roku liečby, ktorá obsahovala lantán oproti látkam viažucim fosfát s obsahom vápnika).
Metabolizmus
Lantán sa nemetabolizuje.
Klinické skúšania s pacientmi s chronickým zlyhaním obličiek s poškodením funkcie pečene sa nevykonali. U pacientov s existujúcimi poruchami pečene v čase vstupu do fázy III klinických skúšaní sa nezistili žiadne známky zvýšenej expozície lantánu v plazme alebo zhoršenia funkcie pečene po liečbe Fosrenolom počas obdobia až do 2 rokov.
Eliminácia
U zdravých jedincov sa lantán vylučuje hlavne v stolici a iba približne 0,000031% perorálnej dávky sa vylučuje močom (renálny klírens je približne 1ml/min, čo predstavuje <2% celkového renálneho klírensu).
Po intravenóznom podávaní zvieratám sa lantán vylučuje hlavne v stolici (74% dávky), tak prostredníctvom žlče, ako aj priamym prestupom cez stenu čreva. Vylučovanie obličkami bol nevýznamný spôsob.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Hydrát uhličitanu lantanitého znížil žalúdočnú kyslosť u potkanov v štúdii farmakologickej bezpečnosti.
U potkanov, ktoré dostali vysoké dávky hydrátu uhličitanu lantanitého od 6. dňa gravidity do 20. dňa po pôrode, sa nezistili žiadne účinky na matku, ale sa zistila znížená hmotnosť mláďat a oneskorenia v niektorých vývojových znakoch (otváranie očí a vagíny). U králikov, ktoré dostávali vysoké denné dávky hydrátu uhličitanu lantanitého počas gravidity, sa zistila toxicita pre matku so zníženým príjmom potravy matky a zvýšením telesnej hmotnosti, zvýšené pred a poimplantačné straty a znížená telesná hmotnosť mláďat.
Hydrát uhličitanu lantanitého nebol karcinogénny ani u myší, ani u potkanov. U myší sa zistili zvýšené gastrické glandulárne adenómy v skupine s vysokými dávkami (1500 mg/kg/deň). Neoplastická
reakcia u myší sa pokladá za súvisiacu s exacerbáciiou spontánnych patologických žalúdočných
zmien a má malý klinický význam.
Štúdie na zvieratách dokázali ukladanie lantánu v tkanivách, hlavne v gastrointestinálnom trakte, mezenterických lymfatických uzlinách, pečeni a kostiach (pozri časť 5.2). Napriek tomu, celoživotné štúdie na zdravých zvieratách nenaznačujú riziko pre človeka pri používaní Fosrenolu. Špecifické imunotoxické štúdie sa nevykonali.
Komentár [ds2]: výraz "vysadenie liečby" sa nepoužíva. Možno použiť "vysadenie lieku" ale nie liečby, preto prosím použiť "ukončenie".
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dextráty (hydratované)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biele valcovité HDPE fľaše obsahujúce tesniacu vatu s poistným polypropylénovým závitovým viečkom bezpečným pre deti.
Veľkosti balení
20, 45, 90, 100, 200 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham
Basingstoke Hampshire, RG24 8EP Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
87/0398/06-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
august 2006