e sledovať sérovú koncentráciu draslíka a kreatinínu.
Folgan HCT sa neodporúča u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže vzniknúť pri podávaní tiazidových diuretík azotémia.
Ak sa preukáže progredujúce poškodenie funkcie obličiek, je potrebné liečbu dôkladne prehodnotiť, prípadne uvažovať nad prerušením diuretickej liečby.
Nie sú skúsenosti s podávaním Folganu HCT u pacientov, ktorým sa v krátkom čase pred uvažovanou liečbou transplantovala oblička, ani u pacientov v konečnom štádiu poškodenia funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu < 12 ml/min).

Poškodenie funkcie pečene:
U pacientov s poruchou funkcie pečene je účinok amlodipínu a olmesartan medoxomilu zvýšený (pozri časť 5.2).
Navyše, malé zmeny objemu tekutín a elektrolytovej rovnováhy počas liečby tiazidmi môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene.
Pri podávaní Folganu HCT pacientom s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene treba zachovať zvýšenú opatrnosť.
U pacientov so stredne závažnou poruchou pečene dávka olmesartan medoxomilu nemá prekročiť 20 mg (pozri časť 4.2).
U pacientov s poškodením funkcie pečene sa má liečba začať opatrne s najnižšou dávkou amlodipínu a s opatrnosťou pri zvyšovaní dávky.
Podávanie Folganu HCT pacientom so závažnou poruchou pečene, cholestázou alebo obštrukciou žlčových ciest je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:
Pre obsah amlodipínu rovnako ako u iných liekov s vazodilatačným účinkom, pacientom s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou treba venovať mimoriadnu pozornosť.

Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom obyčajne neodpovedajú na antihypertenzívnu liečbu, ktorej mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Preto sa užívanie Folganu HCT u týchto pacientov neodporúča.

Metabolické a endokrinné účinky:
Liečba tiazidmi môže zhoršiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže nastať potreba upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnej hypoglykemickej liečby (pozri časť4.5.). Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

Medzi nežiaduce účinky spojené s liečbou tiazidmi patrí zvýšená hladina cholesterolu a triglyceridov.

U pacientov liečených tiazidmi sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo dna.

Nerovnováha elektrolytov:
Ako u všetkých pacientov s diuretickou liečbou, je potrebná pravidelná kontrola hladiny elektrolytov v sére v primeraných intervaloch.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu objemu tekutín alebo elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Medzi varovné signály nerovnováhy tekutín a elektrolytov patria pocit sucha v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová slabosť, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie (pozri časť 4.8.).

Riziko hypokaliémie je najväčšie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov so zvýšenou diurézou, u pacientov s neprimeraným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5.).

Naopak, vďaka antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT₁) prostredníctvom olmesartan medoxomilu, ktorý tvorí zložku Folganu HCT, môže vzniknúť hyperkaliémia, najmä pri súčasnom poškodení obličiek a/alebo srdcového zlyhania a pri diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča dôsledné kontrolovanie hladiny draslíka v sére. Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo doplnky soli s obsahom draslíka a iné lieky, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), majú byť podávané súčasne s Folganom HCT s opatrnosťou (pozri časť 4.5.) a s častou kontrolou hladiny draslíka.

Nie je dokázané, že olmesartan medoxomil môže znížiť alebo zabrániť vzniku hyponatriémie vyvolanej diuretikami. Deficit chloridov je obyčajne mierny a nevyžaduje liečbu.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom, ako aj spôsobiť intermitentné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez známych prejavov poruchy metabolizmu vápnika. Hyperkalciémia môže byť prejavom skrytého hyperparatyreoidizmu. Liečbu tiazidmi treba prerušiť až do vykonania vyšetrení na prištítnu žľazu.

Tiazidy môžu zvyšovať vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.

U pacientov s edémami sa v horúcom počasí môže objaviť dilučná hyponatriémia.

Lítium:
Súčasné podávanie lítia s Folganom HCT sa neodporúča, rovnako ako pri iných antagonistoch receptorov angiotenzínu II (pozri časť 4.5.).

Zlyhanie srdca:
U citlivých osôb sa môžu očakávať zmeny vo funkcii obličiek v dôsledku inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému.
U pacientov so závažným srdcovým zlyhaním, ktorých renálne funkcie môžu závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému, sa liečba s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) a antagonistami angiotenzínových receptorov spája s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a (zriedkavo) s akútnym renálnym zlyhaním a/alebo úmrtím.
Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou.
V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii s amlodipínom u pacientov so závažným zlyhaním srdca (III a IV triedy NYHA) bol pozorovaný vyšší výskyt pľúcnych edémov v skupine s amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov vrátane amlodipínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a úmrtia.
 
Tehotenstvo:
V tehotenstve sa nemá začínať liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú zmeniť liečbu na alternatívne antihypertenzíva, ktoré majú overený bezpečnostný profil v tehotenstve. Ak sa diagnostikuje tehotenstvo, liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť, a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3. a 4.6.).

Deti a dospievajúci
Folgan HCT nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Starší pacienti:
U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Fotosenzitivita
Pri liečbe tiazidovými diuretikami boli hlásené fotosenzitívne reakcie pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú počas liečby Folganom HCT, odporúča sa ukončenie liečby. Ak je opätovná liečba diuretikami skutočne nevyhnutná, odporúča sa chrániť plochy vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Iné:
Nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým mozgovo-cievnym ochorením môže vyvolať infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu, rovnako ako pri účinku iných antihypertenzív.

Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid môžu vzniknúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej, ale pravdepodobnejší je vznik u pacientov s pozitívnou anamnézou.

Pri užívaní tiazidových diuretík bola popísaná exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Tak ako aj pri ostatných antagonistoch receptorov angiotenzínu II je hypotenzívny účinok olmesartanu o niečo slabší u pacientov čiernej pleti, ibaže tento jav nebol pozorovaný v jednej z troch klinických štúdií s Folganom HCT, ktorá zahŕňala pacientov čiernej pleti (30 %), pozri tiež časť 5.1.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné interakcie, ktoré súvisia s kombináciou FolganHCT:

Neodporúča sa súčasne užívať:

Lítium:
Popísané je reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicita lítia pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín a zriedkavo aj s antagonistami receptorov angiotenzínu II. Okrem toho účinkom tiazidov sa znižuje renálny klírens lítia, čím sa zvyšuje riziko toxicity lítia. Preto sa neodporúča používanie Folganu HCT v kombinácii s lítiom (pozri časť 4.4.). Ak je kombinácia potrebná, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladiny lítia v sére.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť:

Baklofén:
Môže zvyšovať antihypertenzívny účinok.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID):
NSAID (napr. kyselina acetylsalicylová (> 3 g/denne), COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znižovať antihypertenzívny účinok tiazidových diuretík a antagonistov receptorov angiotenzínu II.
U niektorých pacientov s porušenou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti s poškodenou funkciou obličiek) môže súčasné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II a látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu vyústiť do ďalšieho zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania, ktoré je obyčajne reverzibilné. Preto si podávanie tejto kombinácie vyžaduje opatrnosť, najmä u starších pacientov. Pri začatí súbežnej liečby aj počas nej majú mať pacienti dostatočný príjem tekutín a pravidelné sledované renálne funkcie.

Pri súčasnom užívaní treba brať do úvahy:

Amifostín:
Môže zvyšovať antihypertenzívny účinok.

Iné antihypertenzíva:
Antihypertenzívny účinok Folganu HCT sa môže zvýšiť súčasným užívaním iných antihypertenzívnych liekov.

Alkohol, barbituráty, narkotiká alebo antidepresíva:
Môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.


Možné interakcie, ktoré súvisia s olmesartan medoxomilom:

Neodporúča sa súčasne podávať:

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:
Súčasné používanie diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka, doplnkov soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín, ACE inhibítory) môže viesť ku zvýšeniu draslíka v sére (pozri časť 4.4). Ak sa predpíšu lieky, ovplyvňujúce hladinu draslíka v sére v kombinácii s Folganom HCT, odporúča sa monitorovať draslík v sére.

Doplňujúce informácie

Po liečbe antacidami (hydroxid horečnato-hlinitý) sa pozorovala mierna redukcia biologickej dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemá signifikantný účinok na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo na farmakokinetiku digoxínu.

Pri súčasnom podávaní olmesartan medoxomilu s pravastatínom zdravým dobrovoľníkom sa nezistili žiadne klinicky relevantné účinky na farmakokinetiku ani jednej z týchto zložiek.

Olmesartan nemá klinicky významný inhibičný účinok na enzýmy ľudského cytochrómu P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 in vitro, a žiadny, alebo minimálny indukčný účinok na aktivitu cytochrómu P450 u potkanov. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liekmi, ktoré sa metabolizujú hore uvedenými enzýmami cytochrómu P450.

Možné interakcie, ktoré súvisia s amlodipínom:

Súčasné podávanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť:

CYP3A4 inhibítory:
Súčasné podávanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteázy, azolové fungicídy, makrolidy ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu významne zvýšiť expozíciu amlodipínu. Klinický prejav tejto farmakokinetickej zmeny môže byť výraznejší u starších pacientov. Môže sa vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory
Nie sú k dispozícii údaje o účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súčasné užívanie CYP3A4 induktorov (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže znížiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu. Amlodipín súčasne s CYP3A4 induktormi treba užívať s opatrnosťou.
.
Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, keďže sa môže zvýšiť biodostupnosť u niektorých pacientov a spôsobiť zvýšenie hypotenzného účinku.
Dantrolén (infúzia): u zvierat bola pozorovaná letálna komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Pre riziko hyperkaliémie sa neodporúča podávanie blokátorov kalciových kanálov ako je amlodipín pacientom náchylným na malígnu hypertermiu a v manažmente malígnej hypertermie.

Účinok amlodipínu na iné liečivá:
Amlodipín zvyšuje antihypertenzívny efekt iných antihypertenzív. V klinických štúdiách interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.
Simvastatín: súčasné podávanie viacerých dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo 77% zvýšenie účinku simvastatínu v porovnaní so simvastatínom samotným. Limitujúca dávka simvastatínu pre pacientov liečených amlodipínom je 20 mg denne.

Možné interakcie, ktoré súvisia s hydrochlorotiazidom:

Neodporúča sa súčasne podávať

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:
Kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu (pozri časť 4.4.) sa môže potencovať súčasným podávaním iných liekov spôsobujúcich úbytok draslíka a hypokaliémiu (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G alebo deriváty kyseliny salicylovej). Preto sa súčasné podávanie neodporúča.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť:

Soli vápnika:
Znížením exkrécie môžu tiazidové diuretiká zvýšiť kalcium v sére. Ak sa musia predpísať doplnky kalcia, je potrebné kontrolovať sérové kalcium a dávku kalcia aktuálne upravovať.

Cholestyramín a kolestipolové živice:
Absorpcia hydrochlorotiazidu sa v prítomnosti aniónovej výmeny živíc zhoršuje.

Digitálisové glykozidy:
Hypokaliémia alebo hypomagneziémia navodená tiazidmi môže urýchliť nástup digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.

Lieky ovplyvnené poruchami hladiny draslíka v sére:
Pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére a EKG sa odporúča pri súčasnom podávaní Folganu HCT s liekmi, ovplyvnenými poruchami draslíka v sére (napr. digitálisové glykozidy a antiarytmiká) a s nasledovnými liekmi, ktoré indukujú ventrikulárnu tachykardiu (torsades de pointes) (vrátane niektorých antiarytmík), pričom hypokaliémia je predisponujúci faktor torsades de pointes (ventrikulárna tachykardia):
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, intravenózny erytromycín, halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, intravenózny vinkamín).

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín):
Hydrochlorotiazid môže potenciovať účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií.

Lieky s anticholínergným účinkom (napr. atropín, biperidén):
Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu pri znížení gastrointestinálnej motility a spomalenom žalúdočnom vyprázdňovaní.

Antidiabetiká (perorálne a inzulín):
Užívanie tiazidov môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4.).

Metformín:
Pri užívaní metformínu je potrebná zvýšená opatrnosť vzhľadom na riziko laktátovej acidózy, ktorá vznikne možným poškodením funkcie obličiek hydrochlorotiazidom.

Beta-blokátory a diazoxid:
Tiazidy môžu zvyšovať hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Vazopresorické amíny (napr. noradrenalín):
Účinok vazopresorických amínov sa môže znížiť.

Lieky používané v liečbe dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):
Vzhľadom na to, že hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére, môže byť potrebné upraviť dávkovanie urikozurických liekov. Dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu je potrebné zvýšiť. Súčasné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt alergických reakcií na alopurinol.

Amantadín:
Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát):
Tiazidy môžu znižovať vylučovanie cytotoxických liekov obličkami, a tak potencovať ich myelosupresívny účinok.

Salicyláty:
V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zvýšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa:
Ojedinele bol pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu a metyldopy popísaný výskyt hemolytickej anémie.

Cyklosporín:
Súčasné podávanie cyklosporínu môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií podobných dne.

Tetracyklíny:
Pri súčasnom podávaní tetracyklínov a tiazidov sa môže zvýšiť riziko tetracyklínom spôsobeného zvýšenia hladiny urey. Táto interakcia sa pravdepodobne nevzťahuje na doxycyklín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Užívanie Folganu HCT je kontraindikované v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Užívanie Folganu HCT sa neodporúča v prvom trimestri gravidity vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek lieku na tehotenstvo (pozri časť 4.4.).

Olmesartan medoxomil

V prvom trimestri gravidity sa užívanie antagonistov receptorov angiotenzínu II neodporúča (pozri časť 4.4.). V druhom a treťom trimestri gravidity je užívanie antagonistov receptorov angiotenzínu II kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz rizika teratogénneho účinku ACE inhibítorov v prvom trimestri tehotenstva nebol presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Zatiaľ čo neexistujú žiadne epidemiologické kontrolované údaje o riziku antagonistov receptorov angiotenzínu II, táto skupina liekov môže predstavovať podobné riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú zmeniť liečbu na alternatívne antihypertenzíva, ktoré majú overený bezpečnostný profil aj pre použitie v gravidite. Ak sa diagnostikuje tehotenstvo, liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť a začať s alternatívnou liečbou.

O liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže spôsobiť poškodenie ľudského plodu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia), (pozri časť 5.3).
V prípade užívania antagonistov receptorov angiotenzínu II od druhého trimestra tehotenstva sa odporúča vyšetrenie obličkových funkcií a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali antagonisty receptorov angiotenzínu II, treba pozorovať z hľadiska možnej hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s užívaním hydrochlorotiazidu v tehotenstve sú obmedzené, najmä v prvom trimestri. Štúdie na zvieratách sú nedostačujúce.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe svojho farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazid v druhom a treťom trimestri tehotenstva môže ohroziť feto-placentárnu perfúziu a svojim účinkom na plod a novorodenca môže spôsobiť žltačku, poruchu elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii vzhľadom na riziko zníženého objemu plazmy a hypoperfúzie placenty, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien, okrem výnimočných prípadov, v ktorých sa nemôže použiť iná liečba.

Amlodipín

Údaje o obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich Folgan HCT nepreukázali žiadne nežiaduce účinky amlodipínu alebo iných antagonistov kalciových receptorov na zdravie plodu. Existuje však riziko predĺženého pôrodu.

Laktácia
Vzhľadom na to, že nie sú dostupné informácie o užívaní Folganu HCT počas dojčenia, jeho užívanie sa neodporúča a počas dojčenia je vhodnejšia alternatívna terapia liekom s lepším bezpečnostným profilom, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
Olmesartan je vylučovaný do mlieka dojčiacich potkanov, avšak nie je známe, či sa vylučuje i do ľudského materského mlieka.
Nie je známe či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Podobné blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu sa vylučujú do materského mlieka.
Hydrochlorotiazid je vylučovaný do materského mlieka v malých množstvách.Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, ktorá môže inhibovať laktáciu. Užívanie Folganu HCT počas dojčenia sa neodporúča. Ak je užívanie Folganu HCT počas dojčenia nevyhnutné, odporúča sa používať čo najnižšie dávky.

Fertilita
U niektorých pacientov užívajúcich blokátory kalciových kanálov boli pozorované reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermatozoí.
Nie sú dostačujúce klinické údaje o možnom účinku amlodipínu na fertilitu. Nežiaduci účinok na fertilitu samcov sa prejavil v jednej štúdii na potkanoch (pozri časť 5.3).
 

4.7 Ovplyvnenie schopností viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne štúdie účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Treba však mať na mysli, že príležitostne sa u pacientov s antihypertenzívnou liečbou môžu objaviť závraty alebo únava, bolesti hlavy, nevoľnosť, ktoré môžu znížiť ich schopnosť reagovať.
Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku terapie.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Folganu HCT sa skúmala v klinických štúdiách s 7826 pacientami liečenými olmesartan medoxomilom v kombinácii s amlodipínom a hydrochlorotiazidom.
Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách, postmarketingových sledovaniach a spontánne hlásené sú uvedené v tabuľke 1 pre Folgan HCT aj pre jeho jednotlivé zložky – olmesartan medoxomil, amlodipín, hydrochlorotiazid – na základe ich známeho bezpečnostného profilu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v priebehu terapie Folganom HCT boli periférny edém, bolesti hlavy a závraty.


Pri klasifikácii výskytu nežiaducich účinkov sa použila nasledovná terminológia:
Veľmi časté (³1/10)
Časté (³1/100 až <1/10)
Menej časté (³1/1000 až <1/100)
Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000).



















Tabuľka 1: Prehľad nežiaducich reakcií na Folgan HCT a jeho jednotlivé liečivá

MedDRA Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		Folgan HCT	Olmesartan	Amlodipín	HCTZ
Infekcie a nákazy	Infekcie horného respiračného traktu	Časté
	Nazofaryngitída	Časté
	Infekcie močového traktu	Časté	Časté
	Sialoadenitída				Zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia			Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Trombocytopénia		Menej časté	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Supresia kostnej drene				Zriedkavé
	Neutropénia/agranulocytóza				Zriedkavé
	Hemolytická anémia				Zriedkavé
	Aplastická anémia				Zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Anafylaktická reakcia		Menej časté
	Hypersenzitivita na lieky			Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperkaliémia	Menej časté	Zriedkavé
	Hypokaliémia	Menej časté			Časté
	Anorexia				Menej časté
	Glykozúria				Časté
	Hyperkalciémia				Časté
	Hyperglykémia			Veľmi zriedkavé	Časté
	Hypomagneziémia				Časté
	Hyponatriémia				Časté
	Hypochlorémia				Časté
	Hypertriglyceridémia		Časté		Veľmi časté
	Hypercholesterolémia				Veľmi časté
	Hyperurikémia		Časté		Veľmi časté
	Hypochloremická alkalóza				Veľmi zriedkavé
	Hyperamylazémia				Časté
Psychické poruchy	Stav zmätenosti			Zriedkavé	Časté
	Depresia			Menej časté	Zriedkavé
	Apatia				Zriedkavé
	Podráždenosť			Menej časté
	Nepokojnosť				Zriedkavé
	Zmeny nálady (vrátane úzkosti)			Menej časté
	Poruchy spánku (vrátane nespavosti)			Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Závraty	Časté	Časté	Časté	Časté
	Bolesť hlavy	Časté	Časté	Časté	Zriedkavé
	Ortostatické závraty	Menej časté
	Presynkopa	Menej časté
	Poruchy chuti			Menej časté
	Hypertónia			Veľmi zriedkavé
	Hypestézia			Menej časté
	Parestézia			Menej časté	Zriedkavé
	Periférna neuropatia			Veľmi zriedkavé
	Somnolencia			Časté
	Synkopa			Menej časté
	Kŕče				Zriedkavé
	Strata chuti do jedla				Menej časté
	Tremor			Menej časté
Poruchy oka	Poruchy videnia (vrátane diplopie, rozmazaného videnia)			Menej časté	Zriedkavé
	Znížená tvorba sĺz				Zriedkavé
	Zhoršenie myopie				Menej časté
	Xantopsia				Zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo	Menej časté	Menej časté		Zriedkavé
	Tinnitus			Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie	Časté		Menej časté
	Tachykardia	Menej časté
	Infarkt myokardu			Veľmi zriedkavé
	Arytmie (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a atriálnej fibrilácie)			Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Angína pektoris		Menej časté	Menej časté (vrátane zhoršenia angíny pektoris)
Poruchy ciev	Hypotenzia	Časté	Zriedkavé	Menej časté
	Sčervenanie	Menej časté		Časté
	Ortostatická hypotenzia				Menej časté
	Vaskulitída (vrátane nekrotizujúcej anginitídy)			Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Trombóza				Zriedkavé
	Embólia				Zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ	Menej časté	Časté	Veľmi zriedkavé
	Bronchitída		Časté
	Dyspnoe			Menej časté	Zriedkavé
	Faryngitída		Časté
	Rinitída		Časté	Menej časté
	Akútna intersticiálna pneumónia				Zriedkavé
	Respiračné ťažkosti				Menej časté
	Pulmonálny edém				Zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Diarea	Časté	Časté		Časté
	Nauzea	Časté	Časté	Časté	Časté
	Zápcha	Časté			Časté
	Sucho v ústach	Menej časté		Menej časté
	Bolesť brucha		Časté	Časté	Časté
	Zmenená činnosť čriev (vrátane hnačky a zápchy)			Menej časté
	Meteorizmus				Časté
	Dyspepsia		Časté	Menej časté
	Gastritída			Veľmi zriedkavé
	Podráždenie žalúdka				Časté
	Gastroenteritída		Časté
	Gingiválna hyperplázia			Veľmi zriedkavé
	Paralytický ileus				Veľmi zriedkavé
	Pankreatitída			Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Vracanie		Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatitída			Veľmi zriedkavé
	Ikterus (intrahepatálny cholestatický ikterus)			Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	Akútna cholecystitída				Zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia			Menej časté
	Angioedém		Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Alergická dermatitída		Menej časté
	Erythema multiforme			Veľmi zriedkavé
	Erytém				Menej časté
	Kožnému lupusu erytému podobné reakcie				Zriedkavé
	Exantém		Menej časté	Menej časté
	Exfoliatívna dermatitída			Veľmi zriedkavé
	Hyperhydróza			Menej časté
	Fotosenzitívne reakcie			Veľmi zriedkavé	Menej časté
	Pruritus		Menej časté	Menej časté	Menej časté
	Purpura			Menej časté	Menej časté
	Angioneurotický edém			Veľmi zriedkavé
	Vyrážka		Menej časté	Menej časté	Menej časté
	Reaktivácia kožného lupus erythematosus				Zriedkavé
	Toxická epidermálna nekrolýza				Zriedkavé
	Zmeny sfarbenia kože			Menej časté
	Stevensov-Johnsonov syndróm			Veľmi zriedkavé
	Urtikária		Menej časté	Veľmi zriedkavé	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Spazmy svalov	Časté	Zriedkavé	Menej časté
	Opuch kĺbov	Časté
	Svalová slabosť	Menej časté			Zriedkavé
	Opuch členka			Časté
	Artralgia			Menej časté
	Artritída		Časté
	Bolesť chrbta		Časté	Menej časté
	Paréza				Zriedkavé
	Bolesť svalov		Menej časté	Menej časté
	Bolesť kostí		Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Polakizúria	Časté
	Zvýšená frekvencia močenia			Menej časté
	Akútne zlyhanie obličiek		Zriedkavé
	Hematúria		Časté
	Poruchy močenia			Menej časté
	Noktúria			Menej časté
	Intersticiálna nefritída				Zriedkavé
	Renálna insuficiencia		Zriedkavé		Zriedkavé
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Erektilná dysfunkcia	Menej časté		Menej časté	Menej časté
	Gynekomastia			Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Časté	Menej časté	Menej časté
	Periférny edém	Časté	Časté
	Únava	Časté	Časté	Časté
	Bolesť v hrudi		Časté	Menej časté
	Horúčka				Zriedkavé
	Symptómy podobné chrípke		Časté
	Letargia		Zriedkavé
	Nepokojnosť		Menej časté	Menej časté
	Edém			Časté
	Bolesť		Časté	Menej časté
	Edém tváre		Menej časté
Laboratórne a funkčné  vyšetrenia	Zvýšený kreatinín v krvi	Časté	Zriedkavé		Časté
	Zvýšená urea v krvi	Časté	Časté		Časté
	Zvýšená kyselina močová v krvi	Časté
	Znížený draslík v krvi	Menej časté
	Zvýšená gama glutamyl transferáza	Menej časté
	Zvýšená alanín aminotransferáza	Menej časté
	Zvýšená aspartát aminotransferáza	Menej časté
	Zvýšenie hepatálnych enzýmov		Časté	Veľmi zriedkavé (zväčša s cholestázou)
	Zvýšená kreatín fosfokináza v krvi		Časté
	Zníženie hmotnosti			Menej časté
	Zvýšenie hmotnosti			Menej časté

V časovej súvislosti s užívaním blokátorov receptorov angiotenzínu II boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. U pacientov liečených amlodipínom boli hlásené ojedinelé prípady extrapyramidálneho syndrómu.

Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas klinických štúdií alebo postmarketingového sledovania s fixnou dávkou kombinácie olmesartan medoxomilu a amlodipínu, ktoré neboli zatiaľ hlásené pri Folgane HCT, monoterapii olmesartan medoxomilom alebo monoterapii amlodipínom alebo hlásené s vyššou frekvenciou pri duálnej kombinácii (Tab 2):

Tabuľka2: Kombinácia olmesartan medoxomilu a amlodipínu
Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Precitlivenosť na liek
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Bolesť v hornej časti brušnej dutiny
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menej časté	Zníženie libida
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Jamkovitý edém
	Menej časté	Letargia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Bolesť v končatinách

Ďalšie nežiaduce reakcie, zaznamenané v klinických štúdiách alebo v postmarketingových sledovaniach s fixnou dávkou kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu, ktoré neboli spomenuté pri Folgane HCT, monoterapii olmesartan medoxomilom alebo hydrochlorotiazidom alebo hlásené s vyššou frekvenciou pri duálnej kombinácii (Tab 3):

Tabuľka 3: Kombinácia olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu
Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
	'
Poruchy nervového systému	Zriedkavé	Poruchy vedomia (ako napr. strata vedomia)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Ekzém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Bolesť v končatinách
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	Zriedkavé	, Malé zníženie hodnôt hemoglobínu a hematokritu

4.9 Predávkovanie

Príznaky:
Maximálna dávka Folganu HCT je 40 mg/10 mg/25 mg raz denne. Nie sú informácie o predávkovaní Folganom HCT u ľudí. Najpravdepodobnejším účinkom predávkovania Folganom HCT je hypotenzia.

Najpravdepodobnejšie účinky predávkovania olmesartan medoxomilom sú hypotenzia a tachykardia; pri parasympatickej (vagovej) stimulácii sa môže vyskytnúť bradykardia.

Predávkovanie amlodipínom môže viesť ku nadmernej periférnej vazodilatácii s výraznou hypotenziou až reflexnou tachykardiou. Pozorovala sa aj výrazná systémová hypotenzia s možným predĺženým trvaním až s fatálnym šokom.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom sa prejavuje depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a dehydratáciou z nadmernej diurézy.
Najčastejšie príznaky a prejavy predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobovať svalový spazmus a/alebo zvýrazniť kardiálnu arytmiu pri súčasnom užívaní digitálisových glykozidov, prípadne niektorých antiarytmík.

Liečba:
Liečba v prípade predávkovania Folganom HCT má byť symptomatická a podporná. Spôsob liečby závisí od času, ktorý uplynie od užitia lieku, a od závažnosti príznakov.
Ak uplynul od užitia lieku krátky čas, môže sa urobiť výplach žalúdka. Podstatné zníženie absorpcie amlodipínu u zdravých osôb sa dosiahne podaním aktívneho uhlia okamžite alebo do dvoch hodín po požití amlodipínu.

Klinicky významná hypotenzia na základe predávkovania Folganom HCT si vyžaduje aktívnu podporu kardiovaskulárneho systému, vrátane dôkladného monitorovania srdca a pľúcnych funkcií, zvýšenú polohu končatín a sledovania cirkulujúceho objemu tekutín a vylučovania moču. Ak nie je kontraindikácia pre látky s vazokonstrikčným účinkom, môžu sa použiť na reštitúciu cievneho tonusu a krvného tlaku. Na zvrátenie účinkov blokády kalciových kanálov môže pomôcť intravenózne podanie glukónanu vápenatého.
Je potrebné opakovane monitorovať sérové elektrolyty a kreatinín. V prípade vzniku hypotenzie treba pacienta uložiť do vodorovnej polohy na chrbát, a rýchlo doplniť soli a objem tekutín.

Keďže amlodipín sa v značnej miere viaže na bielkoviny, dialýza pravdepodobne nebude mať účinok. Dialyzovateľnosť olmesartanu alebo hydrochlorotiazidu nie je známa.

Nebol stanovený stupeň odstránenia olmesartanu a hydrochlorotiazidu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála a diuretiká..
ATC kód: C09DX03.

Folgan HCT je kombináciou antagonistu receptorov angiotenzínu II, olmesartan medoxomilu, blokátora kalciového kanála, amlodipín besilátu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzívny účinok, ktorý znižuje krvný tlak do väčšej miery ako každá z týchto zložiek osobitne.

Olmesartan medoxomil je selektívny antagonista receptorov angiotenzínu II (typ AT₁), ktorý účinkuje v perorálnom podaní. Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ktorý hrá významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Medzi účinky angiotenzínu II patria vazokonstrikcia, stimulácia syntézy a uvoľnenie aldosterónu, kardiálna stimulácia a renálna reabsorpcia sodíka. Olmesartan blokuje účinky angiotenzínu II – vazokonstrikciu a uvoľnenie aldosterónu tým, že blokuje jeho naviazanie na AT₁ receptor v tkanivách vrátane hladkého svalstva ciev a v nadobličke. Účinok olmesartanu nezávisí od zdroja alebo cesty syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus medzi olmesartanom a receptormi angiotenzínu II (AT₁) má za následok zvýšenie hladiny renínu v plazme, zvýšenie koncentrácií angiotenzínu I a II, a tiež pokles koncentrácie aldosterónu v plazme.

Pri hypertenzii vyvoláva olmesartan medoxomil dlhotrvajúci pokles arteriálneho krvného tlaku, ktorý závisí od dávky olmesartan medoxomilu. Neexistujú žiadne dôkazy o hypotenzii po prvej dávke, o tachyfylaktickej reakcii počas dlhotrvajúcej liečby, ani o rebound hypertenzii po náhlom prerušení liečby.

Dávkovanie lieku olmesartan medoxomilu jedenkrát denne je dostatočné na zabezpečenie účinného a plynulého poklesu krvného tlaku na celých 24 hodín. Dávkovanie jedenkrát denne zabezpečí podobný pokles krvného tlaku ako dávkovanie rovnakej celkovej dávky dvakrát denne.

Pri kontinuálnej liečbe sa maximálna redukcia krvného tlaku dosiahne po ôsmich týždňoch od začiatku liečby, aj keď podstatnú časť poklesu krvného tlaku pozorujeme už po dvoch týždňoch liečby.

Účinok olmesartan medoxomilu na mortalitu a morbiditu ešte nie je známy.

Amlodipínová zložka Folganu HCT je blokátor kalciového kanála, ktorý inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov kanálmi L-typu do srdca a hladkých svalov. Experimentálne údaje ukázali, že amlodipín sa viaže na väzobné miesta dihydropyridínu a non-dihydropyridínu. Amlodipín pôsobí na cievy selektívne, a má väčší účinok na hladké svalstvo ciev ako na hladké svalstvo srdca. Mechanizmus účinku spočíva v priamej relaxácii arteriálneho hladkého svalstva, čo vedie ku zníženiu periférnej rezistencie a tak ku zníženiu krvného tlaku.

U pacientov s hypertenziou spôsobuje amlodipín dlhodobý pokles arteriálneho krvného tlaku, ktorý závisí od jeho dávky. Neexistujú žiadne dôkazy o hypotenzii po prvej dávke, o tachyfylaktickej reakcii počas dlhotrvajúcej liečby, ani o rebound hypertenzii po náhlom prerušení liečby.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou vyvolá amlodipín účinný pokles krvného tlaku v polohe na chrbte, v sediacej a vo vzpriamenej polohe. Dlhodobé užívanie amlodipínu nespôsobuje signifikantné zmeny v akcii srdca alebo plazmatickej hladine katecholamínov. U pacientov s hypertenziou a normálnou funkciou obličiek znižujú terapeutické dávky amlodipínu renovaskulárnu rezistenciu a zvyšujú glomerulárnu filtráciu a efektívny prietok plazmy obličkami, bez zmeny filtračnej frakcie alebo proteinúrie.

Hemodynamické štúdie a klinické záťažové štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy II-IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nespôsobuje žiadne zhoršenie klinického stavu, pričom sa merala tolerancia telesnej záťaže, ejekčná frakcia ľavej komory a klinické prejavy.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) hodnotiaca pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III-IV podľa NYHA a liečených digoxínom, diuretikami a ACE inhibítormi preukázala, že amlodipín nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Následná (follow-up) placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE 2) preukázala, že amlodipín neovplyvňuje celkovú kardiovaskulárnu mortalitu pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III-IV bez klinických symptómov alebo objektívneho nálezu svedčiaceho o základnej ischemickej chorobe, liečených stabilnými dávkami ACE inhibítorov, digoxínu a diuretík. V tejto štúdii bola liečba amlodipínom spojená so zvýšeným výskytom pľúcneho edému, napriek tomu nebol signifikantný rozdiel v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní so skupinou pacientov s placebom.
Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia morbidity-mortality nazvaná Štúdia (ALLHAT) antihypertenzívnej a hypolipidemickej liečby na prevenciu infarktu myokardu porovnávajúca nové terapie: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10 – 40 mg /deň (ACE inhibítor) s tiazidovým diuretikom chlortalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až ťažkej hypertenzii.
V štúdii bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov a starších, ktorí boli sledovaní v priemere po dobu 4,9 rokov. Pacienti mali najmenej jedno z ďalších rizík kardiovaskulárneho ochorenia vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo mŕtvice (pred viac ako 6 mesiacmi pred zaradením do štúdie) alebo iné zdokumentované aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus typu II (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiografiou (20,9 %), súčasné fajčenie (21,9 %).
Primárnym parametrom bolo fatálne kardiovaskulárne ochorenie alebo nie fatálny infarkt myokardu. V primárnom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi skupinou liečenou amlodipínom alebo chlortalidónom: RR 0,98 95 % CI (0,90 – 1,07) p = 0,65.
Spomedzi sekundárnych parametrov incidencia srdcového zlyhania bola významne vyššia v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou liečenou chlortalidónom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI /1,25-1,52/, p< 0,001). Avšak v mortalite zo všetkých príčin nebol medzi skupinami signifikantný rozdiel, RR 0,96, 95 % CI /0,89-1,02/ p=0,20.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, čím priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu redukuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a zvyšuje vylučovanie aldosterónu, následne zvyšuje obsah draslíka v moči a stratu bikarbonátov a pokles obsahu draslíka v sére. Väzba renín-aldosterón je sprostredkovaná angiotenzínom II, a preto súčasné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II má tendenciu zvrátiť stratu draslíka, ktorú spôsobujú tiazidové diuretiká. Pri podávaní hydrochlorotiazidu začína diuréza približne dve hodiny po podaní dávky a vrchol dosahuje asi po štyroch hodinách, pričom účinok trvá približne šesť až dvanásť hodín.

Epidemiologické štúdie potvrdili, že dlhotrvajúca liečba hydrochlorotiazidom v monoterapii znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Výsledky klinických štúdií

V dvanásťtýždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s celkovým počtom 2492 pacientov (67% kaukazskej rasy), spôsobila liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg významne vyšší pokles diastolického a systolického tlaku ako liečba s ktoroukoľvek dvojkombináciou jednotlivých zložiek, a to 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipínu, 40 mg olmesartan medoxomilu a 25 mg hydrochlorotiazidu alebo 10 mg amlodipínu a 25 mg hydrochlorotiazidu.
Aditívny hypotenzívny efekt Folganu HCT 40 mg/10 mg/25 mg bol v porovnaní s analogickými dvojkombináciami medzi -3,8 a -6,7 mmHg pre diastolický krvný tlak a medzi -7,1 a -9,6 mmHg pre systolický tlak krvi a prejavil sa v prvých dvoch týždňoch.

Pomer pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hladinu krvného tlaku (< 140/90 mmHg u pacientov bez diabetu a < 130/80 mmHg u pacientov s diabetom) v 12. týždni bol 34,9 - 46,6% v liečebných skupinách s dvojkombináciou oproti 64,3% u pacientov so Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg.


V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s paralelnými skupinami 2690 pacientov (99,9% kaukazskej rasy), liečených Folganom HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) sa dosiahlo významne väčšie zníženie diastolického a systolického krvného tlaku v porovnaní s odpovedajúcimi duálnymi kombináciami olmesartanu medoxomilu 20 mg s amlodipínom 5 mg, olmesartanu medoxomilu 40 mg a 5 mg amlodipínu a olmesartanu medoxomilu 40 mg s 10 mg amlodipínu po 10 týždňovej liečbe.
Aditívny účinok Folganu HCT na zníženie krvného tlaku v porovnaní s odpovedajúcimi duálnymi kombináciami bol medzi -1,3 a - 1,9 mm Hg u diastolického tlaku a medzi – 2,7 a – 4,9 mm Hg u systolického tlaku, meraných v sede.
Pomer pacientov, u ktorých bolo dosiahnuté cieľové zníženie krvného tlaku (< 140/90 mm Hg u nediabetikov a < 130/80 mm Hg u diabetikov) v desiatom týždni bol u skupín s duálnou kombináciou 42,7 % až 49,6 % v porovnaní so skupinou liečenou Folganom HCT 52,4 % až 58,8 %.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej prídavnej štúdii s 808 pacientmi (99,9 % kaukazskej rasy) neadekvátne kontrolovanými 8 týždňovou terapiou duálnou kombináciou 40 mg olmesartanu medoxomilu a 10 mg amlodipínu terapia Folganom HCT dosiahla prídavné zníženie krvného tlaku numericky o – 1,8 /-1,0 mm Hg pri liečbe Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg a štatisticky signifikantné prídavné zníženie krvného tlaku meraného v sede o -3,6/-2,8 mm Hg pri liečbe Folganom HCT 40 mg/10 mg/ 25 mg v porovnaní s duálnou kombináciou olmesartan medoxomil 40 mg s amlodipínom 10 mg.
Liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg spôsobila štatisticky vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové zníženie krvného tlaku v porovnaní so skupinou liečenou dvojkombináciou 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipínu (41,3 % vs 24,2 %). Liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg mala za následok numericky vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové zníženie krvného tlaku v porovnaní s dvojkombináciou 40 mg olmesartanu medoxomilu s 10 mg amlodipínu(29,5 % vs 24,2 %).
Antihypertenzný účinok Folganu HCT nebol závislý na veku a pohlaví pacientov a bol podobný u diabetikov a pacientov bez diabetu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie olmesartan medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu zdravým osobám nemá klinicky relevantné účinky na farmakokinetiku ktorejkoľvek zložky.

Po perorálnom podaní Folganu HCT zdravým dospelým osobám sa dosiahnu plazmatické koncentrácie olmesartanu približne o 1,5 - 3 hod, amlodipínu približne o 6 - 8 hod a hydrochlorotiazidu približne o 1,5 - 2 hod. Rýchlosť a rozsah absorpcie olmesartan medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu zo Folganu HCT sú rovnaké ako pri podávaní rovnakých dávok liečiv v dvojzložkovej fixnej kombinácii olmesartan medoxomilu a amlodipínu spolu s hydrochlorotiazidom v jednozložkovej tablete alebo pri podávaní dvojzložkovej fixnej kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu spolu s amlodipínom v jednozložkovej tablete. Potrava nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť Folganu HCT.

Olmesartan medoxomil:

Absorpcia a distribúcia
Olmesartan medoxomil je prodrug. Počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu sa pomocou esteráz v črevnej sliznici a v portálnej krvi rýchlo premieňa na farmakologicky aktívny metabolit olmesartan. V plazme alebo výlučkoch sa nedokázal intaktný olmesartan medoxomil ani intaktný bočný reťazec medoxomilu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy je 25,6%.
Priemerná vrcholová plazmatická koncentrácia (C_max) olmesartanu sa dosiahne v priebehu dvoch hodín po perorálnom podaní olmesartan medoxomilu, a plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednotlivými perorálnymi dávkami až do dávky 80 mg.

Potrava má minimálny účinok na biologickú dostupnosť olmesartanu, a preto sa olmesartan medoxomil môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Nepozorovali sa žiadne klinicky závažné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu vo vzťahu k pohlaviu.

Olmesartan sa silne viaže na plazmatický proteín (99,7%),ale potenciál klinicky významných interakcií podmienených vytesňovaním z väzby na proteín medzi olmesartanom a inými súčasne podávanými vysoko naviazanými aktívnymi látkami, ktoré sa pevne viažu na plazmatické proteíny, je nízky (čo sa potvrdilo aj chýbaním klinicky významných interakcií medzi olmesartan medoxomilom a warfarínom). Väzba olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Priemerný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16 – 29 l).

Metabolizmus a eliminácia
Celkový plazmatický klírens olmesartanu bol typicky 1,3 l/h (CV, 19%) a bol relatívne pomalý oproti krvnému prietoku v pečeni (cca 90 l/h). Po podaní jednej perorálnej dávky ¹⁴C- značeného olmesartan medoxomilu sa močom vylúčilo 10 - 16% podanej rádioaktívnej dávky (prevažná väčšina v priebehu 24 hodín po podaní) a zvyšok sa vylúčil stolicou. Zo systémovej biologickej dostupnosti 25,6 % sa dá predpokladať, že vstrebaný olmesartan sa vylúči obličkami (cca 40%) aj hepatobiliárnym systémom (cca 60%). Všetka zaznamenaná rádioaktivita bola identifikovaná ako olmesartan. Žiadny iný signifikantný metabolit sa nezistil. Enterohepatálna recyklácia olmesartanu je minimálna. Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje žlčovými cestami, je jeho užívanie u pacientov s biliárnou obštrukciou kontraindikované (pozri časť 4.3).

Po viacnásobnom perorálnom podaní sa terminálny eliminačný polčas olmesartanu pohyboval od 10 do 15 hodín. Rovnovážny stav sa dosiahol po 2-5 dňoch podávania a po 14 dňoch opakovaného podávania sa nepozorovala žiadna ďalšia akumulácia. Renálny klírens bol približne 0,5 – 0,7 l/h a nezávisel od dávky.

Amlodipín:

Absorpcia a distribúcia:
Absorpcia amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Absolútna biologická dostupnosť nezmeneného liečiva sa odhaduje na 64% – 80%. Vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu 6 - 12 hodín po podaní dávky. Distribučný objem je okolo 21 l/kg. Väzba na plazmatické proteíny in vitro je približne 97,5%.

Metabolizmus a eliminácia:
Terminálny polčas eliminácie z plazmy sa pohybuje od 35 do 50 hodín a je konzistentný s dávkovaním jedenkrát denne. Amlodipín sa intenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity. Približne 60% podanej dávky sa vylúči močom, z toho asi 10% vo forme nezmeneného amlodipínu.

Hydrochlorotiazid:

Absorpcia a distribúcia:
Po perorálnom podaní kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu bol stredný čas vrcholovej plazmatickej koncentrácie hydrochlorotiazidu 1,5 - 2 hodiny po podaní dávky. Väzba hydrochlorotiazidu na plazmatické proteíny je 68 % a jeho distribučný objem je 0,83 – 1,14 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia:
Hydrochlorotiazid sa v ľudskom tele nemetabolizuje a vylučuje sa takmer celý močom ako nezmenená aktívna látka. Približne 60 % perorálnej dávky sa eliminuje ako nezmenená aktívna látka v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je asi 250 – 300 ml/min. Terminálny eliminačný polčas hydrochlorotiazidu je 10 – 15 hodín.

Farmakokinetika u špecifických populácií

Detská populácia:
Európska lieková agentúra ustúpila od povinnosti predložiť výsledky štúdií so Folganom HCT pre všetky skupiny detskej populácie s esenciálnou hypertenziou.

Starší pacienti:
AUC (plocha pod krivkou) olmesartanu v rovnovážnom stave sa v porovnaní so skupinou mladších pacientov zvýšila o 35% u starších pacientov (65 – 75 rokov), o 44% u starých pacientov (³ 75 rokov) s hypertenziou (pozri časť 4.2).
Môže to súvisieť s priemerným poklesom funkcie obličiek v tejto skupine pacientov. Odporúčaná dávka pre starších pacientov je však rovnaká, napriek tomu treba zachovať opatrnosť pri zvyšovaní dávky.

Po perorálnom podaní amlodipínu je čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií u starších ľudí podobný ako u mladých ľudí. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo má za následok zvýšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Zvýšenie AUC a eliminačného polčasu u pacientov so srdcovým zlyhaním zodpovedalo očakávaniam pre pacientov tejto vekovej skupiny v štúdii (pozri časť 4.4).

Podľa obmedzených údajov je systémový klírens hydrochlorotiazidu znížený ako u zdravých starších osôb tak aj u starších pacientov s hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Poškodenie obličiek:
U pacientov s poruchou obličiek sa zvýšila AUC olmesartanu v rovnovážnom stave o 62% u pacientov s miernym poškodením, o 82% u pacientov so stredne závažným poškodením a o 179% u pacientov s ťažkým poškodením obličiek oproti zdravým kontrolám (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmakokinetika olmesartan medoxomilu sa u pacientov podstupujúcich hemodialýzu neskúmala.

Amlodipín sa intenzívne metabolizuje na inaktívne metabolity. Desať percent aktívnej látky sa vylučuje močom v nezmenenom stave. Zmeny v plazmatickej koncentrácii amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy obličiek. U týchto pacientov sa môžu podávať normálne dávky amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Polčas hydrochlorotiazidu je u pacientov s poruchou funkcie obličiek predĺžený.

Poškodenie pečene:
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky sú hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6% u pacientov s miernym poškodením pečene a o 65% u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Nenaviazaná časť olmesartanu po dvoch hodinách od podania dávky predstavuje 0,26% u zdravých osôb, 0,34% u pacientov s miernym poškodením pečene a 0,41% u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene. Po opakovanej dávke je priemerná AUC olmesartanu u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene znovu približne o 65% vyššia ako u zdravých kontrol. Priemerné hodnoty koncentrácie olmesartanu (C_max) sú u osôb s poruchou pečene podobné ako u zdravých osôb.
U pacientov s ťažkým poškodením pečene sa olmesartan medoxomil nehodnotil (pozri časti 4.2 a 4.4).
Veľmi limitované klinické dáta sú dostupné o podávaní amlodipínu pacientom s poškodením pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene je klírens amlodipínu znížený a polčas je predĺžený, čím sa zvyšuje AUC o približne o 40% – 60% (pozri časti 4.2, 4.4).

Poškodenie pečene nemá významný vplyv na farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia olmesartan medoxomil/amlodipín/hydrochlorotiazid

Štúdia toxicity opakovaných dávok na potkanoch ukázala, že podávanie kombinácie olmesartan medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu nemalo vplyv na žiaden z predtým pozorovaných alebo existujúcich toxických účinkov, ale ani nevyvolalo nové toxické účinky, nepozorovali sa žiaden toxický synergický účinok.
Vzhľadom na dobre známe profily bezpečnosti jednotlivých aktívnych zložiek sa nerobili žiadne ďalšie štúdie o mutagenite, karcinogenite a reprodukčnej toxicite Folganu HCT.

Olmesartan medoxomil

V štúdiách chronickej toxicity na potkanoch a psoch mal olmesartan medoxomil podobné účinky ako iné antagonisty AT₁ receptorov a ACE inhibítory: v krvi bola zvýšená hodnota močoviny (BUN) a kreatinínu, redukcia hmotnosti srdca, zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), histologické nálezy poškodenia obličiek (regeneratívne lézie renálneho epitelu, zhrubnutie bazálnej membrány, dilatácia tubulov). Tieto nežiaduce reakcie spôsobené farmakologickou aktivitou olmesartan medoxomilu sa vyskytli aj v predklinických štúdiách s inými antagonistami AT₁ receptorov a ACE inhibítormi a môžu sa redukovať simultánnym perorálnym podaním chloridu sodného.

Rovnako ako iné antagonisty AT₁ receptorov, aj olmesartan medoxomil zvyšoval incidenciu chromozómových zlomov v bunkových kultúrach in vitro, ale nie in vivo. Celkové údaje z testovania komplexnej genotoxicity poukazujú, že je veľmi nepravdepodobné, že by pri klinickom použití mal olmesartan genotoxický účinok. Olmesartan medoxomil nebol karcinogénny u potkanov ani u transgénnych myší.

V reprodukčných štúdiách na potkanoch olmesartan medoxomil neovplyvnil fertilitu a nezistil sa žiaden teratogénny účinok. Rovnako ako u iných antagonistov angiotenzínu II, aj po expozícii olmesartan medoxomilu sa znížilo prežívanie potomstva a došlo k dilatácii panvičky obličiek po expozícii samíc v neskorých štádiách gravidity a počas laktácie. U králikov nebol zaznamenaný žiaden fetotoxický efekt.

Amlodipín


Reprodukčná toxikológia
Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach ukázali oneskorenie pôrodu, predĺženie doby trvania pôrodu, zníženie prežívania narodených jedincov pri dávkach cca 50 krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na základe mg/kg.

Poškodenie fertility
U zvierat exponovaných amlodipínu (samci 64 dní a samice 14 dní pred pripustením) v dávkach do 10 mg/kg/deň (8 násobok /na základe hmotnosti pacienta 50 kg/ maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí na základe 10 mg na mg/m².
V ďalšej štúdii na potkanoch exponovaných amlodipínu po dobu 30 dní v dávke porovnateľnej s ľudskou dávkou na základe mg/kg, bol zistený pokles folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, pokles hustoty spermií, zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza
U potkanov a myší exponovaných amlodipínu denne po dobu dvoch rokov v dávke 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň sa neprejavili známky karcinogenity. Najvyššia dávka (u myší podobná a u potkanov dvojnásobok maximálnej odporúčanej klinickej dávky /pre pacienta s hmotnosťou 50 kg/ 10 mg na báze mg/ m² ) bola blízko maximálnej tolerovanej dávky pre myši, nie však pre potkanov.
Štúdie mutagenity neodhalili žiadny efekt lieku na génovej alebo chromozomálnej úrovni.


Hydrochlorotiazid

Niektoré experimentálne modely štúdií na zvieratách evidovali genotoxický alebo karcinogénny efekt hydrochlorotiazidu. Avšak značné a rozsiahle skúsenosti s hydrochlorotiazidom u ľudí neukazujú na asociáciu medzi jeho používaním a zvýšeným výskytom novotvarov.

 6. ÚDAJE O LIEKU

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
· amylum (škrob), maydis pregelificatum (predželatínovaná kukurica)
· sillica cellulosum microcrystallinum (cellulosum microcrystallinum et silica colloidalis anhydrica - mikrokryštalická celulóza a koloidný oxid kremičitý)
· croscarmelossum natricum (sodná soľ kroskarmelózy)
· magnesium stearicum (stearát horčíka)

Obal tablety
· polyvinylalkohol
· macrogolum 3350 (makrogol)
· talcum (mastenec)
· titanii dioxidum (oxid titaničitý E171)
· ferri (III) oxidum flavum (žltý oxid železitý E172)
· ferri (III) oxidum rubrum (červený oxid železitý E172) (20/5/12,5; 40/10/12,5; 40/10/25 filmom obalené tablety)
· ferri oxidum negrum (II, III) (čierny oxid železitý E172) (20/5/12,5 filmom obalené tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Zvláštne upozornenia pre spôsob skladovania

Tento liek si nevyžaduje zvláštne podmienky skladovania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Laminovaný polyamid/Al/polyvinylchlorid/Al blister.

Balenia po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 a 10 x 30 filmom obalených tabliet.
Blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky po 10, 50 a 500 filmom obalených tabliet.

30 ml HDPE fľaše s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom, vnútorným tesnením a silikagélom na vstrebávanie vlhkosti.
Balenie po 7 a 30 filmom obalených tabliet.

60 ml HDPE fľaše s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom, vnútorným tesnením a silikagélom a obsahujúce silikagél na vstrebávanie vlhkosti.
Balenie po 90 filmom obalených tabliet.

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburg
Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg: 58/0034/11-S
Folgan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg: 58/0035/11-S
Folgan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg: 58/0036/11-S
Folgan HCT 40 mg/5 mg/25 mg: 58/0037/11-S
Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg: 58/0038/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09.02.2011

Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2013