ntrola príznakov. Vzhľadom na to, že flutikazón a formoterol, ktoré sa dostanú do systémovej cirkulácie sa primárne vylučujú metabolizmom v pečeni, je možné predpokladať zvýšenú expozíciu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene.
Všeobecné informácie:Inhalačné kortikosteroidy samotné sú prvou líniou liečby pre väčšinu pacientov. Flutiform K-haler nie je určený na iniciálnu liečbu stredne závažnej astmy. Pre pacientov so závažnou astmou sa vhodná dávka inhalovaných kortikosteroidov musí stanoviť pred predpísaním lieku s fixnou kombináciou.
Pacientov treba upozorniť, že pre optimálny účinok sa Flutiform K-haler musí používať denne, aj v asymptomatickom období.
Pacienti, ktorí používajú Flutiform K-haler, nemôžu zo žiadnych dôvodov používať prídavné dlhodobo pôsobiace β
2 agonisty. Ak majú príznaky astmy vzostupnú tendenciu medzi dvomi dávkami, pre okamžitú úľavu sa majú inhalovať krátkodobo účinkujúce β
2 agonisty.
Pre pacientov, ktorí sa už liečia strednými až vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov a závažnosť ich ochorenia jasne oprávňuje kombinovanú udržiavaciu liečbu dvomi liečivami, je odporúčaná počiatočná dávka dve inhalácie Flutiform K-haleru 125 mikrogramov/5 mikrogramov v dodanej dávke dva razy denne.
Pacienti musia byť poučení o správnom používaní a starostlivosti o inhalátor a ich techniku je potrebné kontrolovať, aby sa zabezpečila správna inhalovaná dávka, ktorá sa dostane do pľúc.
Spôsob podávania Na inhalačné použitie.
Na zabezpečenie správnej aplikácie lieku musí lekár alebo zdravotnícky pracovník pacientovi ukázať ako sa inhalátor správne používa. Správne použitie inhalátora je nevyhnutné pre úspešnú liečbu. Pacientovi je potrebné odporučiť, aby si dôkladne prečítal písomnú informáciu pre pacientov a dodržiaval pokyny na použitie a piktogramy.
Dávkovač má integrované počítadlo dávok, ktoré počíta a zobrazuje počet zostávajúcich inhalačných dávok (vstrekov). Toto počítadlo je farebne kódované. Keď zostáva menej ako 28 inhalačných dávok (vstrekov), farba sa začne meniť na červenú a pacientom sa odporúča kontaktovať svojho lekára kvôli výmene inhalátora. Inhalátor sa nesmie použiť, keď je na indikátore dávok „0“ alebo keď je farba úplne červená.
Aktivácia inhalátora (nastavenie)Pred prvým použitím inhalátora alebo ak sa inhalátor nepoužíval 3 alebo viac dní sa musí inhalátor pred použitím aktivovať:
· Tesne pred každým použitím je nutné inhalátorom potriasť.
· Inhalátor , otočený smerom od tváre, sa nastaví otvorením krytu náustku najviac ako je možné a jeho opätovným zatvorením. Keď sa náustok zatvorí, uvoľní jednu dávku (vstrek). Tento krok sa musí urobiť 4 krát.
Ak inhalátor nebol používaný, bol vystavený mrazu (viď. časť 6.4) alebo kryt náustku bol otvorený
viac ako 10 minút, musí byť inhalátor opäť aktivovaný otvorením krytu náustku najviac ako je možné
a jeho opätovným zatvorením.
Vždy, keď je to možné, majú pacienti počas inhalovania stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe.
Pri použití inhalátora sa musia dodržať nasledujúce kroky:- Inhalátorom sa musí bezprostredne pred každou dávkou (vstrekom) potriasť na zabezpečenie rovnomerného zmiešania obsahu inhalátora.
- Dýchať tak pomaly a hlboko, ako je možné.
- Inhalátor držať vo zvislej polohe, otvoriť úplne oranžový kryt náustka a pery stisnúť okolo náustka. Nehrýzť do náustka.
- Na uvoľnenie dávky (vstreku) je potrebné pomaly a hlboko sa nadýchnuť ústami cez náustok.
- Počas zadržania dychu, odstrániť inhalátor z úst a zatvoriť kryt náustku. Pacient by mal zadržať dych tak dlho, ako je to pohodlné. Pacient nemá vydychovať do inhalátora. Ak inhalátor uvoľňuje dávku počas zatvárania krytu náustku, pacient neinhaloval liek správne a je potrebné zopakovať kroky 1 až 5.
- Pred druhým vstrekom držať inhalátor vo zvislej polohe, potom zopakovať kroky 1 až 5.
Po inhalácii si pacienti musia opláchnuť ústa, kloktať vodou, alebo si vyčistiť zuby a vypľuť zvyšky, aby sa minimalizovalo riziko ústnej kandidózy alebo dysfónie.
4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníManažment astmy sa má za normálnych okolností riadiť spôsobom postupných krokov a odpoveď pacienta sa má monitorovať klinicky a vyšetrovaním funkcie pľúc.
Flutiform K-haler sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú rýchlo a krátkodobo pôsobiace bronchodilatátory. Pacientov je potrebné poučiť, aby mali svoj liek používaný na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.
Profylaktické použitie Flutiform K-haleru u astmy vyvolanej záťažou sa neštudovalo. V takých situáciách je potrebné zvážiť použitie samostatného rýchlo účinkujúceho bronchodilatátora.
Pacientom je potrebné pripomínať, aby užívali predpísanú dávku aj v asymptomatickom období.
Liečba Flutiform K-halerom sa nemá začínať počas exacerbácie alebo pri akomkoľvek signifikantnom zhoršení alebo akútnom zhoršení astmy.
Počas liečby Flutiform K-halerom sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbácie. Pacientov je potrebné poučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak príznaky astmy zostávajú nekontrolované alebo sa po začiatku liečby Flutiform K-halerom zhoršujú.
Flutiform K-haler sa nemá používať ako liek prvej voľby pri liečbe astmy.
Zvýšené používanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatátorov na zmiernenie príznakov astmy, keď začínajú byť neúčinné alebo keď príznaky astmy pretrvávajú, indikuje zhoršovanie kontroly astmy a pacientov musí vyšetriť lekár tak rýchlo ako je to možné, pretože môžu indikovať zhoršenie kontroly astmy a môže byť potrebná zmena liečby.
Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce, pacient musí absolvovať neodkladné lekárske vyšetrenie. Vhodné je zvážiť zvýšenie liečby kortikosteroidmi. Pacienta je potrebné vyšetriť aj vtedy, keď liečba súčasnou dávkou Flutiform K-haleru nepostačuje na adekvátnu kontrolu astmy. Zvážiť treba prídavnú liečbu kortikosteroidmi.
Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa zvážiť postupné znižovanie dávky Flutiform K-haleru. Počas znižovania dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Použiť sa má najnižšia účinná dávka Flutiform K-haleru (pozri časť 4.2).
Liečba Flutiform K-halerom sa nesmie u pacientov s astmou náhle prerušiť kvôli riziku exacerbácie. Dávka sa musí pomaly znižovať pod dohľadom ošetrujúceho lekára.
Exacerbácia klinických príznakov astmy môže vzniknúť ako dôsledok akútnej bakteriálnej infekcie respiračného traktu, liečba môže vyžadovať vhodné antibiotiká, zvýšenú inhaláciu kortikosteroidov a krátkodobé podávanie perorálnych kortikosteroidov. Záchrannou liečbou má byť použitie rýchlo pôsobiacich inhalačných bronchodilatátorov. Rovnako ako všetky inhalačné lieky obsahujúce kortikosteroidy, aj Flutiform K-haler sa musí aplikovať opatrne u pacientov s pľúcnou tuberkulózou, kľudovou tuberkulózou alebo u pacientov s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak sa používa Flutiform K-haler, každá takáto infekcia sa musí adekvátne liečiť.
Flutiform K-haler sa má opatrne používať u pacientov s tyreotoxikózou, feochromocytómom, s diabetes melitus, nekorigovanou hypokaliémiou alebo u pacientov s predispozíciou k nízkym sérovým hladinám draslíka, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou stenózou aorty, závažnou hypertenziou, aneuryzmou alebo inými závažnými kardiovaskulárnymi poruchami, ako je ischemická choroba srdca, srdcové arytmie alebo závažné srdcové zlyhanie.
Po podaní vysokých dávok β
2 agonistov existuje potenciálne riziko vzniku závažnej hypokaliémie. Súbežná liečba β
2 agonistami s liekmi, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu alebo zosilniť hypokaliemický účinok, napr. deriváty xantínu, steroidy a diuretiká, môže prispieť k možnému hypokaliemickému účinku β
2 agonistov. Osobitná opatrnosť sa odporúča u nestabilnej astmy, keď sa používajú rôzne záchranné bronchodilatátory, u akútnej závažnej astmy, pretože môže byť spojená s rizikom hypoxie a v iných situáciách, keď je zvýšená pravdepodobnosť vzniku hypokaliémie ako nežiaduceho účinku. Za týchto okolností sa odporúča monitorovať sérové hladiny draslíka.
Je potrebná obozretnosť pri liečbe pacientov s existujúcim predĺžením QTc intervalu. Formoterol môže indukovať predĺženie QTc intervalu.
Rovnako ako u všetkých β
2 agonistov, je potrebné zvážiť doplňujúce kontroly krvného cukru u diabetických pacientov.
U pacientov prechádzajúcich na liečbu Flutiform K-halerom je potrebná opatrnosť, hlavne ak existuje akýkoľvek dôvod predpokladať, že predchádzajúcou liečbou systémovými steroidmi je poškodená funkcia nadobličiek.
Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe môže vzniknúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zvýšením sipotu a dýchavičnosťou po použití. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na rýchlo účinkujúce inhalačné bronchodilatátory a musí liečbou rýchlo odznieť. Podávanie Flutiform K-haleru sa musí ihneď prerušiť, pacienta vyšetriť a nastaviť na alternatívnu liečbu, ak je to potrebné.
Pri systémovom a lokálnom užívaní kortikosteroidov môžu byť hlásené poruchy zraku. Ak sa u pacienta objavia príznaky, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, majú byť oftalmológom prehodnotené prípadné príčiny, ktoré môžu zahŕňať kataraktu, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), hlásené po použítí systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Systémové účinky sa môžu objaviť pri akomkoľvek inhalačnom kortikosteroide, hlavne pri dlhodobo predpisovaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je menej pravdepodobný ako pri užívaní perorálnych kortikosteroidov. K možným systémovým účinkom patrí Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálnej denzity kostí, katarakta a glaukóm, vzácnejšie sú psychologické zmeny a zmeny správania vrátane psychomotorickej hyperaktivity, poruchy spánku, anxiety, depresie alebo agresie (hlavne u detí). Dôležité je preto pacienta pravidelne sledovať a znižovať dávku inhalačného kortikosteroidu na najnižšiu úroveň, pri ktorej sa udrží účinná kontrola astmy.
Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikoidov môže mať za následok útlm funkcie nadobličiek a akútnu krízu funkcie nadobličiek. Deti a dospievajúci mladší ako 16 rokov, ktorí užívajú vysoké dávky flutikazónpropionátu (typicky ≥1000 mikrogramov/deň) môžu byť vystavení osobitnému riziku. Veľmi zriedkavo boli popísané aj prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej krízy funkcie nadobličiek pri dávkach medzi 500 a menej ako 1000 mikrogramov flutikazónpropionátu. K situáciám, ktoré by potenciálne mohli vyvolať akútnu krízu funkcie nadobličiek patrí trauma, chirurgický zákrok, infekcia alebo rýchle zníženie dávky. Príznaky sú nešpecifické, môžu sa prejaviť ako anorexia, bolesť brucha, strata telesnej hmotnosti, únava, bolesť hlavy, nauzea, vracanie, hypotenzia, znížená úroveň vedomia, hypoglykémia a záchvaty. Počas stresu a plánovaného chirurgického zákroku je potrebné zvážiť prídavnú liečbu systémovými kortikosteroidmi.
Prínosom liečby inhalačným flutikazónpropionátom môže byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov, ktorí prechádzajú z perorálnych steroidov, môže značnú dobu pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti potrebovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Na možnosť reziduálneho poškodenia sa má vždy myslieť v akútnom stave a v situáciách u ktorých je pravdepodobnosť vzniku stresu, potrebné je zvážiť liečbu vhodnými kortikosteroidmi. Pred určitými procedúrami môže byť potrebné konzultovať rozsah adrenálneho poškodenia so špecialistom. V situáciách, kde je možné poškodenie funkcie osi hypotalamus – hypofýza – nadobličky (HPA), je potrebné jej funkciu pravidelne monitorovať.
Pri kombinácii flutikazónpropionátu so silnými inhibítormi CYP3A4 je zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5).
Pacienta treba upozorniť, že inhalovanie tejto kombinovanej fixnej dávky je profylaktická liečba a ako taká sa musí pre optimálne zlepšenie používať pravidelne aj v asymptomatických obdobiach.
Vzhľadom na to, že frakcie flutikazónu a formoterolu, ktoré sa dostanú do systémovej cirkulácie sa primárne vylučujú metabolizmom v pečeni, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa dá predpokladať zvýšená expozícia.
Pacientov je potrebné upozorniť, že Flutiform K-haler obsahuje veľmi malé množstvo etanolu (približne 1,00 mg na jeden vstrek), ale toto množstvo je zanedbateľné a dávka nepredstavuje riziko pre pacientov.
Pediatrická populáciaU detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa odporúča pravidelne sledovať ich výšku. Ak sa rast spomalí, liečbu treba prehodnotiť so zameraním na možnosť zníženia inhalovaného kortikosteroidu, ak je to možné na najnižšiu dávku, ktorou sa dosiahne účinná kontrola astmy. Okrem toho je potrebné zvážiť odoslanie pacienta na konzultáciu k pediatrovi špecializovanému na respiračné ochorenia.
K možným systémovým účinkom jednotlivých zložiek Flutiform K-haleru patrí Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, útlm funkcie nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich. U detí sa môžu vyskytnúť tiež anxieta, poruchy spánku a zmeny správania vrátane hyperaktivity a podráždenosti (pozri časť 4.8).
Klinické údaje sú dostupné len o použití fixnej kombinácie u detí mladších ako 12 rokov, podávanej prostredníctvom tlakového inhalátora (typu „stlač a vdýchni“). Flutiform K-haler dychom aktivovaný inhalátor sa preto NEODPORÚČA používať u detí mladších ako 12 rokov, pokiaľ nebudú dostupné ďalšie údaje. 4.5 Liekové a iné interakcieS Flutiform K-halerom sa neuskutočnili žiadne formálne interakčné štúdie.
Flutiform K-haler obsahuje kromoglykát sodný v hladinách, ktoré nie sú farmakologicky účinné. Pacienti nemusia prerušiť žiadnu liečbu s obsahom kromoglykátu.
Flutikazónpropionát, jedna zo zložiek Flutiform K-haleru, je substrátom pre CYP 3A4. Súbežné užívanie s CYP3A inhibítormi (napr. ritonavir, atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, nelfinavir, saquinavir, ketokonazol, telitromycín, kobicistat) môže zvýšiť riziko systémových vedľajších účinkov. Súbežnej liečbe takými liečivami sa má vyhnúť, pokiaľ prínos neprevažuje zvýšené riziko nežiaducich účinkov systémových kortikosteroidov, V takom prípade majú byť pacienti sledovaní kvôli možným systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov.
Zmeny EKG a/alebo hypokaliémia, ktoré môžu byť dôsledkom podania diuretík nešetriacich draslík (ako sú kľučkové alebo tiazidové diuretiká) sa môžu aktuálne zhoršiť β-agonistami, zvlášť ak sa odporučená dávka β-agonistu prekročí. Aj keď klinický význam týchto účinkov nie je známy, pri súbežnej aplikácii β-agonistov s draslík nešetriacimi diuretikami sa odporúča opatrnosť. Deriváty xantínu a glukokortikosteroidy môžu prispieť k možnému hypokaliemickému účinku β–agonistov.
Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu narušiť srdcovú toleranciu k β
2 sympatomimetikám.
Súbežná liečba inhibítormi monoamínoxidázy vrátane liečiv s podobnými vlastnosťami ako je furazolidón and prokarbazín, môžu vyvolať reakcie precitlivenosti.
U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovanými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko arytmií.
Súbežné užívanie iných β-adrenergných liečiv môže mať potenciálne prídavný účinok.
Hypokaliémia môže zvýšiť riziko arytmií u pacientov liečených digitálisovými glykozidmi.
Dihydrát formoteróliumfumarátu rovnako ako iné β
2 agonisty, sa musí podávať s opatrnosťou pacientom liečeným tricyklickými antidepresívami alebo inhibítormi amínooxidázy a počas dvoch týždňov nasledujúcich bezprostredne po prerušení ich podávania alebo liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QT
c interval ako sú antipsychotiká (vrátane fenotiazínov), chinidín, dyzopyramid, prokaínamid, fenotiazíny a antihistaminiká. Liečivá, o ktorých je známe, že predlžujú QT
c interval, môžu zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií (pozri časť 4.4).
Ak sa podávajú prídavné adrenergické liečivá akoukoľvek cestou, majú sa užívať opatrne, pretože sa môžu potenciovať farmakologicky predvídateľné sympatikové účinky formoterolu.
Antagonisty β adrenergických receptorov (β blokátory) a fumarát formoterolu môžu pri súbežnom podaní vzájomne inhibovať účinok jeden druhého. Βetablokátory môžu u astmatických pacientov vyvolať aj závažný bronchospazmus. Pacienti s astmou nemajú byť preto bežne liečení β blokátormi. Patria k nim aj βblokátory používané vo forme očnej instilácie na liečbu glaukómu. Za určitých podmienok, napr. profylaxia po infarkte myokardu, však nemusia byť iné akceptovateľné alternatívy použitia β blokátorov u pacientov s astmou. Za týchto podmienok sa môže zvážiť podanie kardioselektívnych β blokátorov, ale sa musia podávať s opatrnosťou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaK dispozícii sú len limitované údaje o použití flutikazónpropionátu a dihydrátu formoteróliumfumarátu, aplikovaného samostatne ale naraz zo samostatných inhalátorov alebo o použití týchto fixných kombinácií dávok Flutiform K-haleru gravidným ženám. Štúdie u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Podávanie Flutiform K-haleru sa neodporúča počas gravidity, ale je potrebné zvážiť, či očakávaný prínos pre matku je vyšší ako možné riziko pre plod. V takom prípade sa má použiť najnižšia účinná dávka potrebná na adekvátnu kontrolu astmy.
Vzhľadom na potenciál β agonistov interferovať s kontraktilitou maternice, použitie Flutiform K-haleru na manažment astmy počas pôrodu sa musí obmedziť len pre tie pacientky, kde je prínos vyšší ako riziká.
LaktáciaNie je známe, či sa flutikazónpropionát alebo dihydrát formoteróliumfumarátu vylučujú do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či je potrebné prerušiť dojčenie alebo prerušiť/zastaviť liečbu Flutiform K-halerom, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.
FertilitaNie sú dostupné údaje o vplyve aplikácie Flutiform K-haleru na fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa nepreukázal žiaden vplyv na fertilitu po podaní jednotlivých liečiv v klinicky významných dávkach (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeFlutiform K-haler nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyNežiaduce účinky, ktoré sa spájajú s Flutiform K-halerom a prejavili sa počas klinického vývoja, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a sú zoradené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia výskytu je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10,000 neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce účinky sú v každej skupine zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémov
|
Nežiaduci účinok
|
Frekvencia
|
Infekcie a nákazy
| Kandidóza v ústach
Ústne plesňové infekcie
Sinusitída
| Zriedkavé
|
Poruchy metabolizmu a
výživy
| Hyperglykémia
| Zriedkavé
|
Psychické poruchy
| Poruchy spánku vrátane nespavosti
| Menej časté
|
| Abnormálne sny
Rozrušenie
| Zriedkavé
|
| Psychomotorická
hyperaktivita, anxieta, depresia, agresia, zmeny správania (hlavne u detí)
| Neznáme
|
Poruchy nervového systému
| Bolesť hlavy
Tras
Závrat
| Menej časté
|
| Poruchy chuti
| Zriedkavé
|
Poruchy zraku
| Rozmazané videnie
| Neznáme
|
Poruchy ucha a labyrintu
| Vertigo
| Zriedkavé
|
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
| Palpitácie
Komorové extrasystoly
| Menej časté
|
Angina pectoris
Tachykardia
| Zriedkavé
|
Poruchy ciev
| Hypertenzia
| Zriedkavé
|
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
| Exacerbácia astmy
Dysfónia
Podráždenie hrdla
| Menej časté
|
Dyspnoe
Kašeľ
| Zriedkavé
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
| Sucho v ústach
| Menej časté
|
Hnačka
Poruchy trávenia
| Zriedkavé
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
| Vyrážka
| Menej časté
|
| Pruritus
| Zriedkavé
|
Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového
tkaniva
| Svalové kŕče
| Zriedkavé
|
Celkové poruchy a reakcie v
mieste podania
| Periférny edém , Asténia
| Zriedkavé
|
Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zvýšeným sipotom a dýchavičnosti po aplikácii. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na rýchlo účinkujúce inhalačné bronchodilatátory a má sa okamžite liečiť. Podávanie Flutiform K-haleru sa má ihneď prerušiť a pacientovi podať alternatívnu liečbu, ak je to potrebné.
Flutiform K-haler obsahuje flutikazónpropionát a dihydrát formoteróliumfumarátu, preto sa môžu sa
vyskytnúť rovnaké nežiaduce účinky ako boli zaznamenané pre tieto liečivá. Nasledujúce nežiaduce
účinky sú spojené s flutikazónpropionátom a dihydrát formoteróliumfumarátom, ale nepozorovali sa
počas klinického vývoja Flutiform K-haleru:
Flutikazónpropionát: reakcie precitlivenosti vrátane žihľavky, svrbenia, angioedému (hlavne faciálny a orofaryngeálny), anafylaktické reakcie. Vyskytnúť sa môžu systémové reakcie inhalačných kortikosteroidov, hlavne pri dlhodobej liečbe vysokými dávkami. Môže k nim patriť Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, potlačenie funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálnej denzity v kostiach, katarakta a glaukóm, pomliaždeniny, atrofia kože a citlivosť na infekcie. Môže byť porušená schopnosť adaptácie na stres. Výskyt popísaných systémových účinkov je však oveľa menej pravdepodobný u inhalačných kortikosteroidov ako u perorálnych kortikosteroidov. Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môžu mať za následok klinicky významnú adrenálnu supresiu a akútnu adrenálnu krízu. Podanie systémových kortikosteroidov môže byť potrebné v období stresu (trauma, chirurgický zákrok, infekcia).
Formoteróliumfumarát: reakcie precitlivenosti (vrátane hypotenzie, žihľavky, angioneurotického edému, svrbenia, exantému), predĺženie QTc intervalu, hypokaliémia, nauzea, bolesť svalov, zvýšené hladiny laktátu v krvi. Liečba β
2 agonistami, ako je formoterol, môže vyvolať v krvi zvýšené hladiny inzulínu, mastných kyselín, glycerolu a ketónu v tele.
U pacientov, ktorí používali inhalačný kromoglykát sodný ako liečivo, boli zaznamenané reakcie precitlivenosti. Flutiform K-haler obsahuje nízku koncentráciu kromoglykátu sodného ako pomocnú látku, v tejto súvislosti nie je známe, či reakcie precitlivenosti sú závislé od dávky.
V prípade nepravdepodobnej reakcie precitlivenosti na Flutiform K-haler je potrebné iniciovať liečbu v súlade so štandardnou liečbou akejkoľvek reakcie precitlivenosti, ku ktorej môže patriť aplikácia antihistaminík a iná liečba podľa potreby. Podávanie Flutiform K-haleru sa má ihneď prerušiť a začať alternatívna liečba astmy, ak je potrebná.
Predísť dysfónii a kandidóze sa môže vyplachovaním úst vodou alebo čistením zubov po použití lieku. Symptomatická kandidóza sa počas liečby Flutiform K-halerom môže liečiť lokálnou antifungálnou liečbou.
Pediatrická populáciaMožné systémové účinky jednotlivých zložiek zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné rysy,
supresia nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich. U detí tiež pocity úzkosti, poruchy spánku a zmeny správania, vrátane hyperaktivity a podráždenosti. Štúdie uskutočnené s inhalátorom
typu stlač a vdýchni s fixnou kombináciou dávky flutikazónpropionátu a formoteróliumfumarátu
preukázali podobnú bezpečnosť a profil znášanlivosti ako monoterapia flutikazónom u detí vo veku 5
– 12 rokov a kombinácia formoterol/salmeterol u detí vo veku 4 – 12 rokov. Počas dlhodobej liečby
pomocou inhalátora ovládaného tlakom a dychom po dobu 6 mesiacov nepreukázala u detí žiadnu
indikáciu spomalenia rastu alebo supresie nadobličiek. Iná farmakodynamická štúdia uskutočnená
u detí mala podobný účinok na mieru rastu dolných končatín, ako bolo merané knemometriou po
používaní inhalátoru ovládaného tlakom a dychom v porovnaní s monoterapiou flutikazónom po dobu
2 týždňov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie priamo na národné centrum hlásenia uvedeného v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieZ klinických štúdií nie sú dostupné údaje o predávkovaní Flutiform K-haleru. Ďalej sú uvedené údaje
o predávkovaní obidvoch jednotlivých liečiv:
Formoteróliumfumarát Predávkovanie formoterolom by mohlo pravdepodobne viesť k zosilneniu účinkov, ktoré sú typické pre β
2 agonisty. V takom prípade sa môžu vyskytnúť nasledovné nežiaduce stavy: angina, hypertenzia alebo hypotenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia, predĺženie QT
c-intervalu, bolesť hlavy, tras, nervozita, svalové kŕče, sucho v ústach, nespavosť, únava, slabosť, záchvaty, metabolická acidóza, hypokaliémia, hyperglykémia, nauzea a vracanie.
Pri liečbe predávkovania formoteróliumfumarátom je potrebné prerušiť podávanie lieku a súčasne začať vhodnú symptomatickú a/alebo podpornú liečbu. Potrebné je zvážiť použitie kardioselektívnych blokátorov β receptorov s vedomím, že táto medikácia môže indukovať bronchospazmus. Nie sú dostatočné údaje, či je dialýza prínosom pri predávkovaní formoterolom. Odporúča sa kardiologické monitorovanie.
Ak sa dôsledkom predávkovania zložky β agonistu musí liečba Flutiform K-halerom ukončiť, je potrebné zvážiť vhodnú náhradnú liečbu steroidmi. Kvôli možnosti vzniku hypokaliémie sa musia monitorovať hladiny draslíka v sére. Potrebné je zvážiť náhradu draslíka.
Flutikazónpropionát:Akútne predávkovanie flutikzónpropionátom zvyčajne nespôsobuje klinický problém. Jediný nebezpečný dôsledok inhalácie veľkého množstva lieku v krátkom čase je potlačenie funkcie osi hypotalamus – hypofýza – nadobličky (HPA). Funkcia osi HPA sa zvyčajne v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo je overené meraniami kortizolu v plazme. V liečbe inhalačným kortikosteroidom sa môže pokračovať v dávkach odporučených na kontrolu astmy.
Zaznamenaných je niekoľko zriedkavých prípadov akútnej adrenálnej krízy. Zvlášť rizikovou skupinou sú deti a dospievajúci mladší ako 16 rokov, ktorí používali vysoké dávky flutikazónpropionátu (typicky ≥ 1 000 mikrogramov/deň). Príznaky môžu byť nejednoznačné (anorexia, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únava, bolesť hlavy, nauzea, vracanie a hypotenzia). Typickými príznakmi adrenálnej krízy je zníženie úrovne vedomia, hypoglykémia a/alebo záchvaty.
Po dlhodobom používaní veľmi vysokých dávok môže vzniknúť určitý stupeň atrofie kôry nadobličiek a supresia HPA osi. Potrebné môže byť monitorovanie adrenálnej rezervy. K možným systémovým účinkom patrí Cushingov syndróm, cushingoidné črty, supresia nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálnej hustoty kostí, katarakta a glaukóm (pozri časť 4.4).
Manažment chronického predávkovania perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi môže byť potrebný v stresových situáciách. Všetkých pacientov, u ktorých je podozrenie na chronické predávkovanie je potrebné liečiť ako závislých od steroidov vhodnou udržiavacou dávkou systémových kortikosteroidov. Po stabilizovaní stavu sa má pokračovať v liečbe inhalačnými kortikosteroidmi v dávke odporučenej na kontrolu príznakov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčnú chorobu dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi s výnimkou anticholinergík.
ATC kód: R03AK11
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinkyFlutiform K-haler obsahuje flutikazónpropionát a dihydrát formoteróliumfumarátu. Mechanizmus účinku pre jednotlivé liečivá je popísaný ďalej. Tieto liečivá patria do dvoch terapeutických skupín (syntetický kortikosteroid a selektívny dlhodobo účinkujúci agonista β
2 adrenergických receptorov) a rovnako ako pri iných kombináciách inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo účinkujúcich agonistov β
2 adrenergických receptorov je viditeľný aditívny účinok v zmysle zníženia exacerbácií astmy.
FlutikazónpropionátFlutikazónpropionát je syntetický trifluórovaný glukortikoid so silným protizápalovým účinkom v pľúcach po inhalačnom podaní. Flutikazónpropionát zmierňuje príznaky astmy a exacerbácie astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako po systémovom podaní kortikosteroidov.
Dihydrát formoteróliumfumarátuDihydrát formoteróliumfumarátu je dlhodobo účinkujúci agonista β
2 adrenergických receptorov. Inhalovaný formoteróliumfumarát pôsobí lokálne v pľúcach ako bronchodilatátor. Nástup bronchodilatačného účinku je rýchly, do 1 – 3 minút, účinok po jednorazovej dávke trvá najmenej 12 hodín.
Flutiform K-halerV 12- mesačných štúdiách u dospelých a dospievajúcich, ktorý používali inhaler typu stlač a vdýchni, pridanie formoterolu k flutikazónpropionátu zlepšilo príznaky astmy a znížilo exacerbácie. Terapeutický účinok Flutiform K-haleru prevýšil účinok samotného flutikazónpropionátu. Nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé štúdie porovnávajúce flutikazónpropionát a formoteróliumfumarát s flutikazónpropionátom.
V 8-týždňovej klinickej štúdii bol účinok na pľúcnu funkciu pri použití tlakového inhalátora typu „stlač a vdýchni“ prinajmenšom rovnaký ako pri kombinácii flutikazónpropionátu a dihydrát formoteróliumfumarátu pri separátnom podaní v inhalačnej forme. Nie sú dostupné údaje, ktoré by dlhodobo porovnávali tlakový inhalátor typu„stlač a vdýchni“ voči flutikazónpropionátu a dihydrát formoteróliumfumarátu. V štúdiách trvajúcich 12 mesiacov vrátane dospelých a dospievajúcich pacientov sa nezistili žiadne príznaky oslabenia terapeutického účinku inhalátora „stlač a vdýchni“.
Trendy vo vzťahu medzi dávkou a odozvou pre tlakový inhalátor typu stlač a vdýchni boli pre príznaky spojené s cieľovým zámerom evidentné, , s prídavným benefitom pri vysokej dávke voči nízkej dávke u pacientov so závažnou astmou.
Bola uskutočnená farmakokinetická/farmadynamická štúdia s jednou dávkou flutikazónpropionátu '
a formoteróliumfumarátu podaných prostredníctvom Flutiform K-haleru a tlakovým kombinovaným
inhalátorom „stlač a vdýchni“ (s a bez nástavca). Farmakokinetické údaje sú uvedené v časti 5.2.
Farmakodynamická časť štúdie vyhodnotila účinok formoteróliumfumarátu, podaného
inhalátorom ovládaným dychom, na sérum draslíka, sérum glukózy, srdcovú frekvenciu, systolický
krvný tlak a diastolický krvný tlak. Vo všetkých parametroch mal formoteróliumfumarát, podávaný
dychom ovládaným inhalátorom, výsledky na magnitúdu, ktoré neboli klinicky významné a podobné
výsledkom pri podaní inhalátorom „stlač a vdýchni“ s a bez nástavca.
Pediatrická populáciaV 12-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii bolo 512 detí vo veku 5 – 12 rokov rozdelených
randomizovane medzi používanie inhalátora ovládaného tlakom a dychom (2 inhalácie sily 50/5 mcg
dvakrát denne), flutikazón/salmeterolu alebo liečbu monoterapiou flutikazónom. Použitie inhalátoru
ovládaného tlakom a dychom (2 inhalácie sily 50/5 mcg dvakrát denne) malo lepšie výsledky ako
monoterapia flutikazónom a nie horšie ako liečba flutikazón/salmeterolom. Funkcia pľúc bola lepšia
pri použití inhalátora ovládaného tlakom a dychom (2 inhalácie sily 50/5 mcg dvakrát denne)
v porovnaní s monoterapiou flutikazónom.
V druhej 12-týždňovej pediatrickej klinickej štúdii vrátane rozšírenia o 6 mesiacov bolo liečených 210 detí vo veku 4 – 12 rokov udržiavacou dávkou tlakového inhalátora typu „stlač a vdýchni“ (2 inhalácie 50/5 mikrogramov 2 razy denne) alebo fixnou kombináciou flutikazón/salmeterol. Po 12tich týždňoch základnej fázy sa 208 pacientov zúčastnilo rozšírenej 6 mesačnej fázy. 205 pacientov ukončilo 6 mesačnú rozšírenú fázu, tlakový inhalátor typu „stlač a vdýchni“ bol v tejto fáze bezpečný a dobre tolerovaný.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFlutikazónpropionátAbsorpciaPo inhalácii dochádza k systémovej absorpcii flutikazónpropionátu hlavne cez pľúca a preukázalo sa,
že je lineárna v rozsahu dávok 500 až 2 000 mikrogramov. Spočiatku je absorpcia rýchla, potom je
predĺžená.
V publikovaných štúdiách pri perorálnom dávkovaní značeného a neznačeného liečiva sa preukázalo, že absolútna perorálna systémová biologická dostupnosť flutikazónpropionátu je zanedbateľná (<1 %) dôsledkom neúplnej absorpcie z gastrointestinálneho traktu a rozsiahleho metabolizmu prvého prechodu.
DistribúciaPo intravenóznom podaní sa flutikazónpropionát v tele rozsiahle distribuuje. Počiatočná rozdeľovacia fáza flutikazónpropionátu je rýchla a zodpovedá jeho vysokej rozpustnosti v lipidoch a väzbe na tkanivá. Priemerný distribučný objem je 4,2 l/kg. Na bielkoviny ľudskej plazmy sa viaže priemerne 91 % flutikazónpropionátu. Flutikazónpropionát sa slabo a reverzibilne viaže na erytrocyty a nesignifikantne sa viaže na ľudský transcortin.
BiotransformáciaCelkový klírens flutikazónpropionátu je vysoký (priemerne 1,093 ml/min) s renálnym klírensom,
ktorý tvorí menej ako 0,02 % celkového. Veľmi vysoká rýchlosť klírensu indikuje rozsiahly hepatálny
klírens. Jediný cirkulujúci metabolit detegovaný u ľudí je derivát 17β-karboxylovej kyseliny
flutikazónpropionátu. Tento derivát sa tvorí metabolickou cestou cez cytochróm P450 3A4, čo je
izoforma podrodu (CYP 3A4). Tento metabolit má ku glukortikoidovým receptorom ľudského
cytozolu pľúc
in vitro nižšiu afinitu (približne 1/2000) ako pôvodná zlúčenina. Iné metabolity pri po
užití kultivovaných buniek ľudského hepatómu sa
in vitro u človeka nedetegovali.
Eliminácia87 ‑ 100 % perorálnej dávky sa vylúči stolicou, až do 75 % ako pôvodná zlúčenina. Existuje aj
neaktívny významnejší metabolit.
Po intravenóznej dávke má flutikazónpropionát polyexponenciálnu kinetiku a terminálny polčas
eliminácie je približne 7,8 hodiny. Menej ako 5 % rádioaktívne označenej dávky sa vylučuje do moču
vo forme metabolitov, zvyšok sa vylučuje do stolice ako pôvodná zlúčenina a metabolity.
Dihydrát formoteróliumfumarátu Údaje o farmakokinetike formoterolu v plazme pochádzajú od zdravých jedincov po inhalácii vyšších dávok ako je rozsah odporučených dávok a od pacientov s CHOCHP po inhalácii terapeutických dávok.
Absorpcia Po inhalácii jednej dávky 120 mikrogramov formoteróliumfumarátu zdravými jedincami sa formoterol rýchlo absorboval do plazmy, maximálnu koncentráciu 91,6 pg/ml dosiahol do 5 minút po inhalácii. U pacientov s CHOCHP liečených 12 týždňov formoteróliumfumarátom dávkou 12 alebo 24 mikrogramov dva razy denne sa plazmatické koncentrácie formoterolu pohybovali medzi 4,0 a 8,9 pg/ml, resp. 8,0 a 17,3 pg/ml po 10 minútach, 2 hodinách a 6 hodinách po inhalácii.
Štúdie zamerané na kumulatívne vylučovanie formoterolu močom a/alebo jeho (RR) a (SS) enantiomérov po inhalácii suchého prášku (12 – 96 mikrogramov) alebo aerosólovej formy (12 – 96 mikrogramov) preukázali, že sa absorpcia s dávkou lineárne zvyšuje.
Po 12-týždňovom podávaní 12 alebo 24 mikrogramov formoterolu v prášku dva razy denne sa vylučovanie nezmeneného formoterolu močom zvýšilo o 63 – 73 % u dospelých pacientov s astmou, o 19 – 38 % u dospelých pacientov s CHOCHP a o 18 – 84 % u detí, čo naznačuje miernu a prirodzene limitovanú akumuláciu formoterolu v plazme po opakovanej dávke.
Distribúcia61 – 64 % formoterolu sa viaže na plazmatické bielkoviny (34 % primárne na albumín).
V koncentračnom rozsahu terapeutických dávok nedochádza k saturácii väzobných miest.
Koncentrácie formoterolu použité na odhad väzby na plazmatické bielkoviny boli vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli v plazme po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov.
BiotransformáciaFormoterol sa vylučuje primárne metabolizmom, priama glukuronidácia je hlavnou metabolickou cestou biotransformácie, O-demetylácia, po ktorej nasleduje ďalšia glukuronidácia je ďalšou metabolickou cestou. Menej významnou metabolickou cestou je sulfátová konjugácia formoterolu a deformylácia, po ktorej dochádza k sulfátovej konjugácii. Glukuronidáciu (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B15) a O-demetyláciu (CYP 2D6, 2C19, 2C9 and 2A6) formoterolu katalyzujú mnohé izoenzýmy, dôsledkom čoho je nízky potenciál pre metabolickú interakciu liek-liek. Formoterol v terapeutických koncentráciách neinhibuje izoenzýmy cytochrómu P450. Kinetika formoterolu je podobná po jednorazovom aj opakovanom podaní, čo indukuje neprítomnosť autoindukcie alebo inhibície metabolizmu.
ElimináciaU astmatických pacientov a pacientov s CHOCHP liečených 12 týždňov dávkou 12 alebo 24 mikrogramov formoteróliumfumarátu dva razy denne sa približne 10 % resp. 7 % nachádzalo v moči ako nezmenený formoterol. U astmatických detí sa v moči v nezmenenej forme nachádzalo približne 6 % dávky po opakovaných dávkach 12 a 24 mikrogramov. (R,R) a (S,S) enantioméry tvorili 40 % resp. 60 % močom vylúčeného nezmeneného formoterolu po jednorazovej dávke (12 až 120 mikrogramov) u zdravých jedincov a po jednorazovej dávke aj opakovaných dávkach u astmatických pacientov.
Po jednorazovej perorálnej dávke
3H-formoterolu sa 59 – 62 % dávky nachádzalo v moči a 32 – 34 % v stolici. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.
Kinetika formoterolu v plazme a vylučovanie močom po inhalácii indikujú u zdravých jedincov bifázické vylučovanie s terminálnym eliminačným polčasom (R,R)- a (S,S)- enantiomérov 13,9 resp. 12,3 hodiny. K najvyššiemu vylučovaniu dochádza rýchlo, do 1,5 hodiny.
Približne 6,4 – 8 % dávky sa nachádzalo v moči ako nezmenený formoterol s podielom (R,R)- a (S,S)-enantiomérov v pomere 40 % resp. 60 %.
Flutiform K-haler – (kombinácia flutikazónpropionátu a dihydrát formoteróliumfumarátu)Boli vykonané dve farmakokinetické štúdie s jednou dávkou na výskum farmakokinetiky
flutikazónpropionátu a formoteróliumfumarátu, podávaného prostredníctvom Flutiform K-haleru. Prvá
štúdia porovnávala pľúcnu biologickú dostupnosť flutikazónpropionátu a formoteróliumfumarátu
podaných prostredníctvom Flutiform K-haleru alebo tlakového inhalátora „stlač a vdýchni“ (s a bez nástavca) s použitím metódy s aktívnym uhlím, aby sa zabránilo absorpcii formoterolu z gastrointestinálneho traktu. Druhá štúdia porovnávala celkovú systémovú biologickú dostupnosť flutikazónpropionátu a formoteróliumfumarátu, podaných prostredníctvom Flutiform K-haleru s tlakovým inhalátorom „stlač a vdýchni“ (s a bez nástavca) a zahŕňala farmakodynamické porovnanie, či farmakodynamická ekvivalencia pre každú zo zložiek zlyhala.
Tieto štúdie preukázali, že pľúcna biologická dostupnosť a celková systémová expozícia
flutikazónpropionátu s použitím Flutiform K-haleru je uprostred tých, dosiahnutých s tlakovým
inhalátorom „stlač a vdýchni“ s a bez nástavca. Pľúcna biologická dostupnosť formoteróliumfumarátu
s použitím Flutiform K-haleru je väčšia ako dosiahnutá s tlakovým inhalátorom, čo je ekvivalentné
dostupnosti dosiahnutej s tlakovým inhalátorom s nástavcom. Celková systémová expozícia
formoterolu s Flutiform K-halerom je podobná ako s tlakovým inhalátorom „stlač a vdýchni“ (hoci
bioekvivalencia nebola potvrdená) a väčšia ako pri inhalátore s nástavcom (čo vylučuje významnú
perorálnu absorpciu formoterolu). Tieto údaje, doplnené o farmakodynamické údaje o bezpečnosti
(pozri časť 5.1.), naznačujú, že Flutiform K-haler bude mať profil účinnosti a bezpečnosti zhodný
s profilom pre flutikazónpropionát a formoteróliumfumarát v inhalátore, ovládanom tlakom a dychom,
s a bez nástavca.
Medzi Flutiform K-halerom a zložkami monoproduktov sa nepreukázala farmakokinetická ekvivalencia. Dlhodobé porovnávacie údaje Flutiform K-haleru voči flutikazónpropionátu a formoteróliumfumarátu nie sú dostupné (pozri časť 5.1).
AbsorpciaFlutiform K-haler – flutikazónpropionát
Po jednorazovej inhalácii dávky 250 mikrogramov flutikazónpropionátu z dvoch vstrekov Flutiform
K-haleru 125 mikrogramov/5 mikrogramov zdravým jedincom, ktorým bolo predtým podané aktívne
uhlie, sa flutikazónpropionát rýchlo absorboval do plazmy, stredná plazmatická maximálna koncentrácia flutikazónu 25,0 pg/ml sa dosiahla do 1,3 hod. po inhalácii.
Po jednorazovej inhalácii dávky 250 mikrogramov flutikazónpropionátu z dvoch vstrekov Flutiform
K-haleru 125 mikrogramov/5 mikrogramov zdravým jedincom sa flutikazónpropionát rýchlo
absorboval do plazmy, stredná plazmatická maximálna koncentrácia flutikazónu 17,6 pg/ml sa
dosiahla do 1,25 hod. po inhalácii.
Flutiform K-haler – formoteróliumfumarát Po jednorazovej inhalácii dávky 10 mikrogramov formoterólimfumarátu z dvoch vstrekov Flutiform
K-haleru 125 mikrogramov/5 mikrogramov zdravým jedincom, ktorým bolo predtým podané aktívne
uhlie, sa formoterólimfumarát rýchlo absorboval do plazmy, stredná plazmatická maximálna
koncentrácia flutikazónu 7,8 pg/ml sa dosiahla po 6 minútach po inhalácii, čo predstavuje biologickú
dostupnosť formoteróliumfumarátu z pľúcnej absorpcie.
Po jednorazovej inhalácii dávky 10 mikrogramov formoterólimfumarátu z dvoch vstrekov Flutiform
K-haleru 125 mikrogramov/5 mikrogramov zdravým jedincom sa formoterólimfumarát rýchlo
absorboval do plazmy, stredná plazmatická maximálna koncentrácia formoterolu 6,0 pg/ml sa
dosiahla po 10 minútach po inhalácii, čo predstavuje biologickú dostupnosť formoteróliumfumarátu
z pľúcnej a gastrointestinálnej absorpcie.
DistribúciaV súčasnosti nie sú dostupné špecifické údaje týkajúce sa väzby flutikazónpropionátu alebo
formoteróliumfumarátu z Flutiform K-haleru na plazmatické bielkoviny.
BiotransformáciaV súčasnosti nie sú dostupné špecifické údaje týkajúce sa metabolizmu flutikazónpropionátu alebo
formoteróliumfumarátu po inhalácii Flutiform K-haleru.
ElimináciaFlutikazónpropionát
Po inhalácii flutikazónpropionátu z dvoch vstrekov Flutiform K-haleru 125 mikrogramov/5
mikrogramov má flutikazónpropionát terminálny polčas eliminácie približne 13 h.
Formoteróliumfumarát
Po inhalácii formoteróliumfumarátu z dvoch vstrekov Flutiform K-haleru 125 mikrogramov/5
mikrogramov má formoteróliumfumarát terminálny polčas eliminácie približne 9,2 h.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiToxicita pozorovaná v štúdiách na zvieratách s formoteróliumfumarátom a flutikazónpropionátom, keď boli podávané v kombinácii alebo samostatne sa prejavovala hlavne účinkami spojenými so zvýšenou farmakologickou aktivitou. Účinky na kardiovaskulárny systém sú spojené s podaním formoterolu a prejavujú sa ako hyperémia, tachykardia, arytmie a lézie myokardu. Po podaní kombinácie sa nepozorovalo zvýšenie toxicity ani výskyt nepredpokladaných nálezov.
Reprodukčné štúdie s Flutiform K-halerom u potkanov a králikov potvrdili známe embryo-fetálne
účinky dvoch individuálnych zložiek včítane spomalenia fetálneho rastu, neúplnej osifikácie,
embryonálnej letality, rázštepu, edému a zmien skeletu. Tieto účinky sa vyskytli pri nižších
expozíciách ako sa očakávalo pri použití klinicky odporučenej maximálnej dávky. Mierne znížená
fertilita u samíc potkanov sa pozorovala pri veľmi vysokej systémovej expozícii formoterolu.
U formoteróliumfumarátu ani u flutikazónpropionátu sa nezistila genotoxicita v štandardných
in vitro ani
in vivo testoch pri individuálnom testovaní. S kombináciou sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity. Karcinogénny potenciál sa nezistil u flutikazónpropionátu. Mierne zvýšenie incidencie benígnych nádorov po podaní formoterolu sa pozorovalo v reprodukčnom trakte samíc myší a potkanov. Tieto účinky sa považujú za klasické účinky u triedy hlodavcov po dlhodobej expozícii vysokým dávkam β
2 agonistov a nepredpokladá sa žiadne potenciálne riziko karcinogenity u ľudí.
Predklinické štúdie s HFA 227 neodhalili žiadne špeciálne riziko pre ľudí v štúdiách toxicity po
opakovanej dávke, ani genotoxicity, karcinogenity a reprodukčnej toxicity.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokKromoglykát, disodná soľ
Etanol, bezvodý
Apaflurán HFA227
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
Po otvorení – 3 mesiace po otvorení fóliového vrecka
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v chladničke ani v mrazničke.
Pacienta je nutné poučiť, že ak bol inhalátor vystavený chladu, musí ho nechať zahriať na teplotu
miestnosti 30 minút, až potom ho pripraviť na použitie (pozri časť 4.2).
Tlakový obal obsahuje stlačenú kvapalinu. Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Neprepichujte,
nepoškodzujte ani nespaľujte, aj keď je obal očividne prázdny.
6.5 Druh obalu a obsah balenia 120 odmerných dávok v inhalátore
Dávkovač je svetlosivý integrovaným indikátorom dávok a oranžovým krytom náustku.
Suspenzia sa nachádza v hliníkovej tlakovej nádobke spojenej so štandardným odmerným ventilom.
Tlaková nádobka je vložená do dychom ovládaného dávkovača, ktorý je doplnený krytom
náustku (obidve časti sú z polypropylénu) a integrovaným indikátorom dávok, ktorý zobrazuje počet
zostávajúcich dávok (vstrekov). Každá tlaková nádobka obsahuje 120 dávok. Pripojený
inhalátor je vložený v laminovanom hliníkovom vrecku a zabalený v papierovej škatuli.
Veľkosti balení:
1 inhalátor (120 dávok)
multibalenie 3 x 1 inhalátor (120 dávok)
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomVšetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Podrobné informácie o použití lieku sú uvedené v časti 4.2.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMundipharma Gesellschaft m.b.H.
Apollogasse 16-18, 1070 Viedeň, Rakúsko
Tel. +431 2530252
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAFlutiform K-haler50 mikrogramov/5 mikrogramov: 14/0157/18-S
Flutiform K-haler125 mikrogramov /5 mikrogramov: 14/0158/18-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU05/2018
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv
www.sukl.sk.