FIRAZYR 30 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 3x3 ml/30 mg (striek.skl.napln.)

vylúčiť. Pacientov treba informovať, aby neriadili ani nepoužívali stroje, ak sa cítia unavení alebo pociťujú závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť ikatibantu bola stanovená u 1022 osôb liečených rôznymi dávkami, dávkovacími schémami a cestami podania lieku počas štúdií vo fáze I-III v rôznych indikáciách.

Šesťdesiattri pacientov (s HAE) dostávalo ikatibant v dvoch skúškach vo fáze III na liečbu záchvatu v kontrolovanej fáze a 118 pacientov bolo liečených v otvorenej fáze.

Takmer u všetkých pacientov, ktorí boli liečení podkožne podávaným ikatibantom, v klinických skúškach vznikli reakcie v mieste vpichu, a to: erytém (sčervenanie), opuch, pocit tepla, pálenie, svrbenie a/alebo bolesť na koži. Tieto reakcie boli celkovo slabé, prechodné a vyriešili sa bez ďalšieho zasahovania.

Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených v Tabuľke 1 je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ l/10), časté (≥ /100, <l/10), menej časté (≥l/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000,
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Poznámka: Z dôvodu nízkeho počtu pacientov bola každá nežiaduca reakcia hlásená iba u jedného pacienta.



Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití ikatibantu v klinických skúškach vo fáze III.

	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Vrodené, familiárne a genetické poruchy		Hereditárny angioedém*
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu		Bolesť brucha, nevoľnosť	Vracanie
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Bolesť na koži, pálenie, svrbenie, opuch, erytém, pocit tepla	Asténia (celková slabosť)	Únava, pyrexia (horúčka)
Infekcie a nákazy			Faryngitída (zápal hltana)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			Pomliaždeniny
Vyšetrenia		Zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, abnormálne funkčné pečeňové testy	Zvýšenie hmotnosti, dlhší protrombínový čas
Poruchy metabolizmu a výživy			Hyperurikémia (dna)
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závraty
Poruchy obličiek a močových ciest			Proteinúria (vylučovanie bielkovín močom)
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Upchatý nos	Astma, kašeľ

Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka	Pruritus (svrbenie), erytém
Cievne poruchy			Návaly horúčavy

*Záchvaty HAE boli hlásené ako nežiaduce reakcie, avšak na základe času výskytu je možné
skonštatovať, že väčšinou boli tieto záchvaty rekurentné (neustále opakujúce sa) a nesúviseli s liečbou liekom Firazyr.

4.9 Predávkovanie

Žiadne klinické informácie o predávkovaní nie sú dostupné.

Dávka 3,2 mg/kg podávaná intravenózne (asi 8 - násobok terapeutickej dávky) spôsobila prechodný erytém, svrbenie alebo hypotenziu u zdravých ľudí. Nebol potrebný žiadny terapeutický zásah.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Drugi pripravki za zdravljenje bolezni srca, ATC kód: C01EB19. HAE (autozomálna dominantná choroba) je spôsobená neprítomným alebo nefunkčným inhibítorom
C1 esterázy. Záchvaty HAE sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním bradykinínu, ktorý je dôležitým
mediátorom vzniku klinických symptómov.

HAE sa prejavuje ako intermitentné záchvaty podkožného a/ alebo podslizničného edému postihujúceho horný dýchací trakt, kožu a gastrointestinálny trakt. Záchvat trvá obvykle 2 až 5 dní.

Ikatibant je selektívnym konkurenčným antagonistom (B2) receptora bradykinínového typu 2. Je to syntetický dekapeptid so štruktúrou podobnou bradykinínu, ale s 5 neproteínogénnymi aminokyselinami (napr. aminokyseliny, ktoré sa nenachádzajú v bielkovinách). Zvýšené koncentrácie bradykinínu sú dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov.

U zdravých mladých jedincov ikatibant podávaný v dávkach 0,8 mg/kg počas 4 hodín, 1,5mg/kg/deň
alebo 0,15 mg/kg/deň počas 3 dní bránil vzniku hypotenzie vyvolanej bradykinínom, vazodilatácii a reflexnej tachykardii. Ukázalo sa, že ikatibant je konkurenčným antagonistom, ak provokujúca dávka bradykinínu bola zvýšená 4-násobne.

Údaje o účinnosti boli získané z počiatočnej otvorenej štúdie vo fáze II a z dvoch randomizovaných, dvojito-zaslepených kontrolovaných multicentrických štúdií vo fáze III (jedna voči perorálne podávanej kyseline tranexamovej ako komparátoru a jedna kontrolovaná voči placebu). Tieto pilotné štúdie vo fáze III mali ináč rovnaký návrh. Celkový počet 130 pacientov bol randomizovaný, aby dostával buď 30 mg dávku ikatibantu (63 pacientov) alebo komparátora ( buď kyselinu tranexamovú,
38 pacientov, alebo placebo – 29 pacientov). Následné epizódy HAE boli liečené v otvorenom predĺžení štúdie. Pacienti so symptómami laryngeálneho angioedému dostávali otvorenú liečbu ikatibantom.

V skúškach vo fáze III bol primárnym cieľom účinnosti čas po nábeh úľavy od symptómov pomocou vizuálnej analógovej stupnice (VAS). V oboch štúdiách mali pacienti dostávajúci ikatibant rýchlejší medián času po nábeh úľavy od symptómov (2,0 a 2,5 hodiny), v porovnaní s kyselinou tranexamovou (12,0 hodín) a placebom (4,6 hodín). Liečebný účinok ikatibantu bol potvrdený sekundárnymi cieľmi účinnosti.

Nasledujúca tabuľka ukazuje výsledky dvoch pilotných skúšok.

Kontrolovaná klinická štúdia lieku FIRAZYR v porovnaní s kys. tranexamovou/zdanlivým liekom: Výsledky účinnosti
FAST 2			FAST 1
	Ikatibant	Kyselina tranexamová		Ikatibant	Zdanlivý liek
Počet pacientov v ITT populácii	36	38	Počet pacientov v ITT populácii	27	29
Východisk.bod VAS(mm)	63,7	61,5	Východisk.bod VAS(mm)	69,3	67,7
Zmena z východisk.bodu na 4 hodiny	-41,6	-14,6	Zmena z východisk.bodu na 4 hodiny	-44,6	-23,5
Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-27.8 (-39.4, -16.2) p < 0.001		Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-22.3 (-36.1, -9.3) p = 0.002
Zmena z východisk.bodu na 12 hodín	-54.0	-30.3	Zmena z východisk.bodu na 12 hodín	-53.9	-41.0
Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-24.1 (-33.6, -14.6) p < 0.001		Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-14.0 (-27.7, -0.3) p = 0.046
Medián času po nábeh úľavy od symptómov (hodiny)			Medián času po nábeh úľavy od symptómov (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	2,0	12,0	Všetky epizódy (N = 56)	2,5	4,6
Miera odpovede (%, CI) v 4 hod. po začiatku liečby			Miera odpovede (%, CI) v 4 hod. po začiatku liečby
Všetky epizódy (N = 74)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)	Všetky epizódy (N = 56)	66,7 (46,0, 83,5)	46,4 (27,5, 66,1)
Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h):			Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h):
bolesti brucha	1,6	3,5	bolesti brucha	2,0	3,3
opuch kože	2,6	18,1	opuch kože	3,1	10,2
bolesť kože	1,5	12,0	bolesť kože	1,6	9,0
Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov (hodiny)			Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	10,0	51,0	Všetky epizódy (N = 56)	' 8,5	23,3
Medián času po regresiu symptómov, podľa pacienta (hodiny)			Medián času po regresiu symptómov, podľa pacienta (hodiny)

Kontrolovaná klinická štúdia lieku FIRAZYR v porovnaní s kys. tranexamovou/zdanlivým liekom: Výsledky účinnosti
FAST 2			FAST 1
	Ikatibant	Kyselina tranexamová		Ikatibant	Zdanlivý liek
Všetky epizódy (N = 74)	0,8	7,9	Všetky epizódy (N = 56)	0,8	16,9
Medián času po celkové zlepšenie pacienta, podľa lekára (hodiny)			Medián času po celkové zlepšenie pacienta, podľa lekára (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	1,5	6,9	Všetky epizódy (N = 56)	1,0	5,7

Stoosemnásť pacientov bolo liečených v otvorenej predĺžovacej fáze štúdie (OLE) s celkovým počtom
597 osobitných záchvatov. Výsledky účinnosti boli podobné výsledkom pozorovaným v kontrolovanej fáze štúdií. Väčšina záchvatov (89,3 % a 90,9 %) v oboch štúdiách vyžadovala len jedinú dávku ikatibantu.

Celkovo bolo liečených 36 pacientov s celkovým počtom 61 záchvatov HAE postihujúcich hrtan. Výsledky boli opäť podobné výsledkom pacientov s záchvatmi HAE nepostihujúcich hrtan
s mediánom času až po začiatok regresie symptómov 0,6 – 1,0 hodinu (kontrolovaná fáza).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu bola rozsiahle charakterizovaná štúdiami pomocou intravenózneho aj subkutánneho podania zdravým dobrovoľníkom a pacientom. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientov s HAE je podobný profilu u zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia
Po subkutánnom podaní je absolútna biologická dostupnosť ikatibantu 97%. Čas po maximálnu koncentráciu je asi 0,5 hodín.

Distribúcia
Distribučný objem ikatibantu (Vss) je asi 20-25 l. Viazanie na bielkoviny plazmy predstavuje 44 %.

Eliminácia
Ikatibant sa eliminuje hlavne metabolizmom s menej ako 10% dávky eliminovanej v moči ako nezmenený liek. Klírens je asi 15-20 l/h a nezávisí od dávky. Výsledný polčas je asi 1-2 hodiny.

Metabolizmus
Ikatibant je vo veľkej miere metabolizovaný proteolytickými enzýmami na neaktívne metabolity, ktoré sú vylučované v prvom rade v moči.

Štúdie in vitro potvrdili, že ikatibant sa neštiepi oxidačnými metabolickými cestami a nie je inhibítorom izoenzýmov dôležitého cytochrómu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A4) a ani induktorom CYP 1A2 a 3A4.

Osobitné populácie
Údaje naznačujú úbytok v klírense spojený s vekom, ktorého výsledkom je 50-60 % vyššia expozícia u starších ľudí (75-80 rokov) v porovnaní s pacientmi vo veku 40 rokov. Podľa údajov je zrejmé, že pohlavie a váha nemajú významný vplyv na farmakokinetiku ikatibantu.

Obmedzené údaje naznačujú, že expozícia ikatibantu nie je ovplyvnená poškodením pečene ani obličiek. Vplyv rasy na farmakokinetiku ikatibantu nebol hodnotený. Farmakokinetické údaje u detí nie sú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie s opakovanými dávkami s dĺžkou trvania až 3 mesiace boli vykonané u potkanov a psov. Maximálne denné expozície (AUC) pri hladinách, kedy neboli pozorované nežiaduce účinky,
v 3-mesačnej štúdii u potkanov boli 3,6 – násobkom a v 4-týždennej štúdii u psov boli 9,4 - násobkom
AUC u ľudí po subkutánnej dávke 30 mg.

Dlhodobé štúdie stanovenia karcinogénneho potenciálu ikatibantu k dnešnému dňu neboli vykonané. V štandardnej batérii testov in vitro a in vivo ikatibant nebol genotoxický.
Ikatibant nebol teratogénny v prípade podávania s.c. injekciou počas ranného embryonálneho a fetálneho vývoja potkanov (najvyššia dávka 25 mg/kg/deň) a králikov (najvyššia dávka
10 mg/kg/deň). Ikatibant je silným antagonistom bradykinínu, a preto pri vysokých dávkach môže mať liečba účinok na proces zahniezdenia v maternici a následnú materničnú stabilitu v rannej gravidite. Tieto účinky na maternicu sa tiež prejavujú v neskorom štádiu gravidity, kde má ikatibant tokolytický účinok spôsobujúci oneskorený pôrod u potkanov so zvýšeným distresom (hypoxiou) plodu
a perinatálnou smrťou pri vysokých dávkach (10 mg/kg/deň).

U nedospelých potkanov a psov malo opakované používanie ikatibantu vratné oneskorenie sexuálnej zrelosti. Účinky sa javili ako sekundárne k zmenám spôsobeným ikatibantom týkajúcich sa úrovní gonadotropínu a boli vratné. Podobné účinky ikatibantu na gonadotropíny sa vyskytli aj u sexuálne zrelých psov.

Ikatibant nemal vplyv na plodnosť samcov myší a potkanov.

Ikatibant nevyvolával žiadnu zmenu prevodu srdca in vitro (kanál hERG) ani in vivo u normálnych psov alebo na rôznych psích modeloch (stimulácia predsiení, fyzické cvičenie a koronárna ligácia), kde neboli pozorované pridružené hemodynamické zmeny. Ukázalo sa, že ikatibant zhoršoval vyvolanú ischémiu srdca v závažných neklinických modeloch, hoci škodlivý účinok nebol pri akútnej ischémii konzistentne preukázaný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Kyselina octová, ľadová (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Doba použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nezmrazujte.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna vopred naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s plunžerovou zátkou (brómbutylová potiahnutá fluórkarbónovým polymérom). 3 ml roztoku naplnené v 3 ml striekačke. Hypodermická ihla (25 G; 16 mm) je súčasťou balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok by mal byť číry a bezfarebný a nemal by obsahovať viditeľné častice. Len na jednorazové použitie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Jerini AG Invalidenstr. 130
D-10115 Berlín
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO EU/1/08/461/001

9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

11/07/2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMEA) http://www.emea.europa.eu