ahne adekvátna odpoveď.

Deti

Bezpečnosť a účinnosť fenofibrátu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Údaje nie sú k dispozícii. Preto sa užívanie fenofibrátu neodporúča u detských pacientov do 18 rokov.

Starší pacienti

U starších pacientov bez renálnej nedostatočnosti je odporúčaná dávka rovnaká ako u dospelých pacientov.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa vyžaduje znížiť dávkovanie podľa výšky klírensu kreatinínu, napríklad:

Klírens kreatinínu (ml/min)	Dávkovanie
<60	dve 67 mg kapsuly
<20	jedna 67 mg kapsula

Ochorenie pečene
Pacienti s ochorením pečene neboli sledovaní.

4.3. Kontraindikácie

- precitlivenosť na fenofibrát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- závažná pečeňová nedostatočnosť alebo obličková nedostatočnosť
- ochorenie žlčníka
- biliárna cirhóza
- známa fotoalergická alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom
- chronická alebo akútna pankreatitída okrem akútnej pankreatitídy spôsobenej závažnou hypertriglyceridémiou

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie renálnych funkcií

Pri renálnej nedostatočnosti môže byť potrebné dávku fenofibrátu znížiť podľa výšky klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). Zníženie dávky sa má zvážiť i u starších pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Pečeňové funkcie

U niektorých pacientov boli hlásené zvýšené hladiny transamináz. Vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie prechodné, mierne a asymptomatické. Odporúča sa, aby sa hladiny transamináz sledovali každé 3 mesiace počas prvých 12 mesiacov liečby. Je potrebné sledovať pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín transamináz a liečba sa má prerušiť, ak sa hladina AST a ALT zvýši na viac ako na 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia alebo 100 IU.

Pankreatitída

Pankreatitída bola zaznamenaná u pacientov užívajúcich fenofibráty (pozri časť 4.3 a 4.8). Môže to predstavovať zlyhanie účinnosti u pacientov s ťažkou hypertriglyceridémiou, priamy účinok lieku alebo sekundárny jav sprostredkovaný kameňmi v žlčovom trakte alebo tvorbou žlčového piesku s obštrukciou spoločného žlčovodu.

Myopatia

Svalová toxicita, vrátane veľmi zriedkavých prípadov rabdomyolýzy, bola zaznamenaná pri podávaní fibrátov a iných liekov znižujúcich hladinu lipidov. Pacienti s hypoalbuminémiou a renálnou insuficienciou v anamnéze majú vyššiu incidenciu poškodenia svalov. Na svalovú toxicitu je potrebné myslieť u pacientov, ktorí majú difúzne bolesti svalov, myozitídu, svalové kŕče a slabosť a/alebo výrazné zvýšenie CPK (hladiny presahujúce 5-násobok hornej hranice normy). V takýchto prípadoch je potrebné liečbu fenofibrátmi zastaviť.

Pacienti s predisponujúcimi faktormi pre myopatiu a/alebo rabdomyolýzu, vrátane pacientov vo veku nad 70 rokov, s osobnou alebo rodinnou anamnézou vrodených svalových porúch, obličkovou dysfunkciou, hypotyreoidizmom a nadmerným príjmom alkoholu, môžu mať zvýšené riziko vzniku rabdomyolýzy. U týchto pacientov musí byť starostlivo zvážený prípadný prínos a riziko vyplývajúce z liečby fenofibrátom.

Riziko svalovej toxicity môže byť zvýšené, ak sa fenofibrát podáva súčasne s iným fibrátom alebo s inhibítorom HMG-CoA reduktázy, hlavne v prípadoch s predexistujúcimi ochoreniami svalov. Z toho vyplýva, že spoločná preskripcia fenofibrátov a statínov má byť vyhradená pre pacientov s ťažkou kombinovanou dyslipidémiou a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom bez akejkoľvek anamnézy svalového ochorenia. Táto kombinovaná liečba sa má používať opatrne a týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať, či sa nevyskytnú známky svalovej toxicity.

U pacientov s hyperlipidémiou, ktorí užívajú estrogény alebo antikoncepciu obsahujúcu estrogény, je potrebné vyšetriť, či je hyperlipidémia primárnej alebo sekundárnej povahy (možné zvýšenie hladiny lipidov spôsobené perorálnymi estrogénmi).

Renálne funkcie

Liečba sa má prerušiť v prípade zvýšenej hladiny kreatinínu >50% hornej hranice normy (ULN).
Je doporučené monitorovať hladiny kreatinínu počas prvých troch mesiacoch po začatí liečby.

4.5. Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá

Fenofibrát zvyšuje účinok perorálnych antikoagulancií a môže zvýšiť riziko krvácania. U pacientov, ktorí užívajú perorálne antikoagulanciá má byť dávka antikoagulancií znížená približne o 1/3 na začiatku liečby a potom ju podľa potreby postupne upravovať podľa monitorovania INR (International Normalised Ratio).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy alebo iné fibráty

Riziko závažnej svalovej toxicity sa zvyšuje, ak sa fenofibrát používa súčasne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy alebo s inými fibrátmi. Táto liečebná kombinácia sa má používať opatrne a u pacientov sa má dôkladne sledovať výskyt prejavov svalovej toxicity (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Pri súčasnom užívaní fenofibrátu a cyklosporínu bolo zaznamenaných niekoľko závažných prípadov reverzibilného poškodenia renálnej funkcie. Preto sa u týchto pacientov musia dôkladne sledovať obličkové funkcie a liečba fenofibrátom sa má zastaviť v prípade závažnej alterácie laboratórnych parametrov.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fenofibrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky. Embryotoxické účinky sa preukázali pri dávkach na úrovni maternálnej toxicity (pozri časť 5.3.). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Preto by sa fenofibrát mal užívať počas gravidity len po dôkladnom zvážení prínosu a rizika liečby.

Údaje o vylučovaní fenofibrátu a/alebo jeho metabolitov do materského mlieka nie sú dostupné. Preto sa fenofibrát nemá používať u dojčiacich matiek.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fenofibrát nemá žiadny alebo iba zanedbateľný vplyv na schopnosťviesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov bola kategorizovaná podľa nasledujúcej konvencie:
časté (³1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (≤1/10 000), neznáme (nedá sa stanoviť z dostupných údajov).

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: zvýšenie hladín kreatinínu a urey v sére, ktoré je väčšinou mierne

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: mierny pokles hemoglobínu a leukocytov

Poruchy nervového systému

Zriedkavé: bolesť hlavy, sexuálna asténia

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé: vertigo

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumopatia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: poruchy trávenia, žalúdočné alebo črevné poruchy (bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka, nadúvanie) strednej intenzity.
Menej časté: pankreatitída*

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: reakcie ako sú vyrážky, svrbenie, žihľavka alebo fotosenzitívne reakcie
Zriedkavé: alopécia
Veľmi zriedkavé: v individuálnych prípadoch (dokonca aj po niekoľkých mesiacoch bezproblémového užívania) kožná fotosenzitivita s erytémom, tvorbou pľuzgierov alebo uzlíkov na častiach kože vystavených slnku alebo UV žiareniu (napr. solárium).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: svalová toxicita (difúzna myalgia, myozitída, svalové kŕče a slabosť)
Veľmi zriedkavé: rabdomyolýza

Cievne poruchy

Menej časté: tromboembolismus (pulmonárny embolismus, trombózy hlbokých žíl)*

Celkové ochorenia

Zriedkavé: únava

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: u niektorých pacientov môžu byť zaznamenané stredne zvýšené hladiny sérových transamináz, ktoré zriedkavo interferujú s liečbou (pozri časť 4.4)
Menej časté: bol hlásený vznik žlčových kameňov
Veľmi zriedkavé: veľmi vzácne boli hlásené prípady hepatitídy. Ak sa objavia príznaky poukazujúce na hepatitídu (napr. žltačka, pruritus), je potrebné urobiť laboratórne testy a liečbu fenofibrátom je potrebné prerušiť, ak je to nevyhnutné (pozri časť 4.4).

*V randomizovanej placebom-kontrolovanej štúdii FIELD, uskutočnenej na 9795 pacientoch s diabetes mellitus typu 2, bolo zaznamenané signifikantne väčšie množstvo prípadov pankreatitídy u pacientov liečených fenofibrátom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (0,8% verzus 0,5%; p = 0,031). V rovnakej štúdii bolo hlásené štatisticky signifikantné zvýšenie incidencie pulmonálneho embolizmu (0,7% v placebovej skupine verzus 1,1% vo fenofibrátovej skupine; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie trombóz hlbokých žíl (placebo: 1,0 % [48/4 900 pacientov] verzus fenofibrát 1,4% [67/4 895 pacientov]; p = 0,074).

4.9. Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Nie je známe špecifické antidotum. Pri podozrení na predávkovanie je liečba symptomatická a podľa potreby je potrebné urobiť vhodné podporné opatrenia. Fenofibrát sa nedá eliminovať hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, samotné, fibráty
ATC kód: C10A B05

Účinok fenofibrátu na znižovanie hladiny tukov pozorovaný v klinickej praxi je vysvetľovaný in vivo na transgénnych myšiach a na kultúrach humánnych hepatocytov aktiváciou receptoru PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Aktiváciou PPARα zvyšuje fenofibrát lipolýzu a vylučovanie častíc bohatých na triglyceridy z plazmy aktivovaním lipoproteínovej lipázy a znížením tvorby apoproteínu CIII. Aktivácia PPARα taktiež spôsobuje zvýšenie syntézy apoproteínu AI, AII a HDL cholesterolu.'

Epidemiologické štúdie preukázali pozitívnu koreláciu medzi zvýšenou hladinou tukov v sére a zvýšením rizika vzniku koronárnej choroby srdca. Kontrola takýchto foriem dyslipidémie odôvodňuje liečbu fenofibrátom. Avšak možný prospech a dlhotrvajúce nepriaznivé následky užívania liekov pri hyperlipidémii sú naďalej predmetom vedeckých diskusií. Preto predpokladaný prospech užívania fenofibrátu na morbiditu a mortalitu na kardiovakulárne ochorenie ešte nie je dokázaný.

Klinické štúdie s fenofibrátom zjavne ukazujú zníženie hladín LDL-cholesterolu a VLDL-cholesterolu. Hladiny HDL-cholesterolu sú často zvýšené. Hladiny triglyceridov sú takisto znížené. To má za následok zníženie pomeru lipoproteinov s nízkou a veľmi nízkou denzitou a lipoproteinov s vysokou denzitou, čo koreluje so znížením aterogénneho rizika v epidemiologických štúdiach. Hladiny apolipoproteinu-A a apolipoproteinu-B sú ovplyvnené súbežne so zmenami hladín HDL, LDL a VLDL.

Počas liečby fenofibrátom bola pozorovaná redukcia xantómov.

Plazmatické hladiny kyseliny močovej sú zvýšené asi u 20% pacientov s hyperlipidémiou, hlavne u pacientov s fenotypom IV typu. Fenofibrát má urikozurický účinok, a preto prináša ďalší prospešný účinok u týchto pacientov.

U pacientov so zvýšenou hladinou fibrinogénu a Lp(a) sa ukázalo signifikantné zníženie týchto parametrov počas klinických štúdii s fenofibrátom.

Je dokázané, že liečba fibrátmi môže znížiť riziko koronárnej choroby srdca, avšak nebolo preukázané zníženie všetkých príčin mortality v primárnej alebo sekundárnej prevencii kardiovaskulárneho ochorenia.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

V plazme nemožno detekovať nezmenený fenofibrát. Hlavný metabolit v plazme je kyselina fenofibrová. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne za 5 hodín po podaní.

Priemerná plazmatická koncentrácia je 15 mikrogramov/ml pri dávke 200 mg mikronizovaného fenofibrátu denne, čo zodpovedá trom 67 mg kapsulám.

Plazmatické koncentrácie sú počas kontinuálnej liečby stabilné.

Kyselina fenofibrová sa silne viaže na plazmatický albumín, môže vytlačiť častice antivitamínu K z väzbových miest na plazmatických proteínoch, a tým môže zvýšiť ich antikoagulačný účinok.

Plazmatický polčas

Plazmatický polčas eliminácie kyseliny fenofibrovej je približne 20 hodín.

Metabolizmus a exkrécia

Liek sa vylučuje hlavne močom: 70% za 24 hodín a 88% za 6 dní, počas ktorých sa eliminuje 93% lieku močom a stolicou. Fenofibrát sa vylučuje hlavne vo forme kyseliny fenofibrovej a jej glukuronidového konjugátu.

Kinetické štúdie pri kontinuálnej liečbe ukázali, že liečivo sa neakumuluje.

Kyselina fenofibrová sa z tela neeliminuje hemodialýzou.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie skúmajúce chronickú toxicitu nepriniesli žiadne relevantné informácie o špecifickej toxicite fenofibrátu.

Štúdie skúmajúce mutagenitu fenofibrátu boli negatívne.

U potkanov a myší boli pri vysokých dávkach zistené nádory pečene, ktorých vznik možno pripísať proliferácii peroxizómov. Tieto zmeny sú špecifické pri malých hlodavcoch a neboli pozorované na iných druhoch zvierat. Tieto nálezy sú irelevantné pre terapeutické použitie u ľudí.

Štúdie u myší, potkanov a králikov neodhalili žiadny teratogénny účinok. Embryotoxické účinky boli pozorované pri dávkach, ktoré spôsobujú maternálnu toxicitu. Pri vysokých dávkach bolo pozorované predĺženie gestačného obdobia a ťažkosti pri pôrode. Nezistili sa žiadne známky ovplyvnenia fertility.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
sodná soľ laurylsulfátu
povidón (K-25)
kukuričný škrob, predželatinovaný
krospovidón (typ A)
sodná soľ kroskarmelózy
sodná soľ karboxymetylškrobu (zo zemiakov)
koloidný bezvodný oxid kremičitý
sodná soľ stearylfumarátu

Obal kapsule:
želatína
oxid titaničitý (E171)
červeň Allura AC
potravinárska tlačiarenská farba obsahujúca šelak, čierny oxid železitý, propylénglykol

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Uchovávajte blister vo vonkajšom obale.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVdC - hliníkový blister:
Veľkosti balenia 1, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 alebo 300 (10x30) tvrdých želatínových kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne špeciálne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0027/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22.01.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 4/2013