EZETROL tbl 7x10 mg (blis. jedn. odlup.)

Fibráty
Bezpečnosť a účinnosť lieku EZETROL podávaného s fibrátmi nebola stanovená, a preto sa súčasné podávanie lieku EZETROL a fibrátov neodporúča (pozri časť 4.5).

Cyklosporín
Ak sa začína podávať EZETROL počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich EZETROL a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Warfarín
Ak je EZETROL pridaný k warfarínu, je potrebné náležite monitorovať International Normalized
Ratio (INR) (pozri časť 4.5).

Pomocná látka
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lappovej laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 alebo N-acetyltrasferázou.

V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antacidá: Súčasné podanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín: Súčasné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) v dôsledku pridania lieku EZETROL k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Fibráty: Súčasné podanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu približne 1,5 resp. 1,7-násobne, avšak tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky signifikantné.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Hoci význam tohto predklinického zistenia pre ľudí nie je známy, neodporúča sa súčasné podanie lieku EZETROL
s fibrátmi až do preskúmania použitia u pacientov (pozri časť 4.4).

Statíny: Pri súčasnom podaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie.

Cyklosporín: V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličiek s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka lieku EZETROL za následok 3,4- násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n = 17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a ťažkou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín
a inú mnohopočetnú liečbu 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 %

pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia efektu súčasného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať EZETROL pri liečbe
cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich EZETROL a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Warfarín: V štúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súčasné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení do praxe bolo hlásené zvýšenie INR u pacientov, u ktorých bol EZETROL pridaný k warfarínu (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

EZETROL súčasne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť
4.3), oboznámte sa, prosím, s SPC príslušného statínu.

Gravidita:
EZETROL sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku EZETROL počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii
nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod
alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia:
EZETROL sa nemá užívať počas laktácie. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neočakáva sa však, že by EZETROL mal vplyv na vedenie vozidiel a obsluhovanie strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické štúdie
V klinických štúdiách trvajúcich od 8 do 14 týždňov bol denne podávaný EZETROL 10 mg samostatne alebo so statínom 3 366 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné.
Celková incidencia nežiaducich účinkov hlásená u lieku EZETROL bola podobná ako u placeba.
Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol porovnateľný pre
EZETROL a placebo.

U pacientov užívajúcich EZETROL samostatne (n = 1 691) alebo v kombinácii so statínom
(n = 1 675) boli hlásené nasledujúce časté (≥ 1/100, < 1/10) nežiaduce účinky súvisiace s liekom:

EZETROL podávaný samostatne:
Poruchy nervového systému: bolesť hlavy
Gastrointestinálne poruchy: bolesť brucha a hnačka

EZETROL podávaný so statínom:
Poruchy nervového systému: bolesť hlavy a únava
Gastrointestinálne poruchy: bolesť brucha, zápcha, hnačka, flatulencia a nauzea
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: myalgia

Laboratórne hodnoty:
V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3 x HHN, konsekutívne) podobná u lieku EZETROL (0,5 %) a placeba (0,3 %). V štúdiách súčasného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených liekom EZETROL v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným

statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní. (Pozri časť 4.4.)

V klinických skúškach bola CPK > 10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali EZETROL samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súčasne EZETROL a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. Nevyskytla sa nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza v súvislosti s liekom EZETROL v porovnaní s príslušnou kontrolnou vetvou (placebo alebo samotný statín). (Pozri časť
4.4).

Postmarketingové skúsenosti

Po uvedení lieku do praxe boli hlásené nasledovné ďalšie zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000) nežiaduce reakcie:

Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia (veľmi zriedkavé)
Poruchy imunitného systému: precitlivenosť, vrátane vyrážky (zriedkavé) a angioedému (veľmi zriedkavé)
Gastrointestinálne poruchy: nauzea (zriedkavé), pankreatitída (veľmi zriedkavé)
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída (zriedkavé), cholelitiáza (veľmi zriedkavé), cholecystitída
(veľmi zriedkavé)
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: myalgia (zriedkavé);
myopatia/rabdomyolýza (veľmi zriedkavé, pozri časť 4.4)

Laboratórne hodnoty: zvýšené transaminázy (zriedkavé), zvýšená CPK (zriedkavé)

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu
14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu
u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania liekom EZETROL; väčšina nebola spojená
s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné látky znižujúce cholesterol a triglyceridy, ATC kód: C10A X09

EZETROL je nová trieda látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. EZETROL je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín [živíc], fibrátov a rastlinných stanolov).

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu
v pečeni, a spolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu. Molekulový mechanizmus účinku nie je úplne známy. V dvojtýždňovej klinickej štúdii
u 18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval EZETROL v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny účinok na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Štúdie na preukázanie účinnosti lieku EZETROL v prevencii komplikácií aterosklerózy ešte nie sú ukončené.

KLINICKÉ ŠTÚDIE

V kontrolovaných klinických štúdiách EZETROL v monoterapii aj súčasne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito slepej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hyper- cholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď EZETROL 10 mg alebo placebo.

Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~ 82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných pre EZETROL a 19 % pacientov randomizovaných pre placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre EZETROL a 4 % pre placebo). Okrem toho, EZETROL pridaný
k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. EZETROL alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito slepých, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách
u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou EZETROL 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše EZETROL nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito slepá, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súčasnou LDL aferézou alebo bez nej. EZETROL podávaný súčasne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvyšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.

Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)

V dvojito slepej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo randomizovaných 37 pacientov
s homozygotnou sitosterolémiou tak, že dostávali EZETROL 10 mg (n = 30) alebo placebo (n = 7). Niektorí pacienti dostávali inú liečbu (napr. statíny, živice). EZETROL signifikantne znížil dva hlavné rastlinné steroly, sitosterol o 21% a kampesterol o 24 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Účinky zníženia sitosterolu na morbiditu a mortalitu v tejto populácii nie sú známe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti '

Absorpcia: Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a intenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súčasné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako EZETROL 10 mg tablety. EZETROL sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia: 99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia: Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib)
a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia: Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.

Špeciálne skupiny pacientov:

Pediatrickí pacienti
Absorpcia a metabolizmus ezetimibu je podobný u detí a adolescentov (10 až 18 ročných) a
u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi adolescentmi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu < 10 rokov nie sú
k dispozícii. Klinické skúsenosti u pediatrických a adolescentných pacientov (9 až 17 ročných) sú
limitované na pacientov s HoFH a sitosterolémiou.

Geriatrickí pacienti
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (≥ 65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších
a mladých jedincov liečených liekom EZETROL. Preto u starších nie je nutná úprava dávkovania.

Hepatálna insuficiencia
Po podaní jednorazovej dávky 10-mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Child-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC
celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne)
u pacientov so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (Child-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou nie je nutná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou hepatálnou insuficienciou (Child-Pughovo skóre > 9) sa u týchto pacientov EZETROL neodporúča (pozri časť
4.4).

Renálna insuficiencia
Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu
u pacientov s ťažkým renálnym ochorením (n = 8; priemerný klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min/1,73 m2)

v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s renálnym poškodením nie je potrebná úprava dávkovania.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených liekom EZETROL.
Preto nie je vzhľadom na pohlavie nutná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadny cieľový orgán pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktorí dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity pri terapeutickom použití lieku EZETROL sa nedá vylúčiť.

V štúdiách súčasného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktorí dostali opakované dávky ezetimibu 1000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súčasné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov.
U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu v kombinácii s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ kroskarmelózy monohydrát laktózy magnéziumstearát mikrokryštalická celulóza povidón (K29-32) laurylsíran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaše: Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jednodávkové odlupovacie blistre z priehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu podloženú papierom a polyesterom v baleniach po 7, 10, 14, 20, 28,
30, 50, 98, 100 alebo 300 tabliet.

Pretláčacie blistre z priehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 90, 98, 100 alebo 300 tabliet.

Jednodávkové pretláčacie blistre z priehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC pokrývajúceho hliníkovú fóliu v baleniach po 50, 100 alebo 300 tabliet.

Fľaše HDPE s polypropylénovým viečkom obsahujúce 100 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0044/05-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

1. 3. 2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

september 2005



® registrovaná ochranná známka MSP Singapore Company, LLC COPYRIGHT © MSP Singapore Company, LLC, 2002
Všetky práva vyhradené.